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→物質依存、概念の歴史
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<font size="+1">湯本 | <font size="+1">湯本 洋介*、樋口 進</font><br> | ||
''独立行政法人国立病院機構久里浜医療センター''<br> | ''独立行政法人国立病院機構久里浜医療センター''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年3月25日 原稿完成日：2016年4月12日<br> | ||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（国立研究開発法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（国立研究開発法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | ||
*corresponding author | |||
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英：alcoholism 独：Alkoholkrankheit 仏：alcoolisme | 英：alcoholism 独：Alkoholkrankheit 仏：alcoolisme | ||
{{box|text= | {{box|text= アルコール依存症は、飲酒の制御困難を本質的部分とする。身体面への影響、抑うつや自殺リスクを上げるなどの精神面への影響、家族関係など周囲の人々への影響、飲酒運転等の社会への影響など、多岐にわたる問題に繋がる。診断はICD-10またはDSM-5にてなされる。DSM-5では「アルコール依存症」という分類はなくなり、基準となる症状の項目数により「アルコール使用障害」の診断の中で重症度を判定する仕組みとなっている。アルコール依存症の成因については、遺伝要因と環境要因の相互作用が考えられ、アルコール依存症の中間表現型を規定する遺伝子が検索されている。また、脳内報酬系等の神経回路の変化が、物質使用障害における使用制御の困難を生み出す基盤と考えられている。治療は断酒を目標とした集団療法や様々な個人療法が認められているが、一方であくまで断酒を最終目標としながらも治療への参加を促すため、減酒を当初の目標とすることもある。}} | ||
==物質依存、概念の歴史== | ==物質依存、概念の歴史== | ||
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古代には、主に[[wj:ビール|ビール]]、[[wj:ワイン|ワイン]]などの[[wj:醸造酒|醸造酒]]のみしか普及しておらず、そのアルコール濃度の上限は約十数％程度であった。しかし、中性〜近代にかけて[[wj:ヨーロッパ|ヨーロッパ]]諸国を中心に、よりアルコール濃度が高く携帯性、保存性の優れる[[wj:ラム酒|ラム酒]]や[[wj:ジン|ジン]]・[[wj:ウイスキー|ウイスキー]]などの[[wj:蒸留酒|蒸留酒]]が普及すると、[[アルコール乱用]]・依存がさらに社会問題化してくるようになった<ref>'''中山秀紀、樋口進'''<br>依存症・衝動制御障害の治療「物質依存の概念」<br>''中山書店''、東京、p2–13</ref>。 | 古代には、主に[[wj:ビール|ビール]]、[[wj:ワイン|ワイン]]などの[[wj:醸造酒|醸造酒]]のみしか普及しておらず、そのアルコール濃度の上限は約十数％程度であった。しかし、中性〜近代にかけて[[wj:ヨーロッパ|ヨーロッパ]]諸国を中心に、よりアルコール濃度が高く携帯性、保存性の優れる[[wj:ラム酒|ラム酒]]や[[wj:ジン|ジン]]・[[wj:ウイスキー|ウイスキー]]などの[[wj:蒸留酒|蒸留酒]]が普及すると、[[アルコール乱用]]・依存がさらに社会問題化してくるようになった<ref>'''中山秀紀、樋口進'''<br>依存症・衝動制御障害の治療「物質依存の概念」<br>''中山書店''、東京、p2–13</ref>。 | ||
現在の物質依存に相当する医学用語は、1820年頃から[[アヘン]]に[[poisoning]]（中毒）が用いられるようになり、その後[[コカイン]] | 現在の物質依存に相当する医学用語は、1820年頃から[[アヘン]]に[[poisoning]]（中毒）が用いられるようになり、その後[[コカイン]]やアルコールにも用いられるようになった。1880年頃からhabit（[[習慣]]）、〜ism（症）が、1920年頃から[[addiction]]（[[嗜癖]]）へと変遷していった。世界的な診断基準としては、1957年には[[wj:世界保健機関|世界保健機関]]（World Health Organization: WHO）は、addiction（嗜癖）と[[habituation]]（[[習慣性]]）を学術用語として定義した。Addictionは「著明な[[身体依存]]」「薬物摂取の渇望」「大きな社会的弊害」の3条件を満たす薬物の使用とされ、habituationはこれより程度の軽い薬物の習慣的使用とされた。しかし、身体依存がなくとも[[精神依存]]により薬物摂取への欲求、渇望が起こりうることが判明し、1964年にWHOによってそれまでのaddictionやhabituationに代わって、dependence（依存）の用語が提唱され、現在に至る<ref>'''柳田知司'''<br>動物における薬物依存研究のあゆみ<br>''脳と精神の医学'' 7(2)．137–142．1996</ref>。 | ||
==症状== | ==症状== | ||
アルコールは[[感覚]]、[[知能]]、[[wj:循環器|循環]]、[[消化管|消化]]、[[wj:代謝|代謝]]、[[運動]]にかかわる器官のほぼ全てに影響を与える。そのため、飲酒の制御困難による大量飲酒は、様々な機能障害を起こす。WHOによれば、アルコールは60以上もの疾患の原因になると言われている。代表的なものを挙げると、[[肝臓障害]]、[[膵炎]]、[[糖尿病]]、[[痛風]]、[[消化管出血]]、[[癌]]、[[脳萎縮]]、[[wj:骨粗鬆症|骨粗鬆症]]、[[wj:大腿骨頭壊死|大腿骨頭壊死]]など多くの臓器に渡ってその影響が出る。 | アルコールは[[感覚]]、[[知能]]、[[wj:循環器|循環]]、[[消化管|消化]]、[[wj:代謝|代謝]]、[[運動]]にかかわる器官のほぼ全てに影響を与える。そのため、飲酒の制御困難による大量飲酒は、様々な機能障害を起こす。WHOによれば、アルコールは60以上もの疾患の原因になると言われている。代表的なものを挙げると、[[肝臓障害]]、[[膵炎]]、[[糖尿病]]、[[痛風]]、[[消化管出血]]、[[癌]]、[[脳萎縮]]、[[wj:骨粗鬆症|骨粗鬆症]]、[[wj:大腿骨頭壊死|大腿骨頭壊死]]など多くの臓器に渡ってその影響が出る。 | ||
以上のような身体面への影響だけではない。以下に精神面への影響について述べる。健常者に対する飲酒実験によると、10名の健常者を対象に、2時間ごとに飲酒を行う（24時間で最大25ドリンクまでの上限）実験を連日続けた結果、全員が[[抑うつ症状]]を認め、4名が最初の1週間で[[ | 以上のような身体面への影響だけではない。以下に精神面への影響について述べる。健常者に対する飲酒実験によると、10名の健常者を対象に、2時間ごとに飲酒を行う（24時間で最大25ドリンクまでの上限）実験を連日続けた結果、全員が[[抑うつ症状]]を認め、4名が最初の1週間で[[希死念慮]]を認めたため実験が中止になり、飲酒を中止したところ、抑うつ症状は改善したとの報告がある<ref><pubmed>14372008</pubmed></ref>。したがって大量飲酒は一過性の抑うつ症状を引き起こすことがあり、連続飲酒に陥っているアルコール依存症者は抑うつ症状を伴うことがしばしばある。またアルコール依存症の既往がある者では、ない者に比べて、[[大うつ病性障害]]を発症する危険性は4倍高いとする報告があり<ref><pubmed>2232018</pubmed></ref>、アルコール依存症は、将来の[[うつ病]]発症リスクに関連する可能性がある。 | ||
アルコール依存症が[[自殺]]や[[自殺企図]]のリスク因子であることも多くの研究から確認されている。アルコール依存症、[[気分障害]]、[[統合失調症]]で自殺の生涯リスクを比較した研究によるとアルコール依存症で7％、気分障害で6％、[[統合失調症]]で4％と推計されており、アルコール依存症は気分障害より自殺のリスクが高いとされる<ref><pubmed>9534829</pubmed></ref>。また、入院治療を受けたアルコール依存症の国内調査では、アルコール依存症群は一般人口に比べて男性で約9倍、女性で35倍高い自殺の危険があるという研究結果がある<ref><pubmed>3435274</pubmed></ref>。 | アルコール依存症が[[自殺]]や[[自殺企図]]のリスク因子であることも多くの研究から確認されている。アルコール依存症、[[気分障害]]、[[統合失調症]]で自殺の生涯リスクを比較した研究によるとアルコール依存症で7％、気分障害で6％、[[統合失調症]]で4％と推計されており、アルコール依存症は気分障害より自殺のリスクが高いとされる<ref><pubmed>9534829</pubmed></ref>。また、入院治療を受けたアルコール依存症の国内調査では、アルコール依存症群は一般人口に比べて男性で約9倍、女性で35倍高い自殺の危険があるという研究結果がある<ref><pubmed>3435274</pubmed></ref>。 | ||
周囲の人々に与える影響として、繰り返される酩酊状態は[[wj:家庭内暴力|家庭内暴力]]や[[wj:ドメスティックバイオレンス|ドメスティックバイオレンス]]、あるいは[[wj:ネグレクト|ネグレクト]] | 周囲の人々に与える影響として、繰り返される酩酊状態は[[wj:家庭内暴力|家庭内暴力]]や[[wj:ドメスティックバイオレンス|ドメスティックバイオレンス]]、あるいは[[wj:ネグレクト|ネグレクト]]の契機となる。女性のアルコール依存症者は、本人を飲酒させまいとする家族から暴力を振るわれやすく、暴力被害者の立場になることもある。また、アルコール依存症者の振る舞う行動に他の家族が振り回され、家族は常に依存症者に対して監視の目を光らせざるを得なくなり、家族関係の変化が起こってくる。このようにして、アルコール依存症は「機能不全家族」と呼ばれる、常に家庭内に対立の空気が流れる家庭環境の原因となり得る。 | ||
さらに、アルコールによる社会的な影響も無視できない。[[wj:飲酒運転|飲酒運転]]がその一つである。飲酒運転とアルコール依存症の関連は国内外の多くの研究で指摘されている。医療と警察が協力して行った神奈川県の調査で、飲酒運転で検挙された経験があるもののうち「アルコール依存症の可能性が高い」に該当していた者の割合は、男性47.2％、女性の38.9％に上った<ref>'''長徹二'''<br>アルコール使用障害と飲酒運転<br>''日本アルコール・薬物医学会雑誌''，46；157–169. 2011. </ref>。一般人口におけるアルコール依存症者の割合は、2003年の全国調査にて男性1.0％、女性0.2％とされているため、飲酒運転者の中にはアルコール依存症者が高い割合で含まれると言える。 | さらに、アルコールによる社会的な影響も無視できない。[[wj:飲酒運転|飲酒運転]]がその一つである。飲酒運転とアルコール依存症の関連は国内外の多くの研究で指摘されている。医療と警察が協力して行った神奈川県の調査で、飲酒運転で検挙された経験があるもののうち「アルコール依存症の可能性が高い」に該当していた者の割合は、男性47.2％、女性の38.9％に上った<ref>'''長徹二'''<br>アルコール使用障害と飲酒運転<br>''日本アルコール・薬物医学会雑誌''，46；157–169. 2011. </ref>。一般人口におけるアルコール依存症者の割合は、2003年の全国調査にて男性1.0％、女性0.2％とされているため、飲酒運転者の中にはアルコール依存症者が高い割合で含まれると言える。 | ||
==診断== | ==診断== | ||
現在、世界的に見て、アルコール依存症は2通りの診断体系、[[ICD-10]]と[[DSM-5]]を用いて同定され得る。それぞれ異なる診断基準を提示している。 | |||
=== 国際疾病分類第10版 === | === 国際疾病分類第10版 === | ||
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=== 精神障害の診断と統計マニュアル第5版 === | === 精神障害の診断と統計マニュアル第5版 === | ||
一方、アメリカ精神医学会の[[ | 一方、アメリカ精神医学会の[[精神障害の診断と統計マニュアル第5版]]（[[DSM-5]]）では、依存という名称が無くなり、前版の[[DSM-Ⅳ–TR]]までで定義されていたアルコール依存症という概念は「アルコール使用障害」のカテゴリーに含められることとなった。診断基準11項目（'''表2'''）のうち2〜3項目が該当すれば軽症、4〜5項目が該当すれば中等症、6項目以上が該当すれば重症とするアルコール使用障害の程度の重み付けがあるのみであり、依存症という診断概念そのものは定義していない<ref>'''American Psychiatric Association'''<br>Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders<br>''DSM-5-Alcohol Related Disorders''. APA. Washington DC, 2013, p490-503</ref>。 | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|+ | |+ 表2．DSM-5によるアルコール使用障害の診断基準 | ||
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! 内容 | ! 内容 | ||
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==成因== | ==成因== | ||
アルコール依存症の成因には諸説あり、さまざまな要因が関与するという考えが主流であるが、ほぼ確実と考えられているのは[[wj:遺伝要因|遺伝要因]]と[[wj:環境要因|環境要因]]の相互作用である。[[双生児研究 | アルコール依存症の成因には諸説あり、さまざまな要因が関与するという考えが主流であるが、ほぼ確実と考えられているのは[[wj:遺伝要因|遺伝要因]]と[[wj:環境要因|環境要因]]の相互作用である。[[双生児研究]]や[[養子研究]]からアルコール依存症の50〜60％に遺伝因子が関与するとされるが<ref><pubmed>12795339</pubmed></ref>、具体的な遺伝子については同定が難しい。その理由としては、他の[[精神疾患]]と同様に、依存症には特定の遺伝子が強く関与するのではなく、影響の小さい複数の遺伝子が関与していることや、環境因子が関与していることがあげられる。 | ||
そこで、現在は[[中間表現型]]とそれに関わる遺伝子の[[検索]]を探す試みが行われるようになってきている。アルコール依存症の中間表現型には、合併精神疾患、アルコール代謝酵素の[[遺伝子型]]、[[性格傾向]]（[[反社会性]]、[[衝動性]]、[[ | そこで、現在は[[中間表現型]]とそれに関わる遺伝子の[[検索]]を探す試みが行われるようになってきている。アルコール依存症の中間表現型には、合併精神疾患、アルコール代謝酵素の[[遺伝子型]]、[[性格傾向]]（[[反社会性]]、[[衝動性]]、[[新奇希求性]]など）、アルコールに対する反応などが提唱されている。なかでもアルコールに対する反応については、アルコールに対する反応が弱いことがアルコール依存症のリスクを高めるという実験がある。この実験は、飲酒実験をしたときの酔いの強さをアルコール依存症の[[wj:家族歴|家族歴]]の有無で比較したもので、家族歴があって依存症のリスクが高いと考えられる被験者は家族歴のない被験者と比較して酔いの強度が低いことから提唱されている<ref><pubmed>6466047</pubmed></ref>。リスクの高い者は酔った感じが弱いので多量に飲酒し、飲酒時に感じられるはずの危険信号にも鈍感なのでそのまま飲み続けるのではないかと考えられた。 | ||
このような、アルコールの反応の弱さに相関するいくつかの候補遺伝子が報告されている。[[GABAA受容体|γ-アミノ酪酸（GABA）<sub>A</sub>受容体]]の中の[[GABAAα2]]サブユニットは五量体（α2β1γ1）を形成し、[[中脳]]辺縁[[ドーパミン]]神経の[[ | このような、アルコールの反応の弱さに相関するいくつかの候補遺伝子が報告されている。[[GABAA受容体|γ-アミノ酪酸（GABA）<sub>A</sub>受容体]]の中の[[GABAAα2]]サブユニットは五量体（α2β1γ1）を形成し、[[中脳]]辺縁[[ドーパミン]]神経の[[報酬系]]に存在し、[[GABRA2]]遺伝子によってコードされる。この[[遺伝子多型]]とアルコール使用障害やアルコールの効果に関する関連研究によって、GABRA2のマイナーな遺伝子多型がアルコールに対して反応が弱いことと相関すると報告されている<ref name=ref25307600><pubmed>25307600</pubmed></ref>。 | ||
一方、[[オピオイド]][[μ1受容体]]の遺伝子（[[OPRM1]] | 一方、[[オピオイド]][[μ1受容体]]の遺伝子（[[OPRM1]]）はアルコール使用障害に関連する遺伝子のひとつであり、[[βエンドルフィン]]や[[μオピオイド受容体]]がアルコールの報酬・強化効果に重要な役割を果たしていることから注目を集めている。OPRM1遺伝子の多型が飲酒時のドーパミンの放出に関わり、アルコールへの反応を調節している可能性が示唆されている<ref name=ref25307600 />。 | ||
==脳内メカニズム== | ==脳内メカニズム== | ||
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依存性物質が脳に影響する作用を解き明かす端緒となった重要な実験のひとつにOldsとMilnerらが行った[[自己電気刺激実験]]がある<ref><pubmed>13233369</pubmed></ref>。彼らは、[[ラット]]の脳内のある部位に電極を埋め込み、限られた空間の中を自由に動けるようにし、室内のレバーを踏むと短時間電気刺激を受けられるようにした。ラットは最初、箱の中を自由に歩き回っていたが、レバーを偶然に踏むと間もなく、レバーを繰り返し押すようになった。時には、飲水や食事を摂らず、衰弱するまでレバーを押し続けた。この実験において、電気刺激はレバーを押すという習性を「[[強化]]」する「[[報酬]]」となっており、このように「強化」を効率よく引き起こす部位を[[刺激電極]]を与える位置を移動させて検討したところ、中脳[[腹側被蓋野]]に[[細胞体]]があって、[[内側前脳束]]を中心に[[扁桃体]]、[[側坐核]]、[[大脳皮質]][[前頭前野]]に投射するドーパミン作動性神経線維に沿った部位であることが確認された。その後の研究により、アルコールを含む[[嗜癖物質]]の多くが、直接ないし間接的に腹側被蓋野から側坐核へ至るドーパミン神経に作用していることが明らかとなった。 | 依存性物質が脳に影響する作用を解き明かす端緒となった重要な実験のひとつにOldsとMilnerらが行った[[自己電気刺激実験]]がある<ref><pubmed>13233369</pubmed></ref>。彼らは、[[ラット]]の脳内のある部位に電極を埋め込み、限られた空間の中を自由に動けるようにし、室内のレバーを踏むと短時間電気刺激を受けられるようにした。ラットは最初、箱の中を自由に歩き回っていたが、レバーを偶然に踏むと間もなく、レバーを繰り返し押すようになった。時には、飲水や食事を摂らず、衰弱するまでレバーを押し続けた。この実験において、電気刺激はレバーを押すという習性を「[[強化]]」する「[[報酬]]」となっており、このように「強化」を効率よく引き起こす部位を[[刺激電極]]を与える位置を移動させて検討したところ、中脳[[腹側被蓋野]]に[[細胞体]]があって、[[内側前脳束]]を中心に[[扁桃体]]、[[側坐核]]、[[大脳皮質]][[前頭前野]]に投射するドーパミン作動性神経線維に沿った部位であることが確認された。その後の研究により、アルコールを含む[[嗜癖物質]]の多くが、直接ないし間接的に腹側被蓋野から側坐核へ至るドーパミン神経に作用していることが明らかとなった。 | ||
アルコールは間接的に側坐核のドーパミン濃度を増やすと言われている。そのメカニズムは、アルコールが腹側被蓋野や扁桃体、側坐核に発現しているGABAAレセプターに作用してGABAの放出を促し、さらに腹側被蓋野と側坐核、扁桃体中心核でオピオイドペプチドを放出させることに端を発する。この腹側被蓋野と側坐核のGABAとオピオイドの放出を介して、側坐核でドーパミンの放出が起こるという仮説が示されている。 | |||
ドーパミンの放出によって[[快]]の[[情動]]が生まれ、物質使用の使用初期にあたっては快の情動を求めて物質使用の頻度が増す。この強化行動を「正の強化」という。一方でSolomonは1980年にOpponent-Process Theory（[[情動の恒常性維持メカニズム]]）を提唱した。Solomonによれば、依存性物質使用後の快の情動はいつまでも持続せず、快の情動が立ち上がった後に、少し遅れてそれを鎮静する不快な情動が立ち上がり、情動は[[快・不快]]に偏ることなく[[バランス]]を維持しようとする働きがあることを論じた。また、快の情動は物質使用の繰り返しによって次第に減少し、それに代わって不快の情動が次第に増すという変化が起こり、初めは快を得るために物質を使っていたが、不快を避けるために物質を使うという物質使用の目的変化が起こることを唱えた。この不快な情動を取り除くために物質使用の頻度が増すことを「負の強化」と言い、この「負の強化」による物質使用行動が強迫的になるという変化が指摘されている<ref><pubmed>18653439</pubmed></ref>。 | ドーパミンの放出によって[[快]]の[[情動]]が生まれ、物質使用の使用初期にあたっては快の情動を求めて物質使用の頻度が増す。この強化行動を「正の強化」という。一方でSolomonは1980年にOpponent-Process Theory（[[情動の恒常性維持メカニズム]]）を提唱した。Solomonによれば、依存性物質使用後の快の情動はいつまでも持続せず、快の情動が立ち上がった後に、少し遅れてそれを鎮静する不快な情動が立ち上がり、情動は[[快・不快]]に偏ることなく[[バランス]]を維持しようとする働きがあることを論じた。また、快の情動は物質使用の繰り返しによって次第に減少し、それに代わって不快の情動が次第に増すという変化が起こり、初めは快を得るために物質を使っていたが、不快を避けるために物質を使うという物質使用の目的変化が起こることを唱えた。この不快な情動を取り除くために物質使用の頻度が増すことを「負の強化」と言い、この「負の強化」による物質使用行動が強迫的になるという変化が指摘されている<ref><pubmed>18653439</pubmed></ref>。 | ||
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治療目標の設定は、断酒を原則とすることが通常である。米国APA（American Psychiatric Association）の治療ガイドラインによれば、断酒継続が最も長期間の良好なアウトカムを示すと記述されている。一方でコントロール使用を希望する患者が多くいるのも事実であるが、物質使用障害の患者がコントロール使用を選択するのは非現実的であり、治療者はアルコールを摂取し続けることの悪い結果を患者と共有し、長期間の断酒がもっともよい治療の選択肢であるという認識を共有していくべきであるとされている<ref>'''American Psychiatric Association'''<br>Practice guideline for the Treatment of Patients with Substance Use Disorders<br>Second Edition. 2006. US [http://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/guidelines/substanceuse.pdf PDF]</ref>。 | 治療目標の設定は、断酒を原則とすることが通常である。米国APA（American Psychiatric Association）の治療ガイドラインによれば、断酒継続が最も長期間の良好なアウトカムを示すと記述されている。一方でコントロール使用を希望する患者が多くいるのも事実であるが、物質使用障害の患者がコントロール使用を選択するのは非現実的であり、治療者はアルコールを摂取し続けることの悪い結果を患者と共有し、長期間の断酒がもっともよい治療の選択肢であるという認識を共有していくべきであるとされている<ref>'''American Psychiatric Association'''<br>Practice guideline for the Treatment of Patients with Substance Use Disorders<br>Second Edition. 2006. US [http://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/guidelines/substanceuse.pdf PDF]</ref>。 | ||
また、英国国立医療技術評価機構NICE（National institute for Health and Care | また、英国国立医療技術評価機構NICE（National institute for Health and Care Excellence）の治療ガイドラインでは、アルコール依存、または何らかの精神的あるいは身体的合併症のあるアルコール使用障害には断酒をすすめるべきであるとされている。患者が節酒を望む場合には断酒が最も適切な目標であることを強くすすめる。しかし、断酒をゴールとしないからと言って治療を拒んではならない。断酒を目標に考えていない患者には、ひとまず減酒を提案するなど、飲酒によって被る害を減らすことに注目したケアを行ってもよい。しかし、それは断酒を見据えてのものでなければならないとされている<ref>'''National Institute for Health and Care Excellence'''<br>Alcohol Use Disorders<br>Diagnosis and Assessment and Management of Harmful Drinking and Alcohol Dependence<br>2011. UK [https://www.nice.org.uk/guidance/cg115 URL]</ref>。 | ||
=== 離脱症状のコントロール === | === 離脱症状のコントロール === | ||