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英語:argonaute | 英語:argonaute | ||
{{box|text= | {{box|text= アルゴノートは、PAZドメインやPIWIドメインなど特徴的なドメインから成るタンパク質である。20-30塩基長の小分子RNA(ガイドRNA)と共にRNA誘導型サイレンシング複合体(RNA-induced silencing complex, RISC)を形成し、標的とする遺伝子の転写産物に結合してその発現を抑制する。多くの生物はアルゴノートを複数持ち、発現する組織の違いによってAGOサブファミリーとPIWIサブファミリーに分類される。AGOサブファミリーは全ての組織で発現する一方、PIWIサブファミリーは生殖組織特異的に発現する。AGOサブファミリーと結合して機能する小分子RNAとしては、マイクロRNA(microRNA, miRNA)やsmall interfering RNA(siRNA)がある。PIWIサブファミリーに結合する小分子RNAは、PIWI-interacting RNA(piRNA)と称される。アルゴノートの機能は生体の恒常性維持に必須で、その機能欠損は、知的障害、がん、不妊などの原因となる。}} | ||
==アルゴノートとは== | ==アルゴノートとは== | ||
[[ファイル:Shiomi Argonaute Fig1.png|サムネイル|'''図1. アルゴノートのドメイン構造'''<br>アルゴノートは、N、PAZ、 MID、PIWIの4つのドメインと、L1(Linker-1)、L2(Linker- 2)の2つのリンカーからなる。]] | [[ファイル:Shiomi Argonaute Fig1.png|サムネイル|'''図1. アルゴノートのドメイン構造'''<br>アルゴノートは、N、PAZ、 MID、PIWIの4つのドメインと、L1(Linker-1)、L2(Linker- 2)の2つのリンカーからなる。]] | ||
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全てのアルゴノートは、N、PAZ、MID、PIWIという4つの主要ドメインと、2つのリンカー(Linker-1とLinker-2)を持つ<ref name=Hutvagner2008><pubmed>18073770</pubmed></ref><ref name=Nakanishi2022><pubmed>35736234</pubmed></ref>('''図1''')。 | 全てのアルゴノートは、N、PAZ、MID、PIWIという4つの主要ドメインと、2つのリンカー(Linker-1とLinker-2)を持つ<ref name=Hutvagner2008><pubmed>18073770</pubmed></ref><ref name=Nakanishi2022><pubmed>35736234</pubmed></ref>('''図1''')。 | ||
NドメインはRISC形成に寄与する。PAZドメインはガイド(小分子)RNAの3’末端に、MIDドメインは5’末端に結合する。PIWIドメインは[[RNaseH]]様構造をとっており、アルゴノートが標的RNAを切断するための[[エンドヌクレアーゼ]]活性(スライサー活性ともいう)を担う<ref name=Nakanishi2022><pubmed>35736234</pubmed></ref><ref name=Song2004><pubmed>15284453</pubmed></ref> | NドメインはRISC形成に寄与する。PAZドメインはガイド(小分子)RNAの3’末端に、MIDドメインは5’末端に結合する。PIWIドメインは[[RNaseH]]様構造をとっており、アルゴノートが標的RNAを切断するための[[エンドヌクレアーゼ]]活性(スライサー活性ともいう)を担う<ref name=Nakanishi2022><pubmed>35736234</pubmed></ref><ref name=Song2004><pubmed>15284453</pubmed></ref>。その活性中心のアミノ酸は、[[アスパラギン酸]]-[[グルタミン酸]]-アスパラギン酸-[[ヒスチジン]](Asp-Glu-Asp-His)である。 | ||
最初に立体構造が解明されたアルゴノートは、[[超高熱古細菌]](''Pyrococcus furiosus'')のAGOである<ref name=Song2004><pubmed>15284453</pubmed></ref>。ヒトの4種類全てのAGOと、ショウジョウバエPiwi、[[カイコ]](''Bombyx mori'')Piwiホモログ(Siwi)の立体構造も既に解かれている<ref name=Matsumoto2016><pubmed>27693359</pubmed></ref><ref name=Nakanishi2022><pubmed>35736234</pubmed></ref><ref name=Yamaguchi2020><pubmed>31913276</pubmed></ref>。 | 最初に立体構造が解明されたアルゴノートは、[[超高熱古細菌]](''Pyrococcus furiosus'')のAGOである<ref name=Song2004><pubmed>15284453</pubmed></ref>。ヒトの4種類全てのAGOと、ショウジョウバエPiwi、[[カイコ]](''Bombyx mori'')Piwiホモログ(Siwi)の立体構造も既に解かれている<ref name=Matsumoto2016><pubmed>27693359</pubmed></ref><ref name=Nakanishi2022><pubmed>35736234</pubmed></ref><ref name=Yamaguchi2020><pubmed>31913276</pubmed></ref>。 | ||
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== ヒト疾患との関わり == | == ヒト疾患との関わり == | ||
ヒトの4種類のAGOと結合するmiRNAは高い割合で重複するため、AGOサブファミリー間の機能に重複があると推察された<ref name=Hafner2010><pubmed>20371350</pubmed></ref>。しかし、例えばAGO3の機能喪失は、[[知的障害]]を発症することが報告されており、AGOサブファミリー間の機能的代償は部分的であるといえる。ヒトのAGO1およびAGO3遺伝子を含むゲノム領域の欠失は、神経[[認知障害]]、[[発達遅延]]、知的障害、[[骨年齢]]遅延等に関与する可能性が示唆されている<ref name=Tokita2015><pubmed>25271087</pubmed></ref>。また、ヒトのAGO1遺伝子の変異は、[[自閉症スペクトラム障害]]や知的障害に関連することが示唆されている<ref name=Schalk2022><pubmed>34930816</pubmed></ref>。miRNAの機能と、[[がん]]などの疾患との相関に関しては多くの報告がある<ref name=Iorio2012><pubmed>22351564</pubmed></ref>。PIWIとpiRNAの機能欠損は[[不妊症]]を導く<ref name=Wang2022><pubmed>35403682</pubmed></ref> | ヒトの4種類のAGOと結合するmiRNAは高い割合で重複するため、AGOサブファミリー間の機能に重複があると推察された<ref name=Hafner2010><pubmed>20371350</pubmed></ref>。しかし、例えばAGO3の機能喪失は、[[知的障害]]を発症することが報告されており、AGOサブファミリー間の機能的代償は部分的であるといえる。ヒトのAGO1およびAGO3遺伝子を含むゲノム領域の欠失は、神経[[認知障害]]、[[発達遅延]]、知的障害、[[骨年齢]]遅延等に関与する可能性が示唆されている<ref name=Tokita2015><pubmed>25271087</pubmed></ref>。また、ヒトのAGO1遺伝子の変異は、[[自閉症スペクトラム障害]]や知的障害に関連することが示唆されている<ref name=Schalk2022><pubmed>34930816</pubmed></ref>。miRNAの機能と、[[がん]]などの疾患との相関に関しては多くの報告がある<ref name=Iorio2012><pubmed>22351564</pubmed></ref>。PIWIとpiRNAの機能欠損は[[不妊症]]を導く<ref name=Wang2022><pubmed>35403682</pubmed></ref>。 | ||
== 関連用語 == | == 関連用語 == |