「ニューレキシン」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年6月xx日<br>

{| width="400" border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="float:right" class="wikitable"

| <div class="thumb tright" style="width:450px;"><youtube>DuARiSOGy88</youtube></div>

| '''βNRXNとNLGN複合体の3次元構造'''<br>説明を御願い致します。

 

　[[ショウジョウバエ]]や[[線虫]]、[[wj:ミツバチ|ミツバチ]]、[[wj:アメフラシ|アメフラシ]]などの無脊椎動物においてもαNRXN遺伝子が同定されている<ref name=ref11 /> <ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>。また、線虫ではβNRXNも同定されている<ref><pubmed>21055481</pubmed></ref>。

　αNRXNは細胞外側に6つの[[LNSドメイン]][laminin, neurexin, sex-hormone binding protein (LNS)ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つの[[上皮成長因子様ドメイン]]（[[epidermal growth factor]]-like domain）を有している。一方、βNRXNのLNSドメインは一つである。両NRXNの細胞内C末端領域には[[PDZドメイン]][postsynaptic [[density]] ([[PSD]]) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位を有する<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />（図1）。

　βNRXN の細胞外構造およびβNRXNとNLGN複合体の3次元構造が明らかとなっている（動画）<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>。

　これまでに5つのタンパク質 [NLGN、[[dystroglycan]]、[[neurexophilins]]、[[Leucine-rich repeat transmembrane neuronal protein]]s ([[LRRTMs]])、[[Cbln]]]が同定されている<ref name=ref12><pubmed>7695896</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>11470830</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>20064387</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> <ref><pubmed>20537373</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>21410790</pubmed></ref>。

　NLGNとの結合において、NRXNのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている（''[[ニューロリギン]]を参照''）。

　βNRXN1（4-)（SS4非挿入体）は、splicing site B（SSB）の挿入の有無に関わらずNLGN1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにNLGN2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βNRXN1（4+)（SS4挿入体）のSSB挿入体NLGN1（NL1B, NL1AB）との結合親和性は低い（表1）<ref name=ref17><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>18812509</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref name=ref2 />。一方、αNRXNはSS4の有無に関わらずNLGN1-SSB挿入体とは結合しないが<ref name=ref17 />、αNRXNのLNS6ドメインのみではNLGN1-SSB挿入体と結合する<ref name=ref18 />。LRRTMsは、α-，βNRXN(4-)とのみ結合する<ref name=ref100><pubmed>20519524</pubmed></ref>。[[Cbln1]]と[[Cbln2]]はα-，βNRXN(4+)と結合するが、NRXN(4-)とは結合しない<ref name=ref16 />。

　Dystroglycanはα-、βNRXNとスプライス変異体依存的に結合する<ref name=ref13 />。また、neurexophilinはαNRXNとスプライス変異体非依存的に結合する<ref name=ref14 /> <ref><pubmed>9856994</pubmed></ref>。

|+ 表．NRXNのスプライス変異体と細胞外ドメインを介した結合蛋白との結合様式<ref name=ref17 /> <ref><pubmed>20624592</pubmed></ref> <ref><pubmed>20543817</pubmed></ref> <ref name=ref100 /> <ref name=ref16 /><br>灰色内：結合能の相対的比較

| αNRXN(+SS4)

| αNRXN(-SS4)

| βNRXN(+SS4)

| βNRXN(-SS4)

| NLGN1(-)

| NLGN1A

| NLGN1B

| NLGN1AB

| NLGN2

| NLGN3

| NLGN4

[[image:図2興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg|thumb|330px|'''図2．興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図'''<br>NRXNとNLGNはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。NRXNとNLGNはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]

　NRXNは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用により[[グルタミン酸]]作動性（興奮性）および[[GABA作動性]]（抑制性）シナプスの形成･成熟･機能を制御していると考えられている。

　NRXNを強制発現させた株化細胞と[[初代培養神経]]細胞を共培養することにより、NRXNがシナプス後部の[[分化]]に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβNRXN強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、[[興奮性シナプス]]後部の分化を誘導する。一方、αNRXNの強制発現は[[抑制性シナプス]]後部の分化を誘導する<ref><pubmed>15620359</pubmed></ref> <ref name=ref3 /> <ref><pubmed>15837930</pubmed></ref> <ref name=ref19 />。βNRXN(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるNLGN1/3/4と[[PSD-95]]のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるNLGN2と[[gephyrin]]のクラスター形成能には影響しない<ref name=ref2 />。このことから、βNRXN のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。

　NRXNとNLGNをシナプス前･後細胞にそれぞれ強制発現させた機能解析により、αNRXN1とNLGN2は機能的抑制性シナプス形成に重要であるが、βNRXN1とNLGN2の組み合わせは重要ではないことが示唆されている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。

　以上より、特異的なNRXNとNLGNの結合の組み合わせが興奮性、抑制性シナプスの仕分けに重要であると考えられている。また、NLGNノックアウトとノックインマウスの解析により、抑制性シナプス前細胞の種類に依存して抑制性シナプスの機能異常が見られることが明らかになっている<ref><pubmed>19889999</pubmed></ref> <ref><pubmed>23583622</pubmed></ref>。これは抑制性細胞の種類によって、発現又は機能しているNRXNアイソフォームが異なることを示唆している。

 

　αNRXNは[[Ca2+チャネル|Ca²⁺チャネル]]と共にシナプス伝達物質放出機構を調節することが示唆されている<ref name=ref22><pubmed>12827191</pubmed></ref>。

=====αNRXN1 knockoutマウス=====

:統合失調症患者で認められるプレパルスインヒビションの低下を示す。海馬において興奮性シナプス伝達障害が認められるが、抑制性シナプス伝達障害はない<ref><pubmed>19822762</pubmed></ref>。αNRXN1 ヘテロKOマウスは、新規環境に対する反応性の増加を示し、特に雄性マウスにおいてその行動が認められる<ref><pubmed>22348092</pubmed></ref>。

=====αNRXN triple Knockoutマウス=====

:呼吸器系に障害が認められる。KOマウスは[[GABA]]作動性[[神経終末]]の数を減少させるが、グルタミン酸作動性神経終末には変化を示さない。さらに、KOマウスはCa2+チャネルの機能低下が原因となり、神経伝達物質放出の障害を示すことが報告されている<ref name=ref22 />。

　βNRXNに対する抗体の血管への付加は、血管新生を抑制する。また、[[ノルアドレナリン]]誘導血管収縮も減弱させており、血管平滑筋のβNRXNは[[CA2|Ca2]]+チャネル調節因子として血管緊張調整に関与しているようである<ref name=ref21 /> <ref><pubmed>21394644</pubmed></ref>。αNRXNの細胞外ドメインの類似断片は、受容体型チロシンキナーゼTie2を介して血管新生を促進する<ref><pubmed>23485462</pubmed></ref>。

 

　CASPRs（contactin-associated proteins:　NRXN4としても知られている）はαNRXNと類似の構造を有するが、αNRXNには無い細胞外ドメインを有している。NRXNの様に[[細胞接着分子]]として機能している<ref><pubmed>9786343</pubmed></ref>。また、CASPR1はAMPA型グルタミン酸受容体の輸送を調節することが報告されている<ref><pubmed>22223644</pubmed></ref>。また、CASPR2の遺伝子変異は自閉症と関連していると考えられている<ref><pubmed>22365836</pubmed></ref>。

　患者の中にはNRXN1と2に変異[missense mutation<ref name=ref4 />, truncating mutation<ref name=ref5 />, SNP<ref name=ref6 />]を有するものがいる。

　NRXN1での変異 [truncating mutation<ref name=ref5 />、コピー数多型<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />] が統合失調症患者で発見されている。