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<font size="+1"> 久保 祐亮、浦崎明宏、[http://researchmap.jp/naoyukiinagaki 稲垣 直之]</font><br> | |||
''奈良先端科学技術大学院大学 神経システム生物学研究室''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年8月3日 原稿完成日：2012年10月26日 改訂版受付日：2017年5月30日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター [[脳神経]]科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br> | |||
</div> | |||
英：collapsin response mediator protein、英略語：CRMP | |||
同義語：コラプシン反応媒介タンパク質、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質 (dihydropyrimidinase-like protein) | |||
{{box|text= コラプシン反応媒介タンパク質（collapsin response mediator proteins, CRMPs）は、[[軸索]]の反発性因子である[[セマフォリン]]3A（Sema3A）の細胞内シグナルを伝達する分子として最初に同定された<ref name="ref1"><pubmed> 7637782 </pubmed></ref>。CRMPsは、細胞質タンパク質であり、これまでに5つのサブタイプ（CRMP1～5）が同定されている。これらの発現は主に発生時期の神経系に認められ、それぞれ特異的な発現分布と発現時期を示す<ref name="ref2"><pubmed> 14514985 </pubmed></ref>。CRMPsは[[線虫]]Unc-33の相同分子であり、Unc-33の突然変異は線虫の[[神経細胞]]において軸索の伸長やガイダンスの異常を引き起こす<ref name="ref3"><pubmed> 1468626 </pubmed></ref>。CRMPsは[[リン酸化]]タンパク質であり、リン酸化の制御は神経の発達や成熟に重要な役割を果たす<ref name="ref4"><pubmed> 17311006 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 22351471 </pubmed></ref>。また、初代[[培養神経細胞]]や[[ノックアウトマウス]]を使った研究により、CRMPsの役割が明らかになってきており、極性・軸索形成や神経細胞の遊走、[[シナプス]]形成、[[シナプス可塑性]]、神経疾患といった様々な神経機能と病態に関与することが報告されている<ref name="ref4" /><ref name="ref5" />。}} | |||
{{Infobox protein family | {{Infobox protein family | ||
| Symbol = | | Symbol = | ||
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| image = Protein_CRMP1_PDB_1kcx.png | | image = Protein_CRMP1_PDB_1kcx.png | ||
| width = | | width = | ||
| caption = Structure of the CRMP1 protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1kcx | | caption = Structure of the CRMP1 protein. Based on [[w:PyMOL | PyMOL]] rendering of PDB [http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1kcx 1kcx] | ||
| Pfam = PF01979 | | Pfam = PF01979 | ||
| Pfam_clan = | | Pfam_clan = | ||
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| CDD = | | CDD = | ||
}} | }} | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
CRMPsは[[ | CRMPsは[[wj:ウラシル|ウラシル]]と[[wj:チミジン|チミジン]]の[[wj:異化反応|異化反応]]に関わる[[wj:ジヒドロピリミジナーゼ|ジヒドロピリミジナーゼ]]（DPYS）、バクテリアの酵素の[[wj:ヒダントイナーゼ|ヒダントイナーゼ]]とそれぞれ58％および40％の相同性を示すが、CRMPs自体にはこれらの酵素活性は認められない。CRMPsはリン酸化、[[wj:脱アミド化|脱アミド化]]、[[wj:酸化|酸化]]、[[wj:糖鎖|糖鎖]]修飾などの翻訳後修飾を受けることが明らかになっている。よくわかっている翻訳後修飾がリン酸化であり、主にCRMPsのC末端部で[[Rhoキナーゼ]]や[[Cdk5]]、[[GSK-3beta|GSK-3β]]などによりリン酸化されることがわかっている。 | ||
== サブファミリー == | == サブファミリー == | ||
これまでに5つのサブタイプ（[[CRMP1]]～[[CRMP5|5]]）が同定されている。[[線虫]][[Unc-33]]の相同分子であり、CRMP1-[[CRMP4|4]]は互いに~75％相同性がある。CRMP5は他のCRMPと50-51％相同性がある。哺乳類のCRMP1、[[CRMP2|2]]、4は[[wj:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]を受けることが報告されている。 | |||
CRMP1、CRMP2、[[CRMP3]]、CRMP4、CRMP5は、それぞれ[[DPYSL1]]（[[Ulip3]], [[DRP1]], [[C22]]）、[[DPYSL2]]（[[Ulip2]], [[DRP2]], [[TOAD-64]]）、[[DPYSL4]]（[[Ulip4]], [[DRP4]]）、[[DPYSL3]]（[[Ulip1]], [[DRP3]], [[hUlip]]）、[[DPYSL5]]（[[Ulip6]], [[DRP5]], [[CRAM]]）などとも呼ばれる | |||
== 発現 == | == 発現 == | ||
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=== 発生期の神経系 === | === 発生期の神経系 === | ||
[[ラット]]においては、初期胚から[[ | [[ラット]]においては、初期胚から[[wj:有糸分裂|有糸分裂]]後の神経細胞において強く発現し、生後1週間前後でピークに達し、その後は発現量が低下する。どのCRMPsも時空間的に調節された発現パターンを示す<ref name="ref2" />（'''表1'''） 。[[CRMP2]]は最も広範な発現パターンを示し、大多数の神経細胞の発生初期において発現する<ref name="ref6"><pubmed> 8815901 </pubmed></ref>。CRMP1とCRMP4は神経細胞の遊走後に発現し、胎生後期から出生後初期において最も発現量が高くなり、その後発現量が低下する<ref name="ref6" />。CRMP3の発現は、主に[[小脳]]の[[顆粒細胞]]に限られている<ref name="ref6" />。CRMP5の発現は[[新皮質]]、[[海馬]]、[[脊髄]]に顕著であり、[[有糸分裂]]後の神経細胞で発現する<ref name="ref7"><pubmed> 11549731 </pubmed></ref>。 | ||
{| | {| class="wikitable" | ||
|+表1. CRMPs mRNAの発現時期 | |||
|- | |- | ||
| | | | ||
| style="text-align:center" | E12-E16 | | style="text-align:center" | '''E12-E16''' | ||
| style="text-align:center" | E18 | | style="text-align:center" | '''E18''' | ||
| style="text-align:center" | P0 | | style="text-align:center" | '''P0''' | ||
| style="text-align:center" | P5-P7 | | style="text-align:center" | '''P5-P7''' | ||
| style="text-align:center" | P14 | | style="text-align:center" | '''P14''' | ||
| style="text-align:center" | P21 | | style="text-align:center" | '''P21''' | ||
| style="text-align:center" | Adult | | style="text-align:center" | '''Adult''' | ||
|- | |- | ||
| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12716 CRMP1] | |||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
| style=" | | style="text-align:center" | +++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | +++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | +++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | ++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
| style=" | | style="text-align:center" | +/- | ||
|- | |- | ||
| style="text-align:center" | [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12717 CRMP2/dihydropyrimidinase-like 2] | | style="text-align:center" | [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12717 CRMP2/dihydropyrimidinase-like 2] | ||
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| style="text-align:center" | ++ | | style="text-align:center" | ++ | ||
|- | |- | ||
| style=" | | style="text-align:center" | [http://mouse.brain-map.org/gene/show/26504 CRMP3/dihydropyrimidinase-like 4] | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
| style=" | | style="text-align:center" | ++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | ++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | ++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
|- | |- | ||
| style="text-align:center" | [http://mouse.brain-map.org/gene/show/21997 CRMP4/dihydropyrimidinase-like 3] | | style="text-align:center" | [http://mouse.brain-map.org/gene/show/21997 CRMP4/dihydropyrimidinase-like 3] | ||
| 85行目: | 96行目: | ||
| style="text-align:center" | +/- | | style="text-align:center" | +/- | ||
|- | |- | ||
| style=" | | style="text-align:center" | [http://mouse.brain-map.org/gene/show/41755 CRMP5/dihydropyrimidinase-like 5] | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
| style=" | | style="text-align:center" | +++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | +++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | +++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | ++ | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
| style=" | | style="text-align:center" | + | ||
|} | |} | ||
E=胎生期, P=出生後, +/-=very weak, +=weak, ++=average, +++=strong | E=胎生期, P=出生後, +/-=very weak, +=weak, ++=average, +++=strong | ||
=== 成体の神経系 === | === 成体の神経系 === | ||
ラットの成体脳において、CRMPsは劇的に発現量が低下し、主に可塑性や[[神経新生]]を保持する領域（[[嗅球]] | ラットの成体脳において、CRMPsは劇的に発現量が低下し、主に可塑性や[[神経新生]]を保持する領域（[[嗅球]]、海馬、小脳）で発現が認められる。 | ||
CRMP1は主に小脳の[[プルキンエ細胞]]において発現する<ref name="ref6" />。 | |||
CRMP2は成体脳においてはCRMPの中でも発現量が最も高く、嗅覚系や小脳、海馬で多く検出されている<ref name="ref2" /><ref name="ref6" />。 | |||
CRMP3は小脳[[顆粒細胞]]や[[下オリーブ核]]、[[海馬歯状回]]で発現する<ref name="ref2" /><ref name="ref6" />。 | |||
CRMP4は成体脳においてはCRMPsの中でも発現量が最も低く、嗅球や海馬、小脳の[[内顆粒層]]におけるわずかな細胞で発現が確認されている<ref name="ref2" /><ref name="ref8"><pubmed> 10931485 </pubmed></ref>。 | |||
CRMP5は嗅球や[[嗅上皮]]における有糸分裂後の神経細胞、海馬[[歯状回]]で発現しており、また、[[末梢神経]]の軸索や[[感覚神経]]でも発現していることが報告されている<ref name="ref2" />。 | |||
== 機能 == | == 機能 == | ||
| 105行目: | 126行目: | ||
=== CRMP1 === | === CRMP1 === | ||
[[Image:CRMP fig1.jpg|thumb|right|300px|図1 CRMP1を介したシグナル伝達機構]] | [[Image:CRMP fig1.jpg|thumb|right|300px|'''図1 CRMP1を介したシグナル伝達機構''']] | ||
CRMP1は、生後1日目のラット[[大脳皮質]]で強く発現する<ref name="ref6" /> | CRMP1は、生後1日目のラット[[大脳皮質]]で強く発現する<ref name="ref6" />。CRMP1ノックアウトマウスでは、小脳の顆粒細胞の増殖とアポトーシスの減少 <ref name=Charrier2006><pubmed>17121542</pubmed></ref>、大脳皮質神経細胞の遊走の低下<ref name="ref9"><pubmed> 17182786 </pubmed></ref>。、スパイン形成の障害<ref name=Yamashita2007><pubmed>18003833</pubmed></ref>を示すことが報告されている（'''表2'''）。 | ||
CRMP1は[[Fyn]]の基質であり、[[リーリン]]（Reelin）が受容体（[[VLDLR]]/ApoER2）に結合すると、[[Fyn]]によりCRMP1と[[Dab1]]が[[チロシンリン酸化]]され、これらが相乗的にシグナルのメディエーターとして働き、神経細胞の遊走を制御すると考えられている<ref name="ref9" />（図1）。また、[[Cdk5]]によるCRMP1のリン酸化が、Sema3Aによる[[樹状突起スパイン]]の形成に関与することが報告されている<ref name="ref10"><pubmed> 18003833 </pubmed></ref>（図1）。 | |||
=== CRMP2 === | === CRMP2 === | ||
[[Image:CRMP fig2.jpg|thumb|right|300px|図2 CRMP2を介したシグナル伝達機構]][[Image:CRMP fig3.jpg|thumb|right|300px|図3 CRMP2はキネシン-1依存的軸索輸送に関与する]] | [[Image:CRMP fig2.jpg|thumb|right|300px|'''図2 CRMP2を介したシグナル伝達機構''']] | ||
[[Image:CRMP fig3.jpg|thumb|right|300px|'''図3 CRMP2はキネシン-1依存的軸索輸送に関与する''']] | |||
CRMP2はCRMPsの中でも最初に同定され、最も解析が進んでいる分子である。CRMP2は、様々な結合パートナーと相互作用することにより、神経[[極性形成]]、[[微小管]]ダイナミクス、軸索の伸長・退縮、[[キネシン]]依存的軸索輸送、Ca<sup>2+</sup>[[ホメオスタシス]]などに関与する<ref name="ref4" /><ref name="ref11"><pubmed> 21271304 </pubmed></ref>。 | CRMP2はCRMPsの中でも最初に同定され、最も解析が進んでいる分子である。CRMP2は、様々な結合パートナーと相互作用することにより、神経[[極性形成]]、[[微小管]]ダイナミクス、軸索の伸長・退縮、[[キネシン]]依存的軸索輸送、Ca<sup>2+</sup>[[ホメオスタシス]]などに関与する<ref name="ref4" /><ref name="ref11"><pubmed> 21271304 </pubmed></ref>。 | ||
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CRMP2は培養海馬神経細胞の伸長中の軸索に濃縮し、CRMP2の過剰発現により複数本の軸索（過剰軸索）が誘導される<ref name="ref12"><pubmed> 11477421 </pubmed></ref>。誘導された過剰軸索は、[[シナプトフィジン]]陽性のシナプス末端を持つことから、CRMP2は成熟した軸索の形成を誘導し、維持すると考えられる<ref name="ref4" /><ref name="ref12" />。さらに、過剰発現により[[樹状突起]]が軸索に変化したことから、過剰発現されたCRMP2が未成熟な神経突起だけでなく、樹状突起にも軸索のアイデンティティを与え得ることが示唆された<ref name="ref4" /><ref name="ref12" />。 | CRMP2は培養海馬神経細胞の伸長中の軸索に濃縮し、CRMP2の過剰発現により複数本の軸索（過剰軸索）が誘導される<ref name="ref12"><pubmed> 11477421 </pubmed></ref>。誘導された過剰軸索は、[[シナプトフィジン]]陽性のシナプス末端を持つことから、CRMP2は成熟した軸索の形成を誘導し、維持すると考えられる<ref name="ref4" /><ref name="ref12" />。さらに、過剰発現により[[樹状突起]]が軸索に変化したことから、過剰発現されたCRMP2が未成熟な神経突起だけでなく、樹状突起にも軸索のアイデンティティを与え得ることが示唆された<ref name="ref4" /><ref name="ref12" />。 | ||
CRMP2による軸索形成の分子メカニズムとして、[[微小管]]ダイナミクスの制御が報告されている。CRMP2は[[チューブリン]]ヘテロ二量体と結合して微小管の重合を促進すること、また、この微小管重合活性がCRMP2により誘導される軸索伸長に必要であることが明らかになっている<ref name="ref13"><pubmed> 12134159 </pubmed></ref>。CRMP2のチューブリンへの結合はダイナミックに制御されており、Sema3A受容体である[[ニューロピリン]]-1（NP-1）や[[プレキシン]]A（PlexA）が[[Rac]]1を活性化し、下流の[[キナーゼ]] | CRMP2による軸索形成の分子メカニズムとして、[[微小管]]ダイナミクスの制御が報告されている。CRMP2は[[チューブリン]]ヘテロ二量体と結合して微小管の重合を促進すること、また、この微小管重合活性がCRMP2により誘導される軸索伸長に必要であることが明らかになっている<ref name="ref13"><pubmed> 12134159 </pubmed></ref>。CRMP2のチューブリンへの結合はダイナミックに制御されており、Sema3A受容体である[[ニューロピリン]]-1（NP-1）や[[プレキシン]]A（PlexA）が[[Rac]]1を活性化し、下流の[[キナーゼ]]に影響を与え、最終的にGSK-3βが活性化され、CRMP2がリン酸化を受ける<ref name="ref11" /><ref name="ref14"><pubmed> 15652488 </pubmed></ref>。リン酸化されたCRMP2はチューブリンへのアフィニティーが弱くなり、軸索の退縮が促進される<ref name="ref14" />（図2）。逆に、[[ニューロトロフィン]]-3や[[脳由来神経成長因子]]（BDNF）によりGSK-3βが阻害され、CRMP2のリン酸化が抑制されることで、軸索伸長が促進する<ref name="ref14" />（図2）。また、CRMP2の結合タンパク質として[[Numb]]が同定されており、CRMP2が軸索先端でNumbを介した[[L1]]の[[エンドサイトーシス]]およびリサイクリングに関与する可能性が示唆されている<ref name="ref15"><pubmed> 12942088 </pubmed></ref>。[[Rhoキナーゼ]]がCRMP2をリン酸化することにより、CRMP2がNumbと結合できなくなり、軸索伸長が阻害されることも報告されている<ref name="ref16">'''有村奈利子、木村俊秀、藤井佳代、貝淵弘三'''<br>RhoキナーゼによるCRMP-2のリン酸化とその活性制御について<br>''脳21''：2004 </ref>。 | ||
CRMP2は[[キネシン]]依存性[[軸索輸送]]にも関与する。CRMP2がチューブリンヘテロ二量体もしくは[[Sra-1]]をキネシン-1につなぎとめ、CRMP2/キネシン-1複合体がチューブリン二量体やSra-1/[[WAVE]]-1複合体の輸送を制御する<ref name="ref17"><pubmed> 16364893 </pubmed></ref><ref name="ref18"><pubmed> 16260607 </pubmed></ref>（図3）。また、[[ | CRMP2は[[キネシン]]依存性[[軸索輸送]]にも関与する。CRMP2がチューブリンヘテロ二量体もしくは[[Sra-1]]をキネシン-1につなぎとめ、CRMP2/キネシン-1複合体がチューブリン二量体やSra-1/[[WAVE]]-1複合体の輸送を制御する<ref name="ref17"><pubmed> 16364893 </pubmed></ref><ref name="ref18"><pubmed> 16260607 </pubmed></ref>（図3）。また、[[TrkB]]/Slp1/[[Rabファミリー低分子量Gタンパク質|Rab27]]複合体がCRMP2を介してキネシン-1に結合し、これらが順行性輸送されることが報告されている<ref name="ref19"><pubmed> 19460344 </pubmed></ref>（図3）。 | ||
CRMP2の[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]ホメオスタシスへの関与としては、CRMP2が直接的に[[CaV2.2]]（N型電位依存性[[カルシウムチャネル]]）と結合すると、[[シナプス前部]]の膜表面でのCaV2.2の局在が増加してCa<sup>2+</sup>の流入が増加することにより、[[神経伝達物質]]の放出が増加することが報告されている<ref name="ref20"><pubmed> 19755421 </pubmed></ref>。 | CRMP2の[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]ホメオスタシスへの関与としては、CRMP2が直接的に[[CaV2.2]]（N型電位依存性[[カルシウムチャネル]]）と結合すると、[[シナプス前部]]の膜表面でのCaV2.2の局在が増加してCa<sup>2+</sup>の流入が増加することにより、[[神経伝達物質]]の放出が増加することが報告されている<ref name="ref20"><pubmed> 19755421 </pubmed></ref>。 | ||
Cdk5の主要なリン酸化部位 (S522) に変異を入れた非活性型CRMP2 (CRMP2 S522A) のノックインマウス(CRMP2KI/KI)の解析によると、CRMP1-/-バックグラウンドにおいて樹状突起パターンに異常が見られることが報告された<ref name=Yamashita2012><pubmed>22279220</pubmed></ref>（'''表2'''）。また、CRMP4-/-バックグラウンドのCRMP2KI/KIにおいて、海馬CA1錐体ニューロンの樹状突起の分岐が増加することが報告された<ref name=Niisato2013><pubmed>22826151</pubmed></ref>（'''表2'''） 。これらより、樹状突起パターンや樹状突起の分岐にCRMP2のリン酸化が重要な役割をしていることが示唆されている。 | |||
=== CRMP3 === | === CRMP3 === | ||
CRMP3ノックアウトマウスの海馬において、樹状突起の長さや枝分かれの数が減少することが報告された<ref name="ref21"><pubmed> 17785607 </pubmed></ref>。さらに、樹状突起スパインの形成も異常になることから、CRMP3は樹状突起の形成や樹状突起スパインの成熟に関与すると考えられている<ref name="ref21" />。また、CRMP3のその他の役割として、微小管の重合を阻害することにより神経突起の伸長を抑制することや、[[興奮毒性]]のある[[グルタミン酸]]で処理した神経細胞において、神経細胞が壊死する前の[[核凝縮]]時に[[カルパイン]]により切断されたCRMP3が核膜孔を通り核内に移行することで核凝縮に関わる可能性が示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 19559021 </pubmed></ref>。 | CRMP3ノックアウトマウスの海馬において、樹状突起の長さや枝分かれの数が減少することが報告された<ref name="ref21"><pubmed> 17785607 </pubmed></ref>（'''表2'''）。また、CRMP3を過剰発現させると、樹状突起の長さや枝分かれの数が減少や、プリオンタンパク質の過剰発現による樹状突起の委縮を抑制する効果があることが報告された<ref name=Quach2011><pubmed>21339751</pubmed></ref>（'''表2'''） 。CRMP3のC末端が樹状突起形成に関与していることが示唆された<ref name=Quach2013><pubmed>23868973</pubmed></ref>。さらに、樹状突起スパインの形成も異常になることから、CRMP3は樹状突起の形成や樹状突起スパインの成熟に関与すると考えられている<ref name="ref21" />。また、CRMP3のその他の役割として、微小管の重合を阻害することにより神経突起の伸長を抑制することや、[[興奮毒性]]のある[[グルタミン酸]]で処理した神経細胞において、神経細胞が壊死する前の[[核凝縮]]時に[[カルパイン]]により切断されたCRMP3が核膜孔を通り核内に移行することで核凝縮に関わる可能性が示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 19559021 </pubmed></ref>。 | ||
=== CRMP4 === | === CRMP4 === | ||
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CRMP4をノックアウトすると、海馬[[CA1]]の[[錐体細胞]]の[[尖端樹状突起]]が二分枝化する表現型が増加し<ref name="ref23"><pubmed> 22234963 </pubmed></ref>、これはSema3Aのノックアウトマウスにおいても観察される<ref name="ref5" />。Sema3Aにより樹状突起の伸長や枝分かれが促進されるが、CRMP4ノックアウトマウスの培養海馬神経細胞においては、Sema3Aを加えてもこれらの促進が認められない<ref name="ref23" />。これらのことから、Sema3AシグナルがCRMP4に伝わり、海馬CA1における錐体細胞の尖端樹状突起の二分枝化を負に制御することが示唆されている<ref name="ref5" /><ref name="ref23" />。 | CRMP4をノックアウトすると、海馬[[CA1]]の[[錐体細胞]]の[[尖端樹状突起]]が二分枝化する表現型が増加し<ref name="ref23"><pubmed> 22234963 </pubmed></ref>、これはSema3Aのノックアウトマウスにおいても観察される<ref name="ref5" />。Sema3Aにより樹状突起の伸長や枝分かれが促進されるが、CRMP4ノックアウトマウスの培養海馬神経細胞においては、Sema3Aを加えてもこれらの促進が認められない<ref name="ref23" />。これらのことから、Sema3AシグナルがCRMP4に伝わり、海馬CA1における錐体細胞の尖端樹状突起の二分枝化を負に制御することが示唆されている<ref name="ref5" /><ref name="ref23" />。 | ||
CRMP4 [[mRNA]]のマウス脳での詳細な発現分布、発現強度の生後変化が報告された <ref name=Tsutiya2012><pubmed>22816653</pubmed></ref>。視床下部 (AVPV) でのCRMP4の発現が、視床下部性差形成時期において雌雄で異なり、CRMP4はメス特異的にAVPVに存在するドーパミンニューロン (THニューロン) の数を調節することが報告された<ref name=Iwakura2013><pubmed>23420586</pubmed></ref>。CRMP4欠損仔マウスの嗅球において 、グルタミン酸受容体1 (GluR1) とGluR2の発現が増加すること、嗅球ニューロンの興奮が亢進すること、匂い識別能力が低下することが示された <ref name=Tsutiya2015><pubmed>26118640</pubmed></ref>（'''表2'''）。 | |||
CRM4欠損あるいはノックダウンした神経細胞では、樹状突起の分岐点の数が増加し、樹状突起伸長が促進されること、CRMP4を過剰発現した神経細胞では樹状突起伸長が抑制されることから、CRMP4は樹状突起の分岐および伸長を抑制することが示唆されている<ref name="ref23" /><ref name=Tsutiya2016><pubmed>26739921</pubmed></ref> | |||
（'''表2'''）。CRMP4欠損細胞では、軸索伸長と成長円錐形成の阻害が見られることが報告されている<ref name=Khazaei2014><pubmed>25225289</pubmed></ref>（'''表2'''） 。CRMP4は微小管重合とF-アクチンの束化を促進することにより、成長円錐形成を制御することが示唆されている<ref name=Khazaei2014><pubmed>25225289</pubmed></ref>。 | |||
=== CRMP5 === | === CRMP5 === | ||
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小脳のプルキンエ細胞において、CRMP5はシナプス可塑性に重要な役割を果たすことが報告されている<ref name="ref26"><pubmed> 21289187 </pubmed></ref>。プルキンエ細胞におけるCRMP5の発現は、出生後21日から28日において確認されており、CRMP5をノックアウトすると、プルキンエ細胞の細胞体のサイズや樹状突起の長さが減少する。さらに、[[平行線維]]とプルキンエ細胞間の[[興奮性シナプス伝達]]の[[長期抑圧]]（LTD；long-term depression）の誘導が阻害されることが報告されている<ref name="ref26" />。プルキンエ細胞の樹状突起の形態制御にはBDNF-TrkBシグナルが関与する可能性が示唆されている<ref name="ref5" />。CRMP5ノックアウトマウスのプルキンエ細胞におけるBDNFの効果はまだ解析されていないが、ノックアウトマウスの培養海馬神経細胞において、BDNFにより誘導される樹状突起伸長の促進が減弱し、樹状突起の形態も損なわれる。さらに、TrkBによりCRMP5がチロシンリン酸化されることも明らかになり、BDNF-TrkBシグナルがCRMP5に伝わり、プルキンエ細胞の樹状突起の形態の制御に関与する可能性が示唆されている<ref name="ref5" /><ref name="ref26" />。 | 小脳のプルキンエ細胞において、CRMP5はシナプス可塑性に重要な役割を果たすことが報告されている<ref name="ref26"><pubmed> 21289187 </pubmed></ref>。プルキンエ細胞におけるCRMP5の発現は、出生後21日から28日において確認されており、CRMP5をノックアウトすると、プルキンエ細胞の細胞体のサイズや樹状突起の長さが減少する。さらに、[[平行線維]]とプルキンエ細胞間の[[興奮性シナプス伝達]]の[[長期抑圧]]（LTD；long-term depression）の誘導が阻害されることが報告されている<ref name="ref26" />。プルキンエ細胞の樹状突起の形態制御にはBDNF-TrkBシグナルが関与する可能性が示唆されている<ref name="ref5" />。CRMP5ノックアウトマウスのプルキンエ細胞におけるBDNFの効果はまだ解析されていないが、ノックアウトマウスの培養海馬神経細胞において、BDNFにより誘導される樹状突起伸長の促進が減弱し、樹状突起の形態も損なわれる。さらに、TrkBによりCRMP5がチロシンリン酸化されることも明らかになり、BDNF-TrkBシグナルがCRMP5に伝わり、プルキンエ細胞の樹状突起の形態の制御に関与する可能性が示唆されている<ref name="ref5" /><ref name="ref26" />。 | ||
== | CRMP5は、ミエリン化されてないシュワン細胞で発現し、ミエリン化されたシュワン細胞では発現が低下することが報告されている<ref name=Camdessanché2012><pubmed>22437341</pubmed></ref> 。CRMP5ノックアウト細胞では、軸索とシュワン細胞の相互作用に異常が見られることから、CRMP5は軸索とシュワン細胞の相互作用を調節していることが示唆されている<ref name=Camdessanché2012><pubmed>22437341</pubmed></ref>（'''表2'''）。 | ||
== 疾患との関わり == | |||
=== 神経疾患 === | |||
中枢神経系では、特定領域の神経変性が[[アルツハイマー病]]や[[パーキンソン病]]などの[[神経変性疾患]]の発症に重要な役割を果たしている。 | |||
これまでの研究により、CRMP2がアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。3F4と呼ばれる抗リン酸化CRMP2抗体が、粗精製した過剰にリン酸化されたタウの集合体（[[神経原線維変化]]）と反応することが報告された<ref name="ref27"><pubmed> 9545313 </pubmed></ref>。この抗体はCdk5やGSK3βによりリン酸化されたCRMP2を認識することから、CRMP2のリン酸化がアルツハイマー病の原因因子の一つである可能性がある<ref name="ref28"><pubmed> 10757975 </pubmed></ref>。 | |||
さらに、リン酸化CRMP2がアルツハイマー病の脳やアルツハイマー病の疾患[[モデルマウス]]において増加することが確認されている<ref name="ref29"><pubmed> 17683481 </pubmed></ref>。また、アルツハイマー病の[[海馬]][[CA1]]領域においてSema3A陽性神経細胞の数が増加することが報告されていることから<ref name="ref30"><pubmed> 15485501 </pubmed></ref>、アルツハイマー病の脳において、増加したSema3Aのシグナル伝達によりCRMP2のリン酸化が促進される可能性が考えられる。 | |||
CRPMノックアウトマウスの解析において、神経発生に関する表現型だけでなく、行動異常や疾患に関連する表現型も観察されている（'''表2'''）<ref name=Nagai2016><pubmed>26795088</pubmed></ref> 。 | |||
CRMP1ノックアウトマウスの行動解析により、高活動性、[[空間学習]]と[[記憶]]の障害、[[プレパルス抑制]]などの統合失調症に見られる症状に異常が見られた<ref name=Yamashita2013><pubmed>24409129</pubmed></ref>。 | |||
非活性型CRMP2 (CRMP2 S522A) のノックインマウスでは、中枢神経に障害を受けた際に起こる炎症と瘢痕形成に抑制効果が見られた<ref name=Nagai2016><pubmed>26795088</pubmed></ref> 。CRMP2ノックアウトマウスの包括的な行動解析により、高活動性、[[感情行動障害]]、[[社会性]]低下などの神経精神疾患に見られる症状に異常が見られた<ref name=Nakamura2016><pubmed>27582038</pubmed></ref> 。 | |||
CRMP4ノックアウトマウスでは、中枢神経に障害を受けた際に起こる炎症と瘢痕形成に抑制効果が見られ、障害を受けた後の運動性の回復に改善が見られることが報告された<ref name=Nagai2015><pubmed>25652774</pubmed></ref>。パーキンソン病モデルマウスにおいて、CRMP4の欠失は[[ドーパミン]]作動性[[神経細胞死]]の遅延と炎症抑制を示すことが報告されている<ref name=Tonouchi2016><pubmed>26991935</pubmed></ref>。 | |||
{| class="wikitable" | |||
|+表2. CRMPノックアウトマウスの表現型 | |||
| align="center"|'''遺伝子''' | |||
| align="center"|'''表現型''' | |||
| align="center"|'''参考文献''' | |||
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| colspan=3|'''神経発生に関する表現型''' | |||
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| rowspan=3|CRMP1||顆粒細胞の増殖とアポトーシスの減少||<ref name=Charrier2006><pubmed>17121542</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| 神経細胞移動の減少||<ref name=Yamashita2006><pubmed>17182786</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| スパイン形成障害 ||<ref name=Yamashita2007><pubmed>18003833</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| rowspan=2|CRMP2||樹状突起パターンの異常 ||<ref name=Yamashita2012><pubmed>22279220</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| 樹状突起の分岐の増加 ||<ref name=Niisato2013><pubmed>22826151</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| CRMP3||海馬樹状突起の発生障害 ||<ref name=Quach2008><pubmed>17785607</pubmed></ref><ref name=Quach2011><pubmed>21339751</pubmed></ref> | |||
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| rowspan=4|CRMP4||樹状突起の分岐の増加 ||<ref name=Niisato2012><pubmed>22234963</pubmed></ref> | |||
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| 樹状突起伸長の促進||<ref name=Tsutiya2016><pubmed>26739921</pubmed></ref> | |||
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| 匂い識別能力の低下||<ref name=Tsutiya2015><pubmed>26118640</pubmed></ref> | |||
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| 軸索伸長と成長円錐形成の阻害 ||<ref name=Khazaei2014><pubmed>25225289</pubmed></ref> | |||
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| rowspan=2|CRMP5||プルキンエ細胞の細胞体サイズと樹状突起長の減少 ||<ref name=Yamashita2011><pubmed>21289187</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| 軸索-シュワン細胞相互作用の異常 ||<ref name=Camdessanché2012><pubmed>22437341</pubmed></ref> | |||
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| colspan=3|'''行動異常や疾患に関連する表現型''' | |||
|- | |||
| CRMP1||高活動性、空間学習と記憶の障害||<ref name=Su2007><pubmed>17344389</pubmed></ref><ref name=Yamashita2013><pubmed>24409129</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| CRMP2||高活動性、感情行動障害、社会性低下||<ref name=Nakamura2016><pubmed>27582038</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| rowspan=2|CRMP4||炎症と瘢痕形成の抑制 ||<ref name=Nagai2015><pubmed>25652774</pubmed></ref> | |||
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| ドーパミン作動性神経細胞死の遅延と炎症抑制 ||<ref name=Tonouchi2016><pubmed>26991935</pubmed></ref> | |||
|} | |||
=== 腫瘍=== | |||
腫瘍組織におけるCRMPの発現の変化も報告されている（'''表3'''）<ref name=Tan2014><pubmed>24765134</pubmed></ref>。 | |||
肺がん細胞において、CRMP1の発現は増加し、通常より長いCRMP1のアイソフォーム（LCRMP1）は低下する<ref name=Pan2011><pubmed>21747164</pubmed></ref> | |||
<ref name=Shih2001><pubmed>11562390</pubmed></ref>。 | |||
CRMP2の発現は、[[大腸がん]]、[[肺がん]]で上昇し、[[乳がん]]で低下することが報告されている<ref name=Oliemuller2013><pubmed>23023514</pubmed></ref><ref name=Shimada2014><pubmed>23381229</pubmed></ref><ref name=Wu2008><pubmed>18203259</pubmed></ref>。乳がんにおいて、全体のCRMP2は低下しているが、核に移行したリン酸化CRMP2は増加しており、CRMP2のリン酸化は乳がんの進行に関与している可能性が示唆されている<ref name=Shimada2014><pubmed>23381229</pubmed></ref> 。 | |||
CRMP4の発現は、[[前立腺がん]]で低下し、[[膵臓がん]]や[[神経芽腫]]では上昇していることが報告されている<ref name=Choi2005><pubmed>15933812</pubmed></ref><ref name=Gao2010><pubmed>20543870</pubmed></ref><ref name=Hiroshima2013><pubmed>22805864</pubmed></ref><ref name=Tan2013><pubmed>24011394</pubmed></ref> 。 | |||
CRMP5の発現は、[[神経内分泌肺がん]]や[[膠芽腫]]で上昇していることが報告されている<ref name=Liang2005><pubmed>15827123</pubmed></ref><ref name=Meyronet2008><pubmed>18769332</pubmed></ref>。がん組織における発現量の違いと病因の関係の理解やがん診断のためのバイオマーカーとしての利用などが期待される。 | |||
{| class="wikitable" | |||
|+表3. CRMPのがん細胞での発現 | |||
| align="center"|'''遺伝子''' | |||
| align="center"|'''腫瘍組織での発現''' | |||
| align="center"|'''参考文献''' | |||
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| colspan=3|'''CRMP1''' | |||
|- | |||
| 肺がん||増加||<ref name=Shih2001><pubmed>11562390</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| colspan=3|'''LCRMP1''' | |||
|- | |||
| 肺がん||減少||<ref name=Pan2011><pubmed>21747164</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| colspan=3|'''CRMP2''' | |||
|- | |||
| 大腸がん||増加||<ref name=Wu2008><pubmed>18203259</pubmed></ref> | |||
|- | |||
|rowspan=2| 肺がん||増加 || rowspan=2|<ref name=Oliemuller2013><pubmed>23023514</pubmed></ref> | |||
|- | |||
|増加 (核P-CRMP2) | |||
|- | |||
|rowspan=2| 乳がん||減少 || rowspan=2|<ref name=Shimada2014><pubmed>23381229</pubmed></ref> | |||
|- | |||
|増加 (核P-CRMP2) | |||
|- | |||
| colspan=3|'''CRMP4''' | |||
|- | |||
| 前立腺がん||減少||<ref name=Gao2010><pubmed>20543870</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| 膵臓がん||増加||<ref name=Hiroshima2013><pubmed>22805864</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| 神経芽腫||増加||<ref name=Choi2005><pubmed>15933812</pubmed></ref><ref name=Tan2013><pubmed>24011394</pubmed></ref> | |||
|- | |||
| colspan=3|'''CRMP5''' | |||
|- | |||
| 神経内分泌肺がん||増加||<ref name=Meyronet2008><pubmed>18769332</pubmed></ref> | |||
|- | |||
|rowspan=2| 膠芽腫||増加|| rowspan=2|<ref name=Liang2005><pubmed>15827123</pubmed></ref> | |||
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|増加 (核P-CRMP2) | |||
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|} | |||
LCRMP1, long-form CRMP1; P-CRMP, phosphorylated CRMP | |||
== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||
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== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||