「ヒストン脱アセチル化酵素」の版間の差分

　DNAはヒストンに巻き付いてヌクレオソームと呼ばれるユニットにまとめられ、さらにこのユニットを高度に折り畳むことでクロマチンを形成して細胞核にDNAを収納している。ヌクレオソームは、コアヒストンと総称される4種類のヒストン（H2A、H2B、 H3、 H4） の各2分子ずつで形成される8量体の周りに145～147 bp の二本鎖DNAが1.75 回巻き付いた構造を持っている。各々のヒストンには、安定な8量体を形成する際に重要なカルボキシル末端側の「フォールドドメイン」と、DNA が巻き付いた状態でもヌクレオソーム構造から外に突出するような状態で存在し、特定の二次構造を持たないアミノ末端側の「テールドメイン」という二つのドメインを持っている。フォールドドメインはDNA の収納に必須な構造体であるのに対し、テールドメインは細胞内で、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化など様々な翻訳後修飾を受けることが知られている'''図1'''。コアヒストンのテールドメインは、正電荷を持つアミノ酸残基に富んでおり、その中の特定の側鎖がアセチル化されると、電荷が変化することでDNA との相互作用が弱まり、ヌクレオソームの構造変化を伴って転写因子などのDNA 結合蛋白質が接近しやすくなる。逆に、HDACの作用によってヒストンが脱アセチル化されると、DNAと強く結合することでクロマチン構造がコンパクトになって標的遺伝子の発現が抑制される。

|+ 表. 高等真核生物におけるHDACの分類

| [[HDAC2]] || 1||核||ユビキタス||[[グルココルチコイド受容体]]、[[YY1]]、[[BCL6]]、STAT3|| - || 心筋障害

| [[HDAC3]] || 1||核||ユビキタス||[[SHP]]、[[YY1]]、[[GATA1]]、[[RELA]]、STAT3、MEF2D||[[NCOR1]]|| -

| [[HDAC8]] || 1||核・細胞質||ユビキタス？|| - ||[[EST1B]]||-

| rowspan="4"| IIA || [[HDAC4]]|| 1||核・細胞質||心臓・骨格筋・脳||[[GCMA]], [[GATA1]], [[HP1]]||[[RFXANK]]||[[軟骨細胞]]分化の欠陥

| [[HDAC5]] || 1||核・細胞質||心臓・骨格筋・脳||GCMA, [[SMAD7]], [[HP1]]|| [[REA]]、[[エストロゲン受容体]]|| 心筋障害

| [[HDAC7]] || 1||核・細胞質・ミトコンドリア||心臓・骨格筋・膵臓・胎盤||[[PLAG1]], [[PLAG2]]||[[HIF1A]], [[BCL6]], [[エンドセリン受容体]], [[ACTN1]], [[ACTN4]], [[アンドロゲン受容体]], [[KAT5|Tip60]]||血管完全性の維持、[[MMP10]]の増加

| rowspan="2" |IIB || [[HDAC6]] || 2||ほとんどが細胞質||心臓、肝臓、腎臓、胎盤|| [[α-チューブリン]], [[HSP90]], [[SHP]], [[SMAD7]]||[[RUNX2]]|| -

　HDACの神経可塑性に対する役割はまず記憶研究から明らかとなった。マウスへのHDAC阻害剤投与は神経細胞樹状突起スパイン密度増加と長期記憶形成の増強を引き起こす<ref name=Bredy2008><pubmed>18174372</pubmed></ref><ref name=Guan2009><pubmed>19424149</pubmed></ref><ref name=Levenson2004><pubmed>15273246</pubmed></ref><ref name=Wood2006><pubmed>16741277</pubmed></ref> 。マウスへの文脈学習課題はBdnf遺伝子プロモーター領域のヒストンH3のアセチル化を増加させ、その転写活性を増大させる<ref name=Bredy2008><pubmed>18174372</pubmed></ref> 。このBdnf遺伝子プロモーターのヒストン脱アセチル化を担う分子としてHDAC2が見出されている<ref name=Guan2009><pubmed>19424149</pubmed></ref> 。HDAC2過剰発現マウスは、Bdnf遺伝子上のヒストンアセチル化レベルの低下、海馬神経細胞樹状突起スパイン密度の低下、長期増強の減退、記憶能力の低下といった表現型を示し、逆にHDAC2遺伝子欠損マウスはスパイン密度の増加、長期増強の亢進、記憶能力の促進を示した。

　核内ヒストンタンパクの脱アセチル化酵素として働くHDAC4は脳内に広く分布しており、神経活動に伴いリン酸化されることで核から細胞質に移行する。この結果、シナプス造成やシナプス再構築に関わる遺伝子群を抑制するためのスイッチが解除され、結果的に標的遺伝子の発現が活性化される<ref name=Sando2012><pubmed>23141539</pubmed></ref> 。脳内HDAC4の活性化はシナプス可塑性を低下させ、記憶・学習能力の低下を引き起こす<ref name=Sando2012><pubmed>23141539</pubmed></ref> 。このように、HDACによるエピジェネティック修飾がクロマチンの構造をダイナミックに変化させることで神経可塑性に影響を与え、その結果、記憶・学習や情動・気分の制御に関わっていると想定されている。

　上記のHDACはヒストン修飾により遺伝子発現を調節する機能を担うが、非ヒストンタンパク質を脱アセチル化するHDACも知られている。HDAC6の主な基質はα-チュブリンであり、微小管の安定性を制御することで、様々なタンパク質やミトコンドリアなどのオルガネラの細胞内輸送等に重要な役割を果たしている <ref name=Matsuyama2002><pubmed>12486003</pubmed></ref> 。

　アルツハイマー病患者死後脳海馬におけるHDAC2発現の増加が観察されており、HDAC2のアルツハイマー病態に対する関与が示唆されている<ref name=Graff2012><pubmed>22388814</pubmed></ref> 。

　大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症患者における大規模ゲノム関連解析（GWAS）の結果、いずれの疾患においてもヒストン修飾に関わる遺伝子パスウェイとの強い関連が見出されている <ref name=Network2015><pubmed>25599223</pubmed></ref> 。

　慢性ストレスを負荷したうつモデルマウスやうつ病患者死後脳において、様々なクラスのHDACの発現・機能異常が観察されている。慢性的ストレスを曝露したうつ状態のマウスにおいてHDAC2（側坐核）やHDAC4/5(海馬)の有意な発現増加が認められている <ref name=Higuchi2016><pubmed>27383599</pubmed></ref><ref name=Uchida2011><pubmed>21262472</pubmed></ref> 。一方、HDAC阻害剤投与マウスにおいては慢性ストレス負荷後のうつ様行動が消失していた。これらの結果は、ストレス負荷によるHDAC2やHDAC4/5の発現・機能亢進が標的遺伝子群の発現を抑制することでうつ様行動を誘発することを示唆している。

　気分障害とSIRT1遺伝子との関連を示唆するエビデンスも多数報告されている。2010年、日本人の大うつ病性障害患者におけるSIRT1遺伝子の多型解析から、SIRT1遺伝子rs10997875と大うつ病性障害との有意な関連が報告された <ref name=Kishi2010><pubmed>20451257</pubmed></ref> 。また、2011年にはSIRT1遺伝子rs12413112と大うつ病性障害との有意な関連が報告された <ref name=Libert2011><pubmed>22169038</pubmed></ref> 。さらに、2015年、4509人の大うつ病性障害の女性患者に限定した全ゲノムシークエンシング解析の結果、SIRT1遺伝子が同定された <ref name=consortium2015><pubmed>26176920</pubmed></ref> 。遺伝子発現解析においても大うつ病性障害患者におけるSIRT1遺伝子の有意な発現減少が報告されている <ref name=Abe2011><pubmed>21349544</pubmed></ref><ref name=Liu2019><pubmed>31819045</pubmed></ref> 。非臨床研究においてもうつモデルマウス海馬におけるSIRT1発現の有意な低下とSIRT1活性化剤投与による抗うつ様作用が報告されている <ref name=Abe-Higuchi2016><pubmed>27016384</pubmed></ref> 。

　コカインの乱用によりひき起こされる異常行動は、薬物のエピジェネティックな作用が原因となっていることが示唆されている。HDAC5はコカインにより誘発されたcAMPシグナル伝達系により核へと移行し，コカインにより誘発される報酬行動に関わることから、依存との関連が示唆されている<ref name=Taniguchi2012><pubmed>22243750</pubmed></ref> 。

　自閉症とHDACとの関連も示唆されている。特発性自閉症の原因として、胎児期の造血系細胞のHDAC1異常に起因する脳や腸に見られる免疫異常が指摘されている <ref name=Lin2022><pubmed>35491410</pubmed></ref> 。また、自閉症モデルマウスへのHDAC阻害剤投与は社会性低下を回復させる <ref name=Qin2018><pubmed>29531362</pubmed></ref> 。

　精神疾患病態に加えて、向精神薬の作用/副作用機序との関連も示唆されている。抗うつ薬による抗うつ効果にはHDAC5阻害活性が必須であること <ref name=Tsankova2006><pubmed>16501568</pubmed></ref> 、抗精神病薬による認知機能低下といった副作用にはHDAC2機能亢進が関わっていることが報告されている　<ref name=Ibi2017><pubmed>28783139</pubmed></ref> 。

== HDAC阻害剤 ==

　HDAC阻害剤はがん、感染症、炎症性疾患に対する治療薬としての開発が進められている('''表2''')が、上述の通り最近では、うつ病、自閉症、アルツハイマー病などの神経精神疾患に対する治療薬としての可能性も期待されている。そのため、脳移行性が高くアイソフォーム選択的なHDAC阻害剤が必要とされている。

 

| バルプロ酸 (VPA) || 脂肪族化合物 || クラスI, IIa || mM

| 酪酸ナトリウム（NaB） || 脂肪族化合物 || クラスI, IIa || mM

| トリコスタチンA (TSA) || ヒドロキサム酸系 || Pan || nM

| スベロイルアニリドヒドロキサム酸 (SAHA)、ボリノスタット || ヒドロキサム酸系 || Pan || μM

| APHA 8 || ヒドロキサム酸系 || クラスI || μM

| MC1568 || ヒドロキサム酸系 || クラスII || nM

| 1-ナフトルヒドロキサム酸 || ヒドロキサム酸系 || HDAC8 || μM

| エンチノスタット (MS-275) || ベンズアミド系 || クラスI || μM

| ツバスタチンA (TBSA) || ベンズアミド系 || HDAC6 || nM

| RGFP966 || ベンズアミド系 || HDAC3 || nM

| シルチノ-ル || - || SIRT1, SIRT2 || μM

| Ex-527 || - || SIRT1 || nM

| AGK2 || - || SIRT2 || μM