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''東京大学 医科学研究所 神経ネットワーク分野''<br> | ''東京大学 医科学研究所 神経ネットワーク分野''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2024年1月26日 原稿完成日：202X年X月XX日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（京都大学大学院医学研究科 システム神経薬理学分野）<br> | |||
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長期増強 （Long-term potentiation： LTP） | |||
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== 長期増強とは == | == 長期増強とは == | ||
シナプスの伝達効率は神経の活動履歴に応じて柔軟に変化することが知られている。このような変化をシナプス可塑性 (synaptic plasticity) と呼び、代表的なものに長期増強（long-term potentiation： LTP）や長期抑圧（long-term depression： LTD）がある。一般的に、シナプス伝達効率の増強が1時間以上持続する場合をLTPと呼び、それよりも短い場合は短期増強（short-term potentiation: STP）と呼ばれることが多い。LTPは、数時間から、場合によっては数カ月も持続する現象であるが、時間経過に沿って、タンパク合成を伴わない前期LTP（early-LTP: E-LTP）と、タンパク合成をともなう後期 LTP (Late-LTP： L-LTP）とに区分する場合もある。 | |||
LTPは様々な脳領域において観察される現象であるが、特に陳述記憶の中枢である海馬において、他の領域と比較してより容易に誘導されること、また後述するLTPの基本的特性（共同性、入力特異性、連合性）が記憶のもつ特性と類似性を持つこと、さらにLTPが長い持続性を示す現象であることから、学習や記憶形成の細胞レベルでの基礎過程であると考えられてきた。一般的に、LTPがおきる機序は、誘導（induction）と発現（expression）の２つのステップにわけることができるとされ、それぞれのステップを担う分子機序の解明が盛んに試みられている。維持 （maintenance）という用語が使用されることがあるが、これはシナプス伝達を変化させるための生化学過程の変化が持続している状態そのものを指す場合が多い。 | |||
１９６６年の北欧での学会で、Lømoにより海馬歯状回でのシナプス伝達効率が高頻度刺激により長時間にわたって増強される現象、すなわちLTPの存在、が初めて報告された<ref name=Lømo1966>'''Lømo, T. (1966).'''<br>Frequency potentiation of excitatory synaptic activity in the dentate area of the hippocampal formation. Acta Physiol. Scand. 68 (Suppl. 277): 128</ref>（1)。これを体系的にまとめたのがBlissとLømoによる1973年の論文である<ref name=Bliss1973a><pubmed>4727084</pubmed></ref>（2）。これらの研究では、麻酔下のウサギ海馬歯状回からガラス管微小電極を用いて興奮性シナプス応答を記録し、歯状回への入力線維である貫通線維（perforant path）を高頻度で刺激することによってLTPが誘導されることが示されたが、より生理的条件に近い無麻酔のウサギにおいても同様の現象が誘導できることも同時に報告された<ref name=Bliss1973b><pubmed>4727085</pubmed></ref>（3）。さらに、LTPが記憶形成を十分説明しうるだけの持続時間を示すことなどから、記憶・学習との関連性が指摘され、その発生機序を明らかにする研究がその後展開されることになった。 | |||
== 特性 == | == 特性 == | ||
主に海馬CA1シナプスを対象とした研究から、LTPは以下の３つの特性を示すことが明らかになっている<ref name=Levy1979><pubmed>487154</pubmed></ref><ref name=McNaughton1978><pubmed>719524</pubmed></ref>（4、5）。 | |||
# | # 協同性（cooperativity）：LTPが誘導されるためには、ある一定数以上の入力線維が同時に活性化されなければならない。 | ||
# | # 入力特異性（input-specificity）：同一の細胞に複数の入力がある場合、刺激を受けた線維が形成するシナプスのみでLTPが誘導される。 | ||
# | # 連合性（associativity）：LTPがおこらない程度の弱い高頻度刺激であっても、同時に別の強い入力が高頻度で加わった場合にはLTPが誘導されうる。 | ||
こうした特性を示すことから、LTPはヘブによって提唱された学習理論<ref name=Hebb1949>'''Hebb, D. O. (1949).'''<br>The Organization of Behavior: A Neuropsychological Theory. New York, Wiley & Sons</pubmed></ref> (6）、すなわち、「記憶や学習が成立する際のシナプス強度の変化は、シナプス前細胞とシナプス後細胞とが同時に活性化された場合に引き起こされる」に相当する現象であるとみなされ、このようなタイプの可塑性を示すシナプスはヘブ型シナプス（Hebbian synapse）、また誘導されるLTPはヘブ型LTP（Hebbian LTP）と呼ばれている。 | |||
== 機序 == | == 機序 == | ||
① LTPの誘導：ヘブ型シナプスの場合 | |||
LTPがおきるにあたり、テタヌス刺激（tetanic stimulation）等によってシナプスに最初に引き起こされる変化の過程を誘導 (induction)と呼ぶ。以下の一連の研究から、海馬シャッファー側枝-CA1シナプスに代表されるヘブ型シナプスでのLTPの誘導には、①シナプス前部の活性化と、それに伴う②シナプス後細胞の脱分極、の２つが最低限必要であることがわかっている。 | |||
シナプス後細胞に脱分極電流を注入すると、強いテタヌス刺激を加えたのと同様のLTP誘導効果を得ることができる<ref name=Gustafsson1987><pubmed>2881989</pubmed></ref><ref name=Kelso1986><pubmed>3460096</pubmed></ref>（7、8）。 | |||
シナプス後細胞を脱分極させただけでは不十分で、同時にシナプス入力がなければLTPは誘導されない<ref name=Malenka1989><pubmed>2479146</pubmed></ref>（9）。 | |||
テタヌス刺激時にシナプス後細胞を過分極させるか、あるいは電位固定により脱分極を起こさないようにするとLTPが阻害される<ref name=Kelso1986><pubmed>3460096</pubmed></ref><ref name=Malinow1986><pubmed>3008000</pubmed></ref>（8、10） | |||
通常の興奮性シナプス伝達は、AMPA型グルタミン酸受容体により担われているが（図１A）、NMDA型グルタミン酸受容体の選択的アンタゴニストであるD-APV存在下ではLTPが誘導されないこと<ref name=Collingridge1983><pubmed>6306230</pubmed></ref>（11）や、細胞内のカルシウムイオンをキレートすることによってLTPが阻害される<ref name=Lynch1983><pubmed>6415483</pubmed></ref>（12）といった一連の研究から、膜の脱分極によってNMDA型グルタミン酸受容体のマグネシウムブロックが外れ、開口した受容体を介して細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる<ref name=Ascher1988><pubmed>2457089</pubmed></ref><ref name=MacDermott1986><pubmed>3012362</pubmed></ref> (13、14)ことがLTP誘導に必須であることがあきらかになっている（図１B）。 | |||
② LTPの発現部位をめぐる論争 -シナプス前性か？シナプス後性か？- | |||
誘導後に起こるシナプスの変化を発現(expression)と呼ぶ。シナプス伝達効率の持続的な増強を支える基盤機構であるため、その変化がシナプスのどこで起きているのかが早くから関心を集め、盛んに研究が行われた。 | |||
量子解析（quantal analysis）を用いた研究において、変動係数（coefficient of variation: CV）の変化、およびシナプス応答欠損（synaptic failure）の減少が確認されたことから、LTPはシナプス前終末からの神経伝達物質放出確率（release probability: Pr）の増加に起因するとの説が、当初有力であった<ref name=Bekkers1990><pubmed>2167454</pubmed></ref><ref name=Malinow1990><pubmed>2164158</pubmed></ref>（15、16）。確かにこれらの実験結果は複数の異なる研究グループによって再現性が確かめられてはいたものの、一方でLTPが主にAMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス応答に選択的に認められる現象であることや<ref name=Kullmann1994><pubmed>7910467</pubmed></ref><ref name=Muller1988><pubmed>2904701</pubmed></ref>(17、18)、LTP中に実際にグルタミン酸放出が亢進しているという実験結果が得られなかったこと<ref name=Diamond1998><pubmed>9728923</pubmed></ref><ref name=Luscher1998><pubmed>9728924</pubmed></ref><ref name=Manabe1993><pubmed>7904300</pubmed></ref> (19、20、21）などとは矛盾しており、グルタミン酸放出の増加ではLTPを十分に説明することができないとする考えも多くあった。 | |||
その後、synaptic failureの減少は必ずしも放出確率の増加を意味するのではなく、シナプス後細胞に新たに機能的なAMPA型受容体が発現することによっても説明がつくとの見方が提示されたのち<ref name=Manabe1993><pubmed>7904300</pubmed></ref>（19）、神経伝達物質の放出確率を薬理学的に評価する新たな方法を用いた研究でも、LTPに伴って放出確率は増加しないことが報告された<ref name=Manabe1994><pubmed>7916483</pubmed></ref>（22）。さらに、AMPA型受容体を欠くサイレントシナプス（silent synapse）が発見され、LTP誘導によりこのシナプスに新たにAMPA型受容体が挿入されること（unsilencing）が実験的に確かめられた<ref name=Isaac1995><pubmed>7646894</pubmed></ref><ref name=Liao1995><pubmed>7760933</pubmed></ref> (23、24)。また、LTP誘導前後の微小シナプス後電流（miniature excitatory postsynaptic currents: mEPSCs）の詳細な解析から、サイレントシナプスだけでなく、もともとAMPA型受容体を発現しているシナプスにおいても、AMPA型受容体の発現増加によるLTPがおきることが確かめられ<ref name=Manabe1992><pubmed>1346229</pubmed></ref><ref name=Oliet1996><pubmed>8638114</pubmed></ref> (25、26)、LTP発現部位としてのシナプス後細胞の重要性が強く認識されることとなった。 | |||
これらの一連の結果は主に電気生理学的手法により得られたものであったが、その後のさまざまな技術革新（遺伝子改変技術や、蛍光タンパクによるシナプスの可視化、高性能顕微鏡の開発等）により、LTP発現機構の解明はさらにすすめられ、現在では、LTPの発現は、主としてシナプス後細胞における神経伝達物質感受性の亢進により引き起こされるといった考えが広く受け入れられている（詳細は後述のシナプス後性LTP参照）。一方、特定の条件下、あるいは特定のシナプスでは、NMDA型受容体の活性化を必要とせず、シナプス前部の変化（＝シナプス前終末からの神経伝達物質放出の亢進）によってLTPが発現する<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref>（27）ことも知られている（＝後述するシナプス前性LTP参照）。 | |||
シナプス後性LTP（postsynaptic LTP） | |||
シナプス前終末から放出された神経伝達物質に対するシナプス後細胞の感受性の増大が長期間持続する現象を指す。最も代表的なシナプス後性のLTPは、海馬CA1領域の興奮性シナプス伝達のLTPで、実験的には、１００Hz程度の高頻度のシナプス前線維の電気刺激により誘導される(図２A）。 | |||
このシナプスでの神経伝達物質は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸で、LTPの誘導と発現には２種類のグルタミン酸受容体が関与している。通常のシナプス伝達はAMPA型受容体により媒介されており、NMDA型受容体は細胞外のマグネシウムブロックの存在により、機能していない（図１A）。刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウムイオンやカリウムイオンの移動とともに、カルシウムイオンの流入が引き起こされLTPが誘導される（図１B）。 | |||
誘導刺激後、シナプス後肥厚部（postsynaptic density: PSD）にAMPA型受容体が集積することでシナプス応答の増強がおきると考えられている。これは、AMPA型受容体をGFPで蛍光ラベルして可視化する手法<ref name=Bosch2014><pubmed>24742465</pubmed></ref><ref name=Shi1999><pubmed>10364548</pubmed></ref>（28、29）や、GluA1-ホモメリック受容体（通常発現しているGluA2含有AMPA型受容体とは電流―電圧関係が異なり整流性を示すために、内在性のAMPA型受容体と電気生理学的に区別することができる）を海馬ニューロンに過剰発現させ、この外来性AMPA型受容体がLTP誘導後に実際にPSDへと移行していることを確かめることによって明らかにされた<ref name=Hayashi2000><pubmed>10731148</pubmed></ref>（30）。PSDへと集積するAMPA型受容体は、細胞内のプールからエクソサイトーシスによって活動依存的にPSDへと発現する(図２B：左)場合のほか<ref name=Kennedy2011><pubmed>21382547</pubmed></ref><ref name=Makino2009><pubmed>19914186</pubmed></ref><ref name=Patterson2010><pubmed>20733080</pubmed></ref>（31、32、33）、シナプス外(extrasynaptic site)に発現しているAMPA型受容体が側方拡散（lateral diffusion）によってPSDへと移行するという説（図２B:右）などが唱えられている<ref name=Choquet2003><pubmed>12671642</pubmed></ref><ref name=Opazo2012><pubmed>22051694</pubmed></ref>（34、35）。 | |||
細胞内へと流入したカルシウムイオンは、さまざまなシグナル伝達系を活性化することが知られているが、中でもLTPと密接に関連していると考えられているのが、カルシウム-カルモデュリン依存性キナーゼII（calcium-calmodulin-dependent kinase II: CaMKII）である<ref name=Lisman2012><pubmed>22334212</pubmed></ref>（36）。CaMKIIの基質にはAMPA型受容体も含まれており、CaMKIIによるAMPA型受容体のリン酸化がPSDへの受容体の移行を制御しているといった報告<ref name=Henley2016><pubmed>27080385</pubmed></ref><ref name=Huganir2013><pubmed>24183021</pubmed></ref>（37、38）や、AMPA型受容体のリン酸化により受容体の単一チャネルコンダクタンス（single-channel conductance）が上昇する(図2C)という報告もあるが<ref name=Benke1998><pubmed>9655394</pubmed></ref><ref name=Derkach1999><pubmed>10077673</pubmed></ref>（39、40）、CaMKIIには他にも数百に及ぶ基質が知られており<ref name=Hornbeck2015><pubmed>25514926 [https://www.phosphosite.org/ [URL<nowiki>]</nowiki>]</pubmed></ref>（41）、いずれの基質がLTPに重要であるのかは現在も検討が続いている状況である<ref name=Hayashi2022><pubmed>34375719</pubmed></ref>（42）。またCaMKIIは他のリン酸化酵素と異なり、シナプスでの発現量が非常に多く、その量はアクチンなどの細胞骨格に匹敵するほどであることに加え<ref name=Erondu1985><pubmed>4078628</pubmed></ref>（43）、12量体構造をとるといった特徴を持つことから<ref name=Hoelz2003><pubmed>12769848</pubmed></ref>（44）、単にリン酸化酵素として機能するにとどまらず、構造タンパクとしての側面がLTP制御の上で重要な役割を果たしている可能性も近年指摘されている<ref name=Hayashi2022><pubmed>34375719</pubmed></ref><ref name=Nicoll2023><pubmed>37290118</pubmed></ref>（42、45）。 | |||
シナプス前性LTP（presynaptic LTP） | |||
シナプス前終末からの神経伝達物質の放出が長期間にわたり増加する現象を指す。原理的には、ひとつのシナプス小胞内に含まれる神経伝達物質の量が増えることでもLTPが発現し得るが、ほとんどの場合は、シナプス小胞からの神経伝達物質の放出確率が長期的に増加することにより発現する。 | |||
シナプス前性LTPの代表は、海馬CA3領域苔状線維 (mossy fiber) シナプスでのLTPである<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref><ref name=Zalutsky1990><pubmed>2114039</pubmed></ref>（27、46）。CA3錐体細胞への入力線維である苔状線維に１００Hz程度の高頻度刺激を与えると、その直後にはシナプス応答が１０倍程度に増大し（図３A、矢印）、それ以降は急速に漸減するが、約３０分程度で、もとのレベルの2倍～数倍程度増強された状態で安定する。この際、シナプス後細胞の活動は必要なく、シナプス前終末の活動だけで誘導されることから、いわゆるヘブ型（Hebbian LTP）と区別し、非ヘブ型LTP（non-Hebbian LTP）と呼ばれる。長期的な放出確率の増大にシナプス前終末内のｃAMPが関与していると考えられている<ref name=Weisskopf1994><pubmed>7916482</pubmed></ref>（47）。それに引き続く細胞内生化学過程についてはAキナーゼが関与するとの報告がある<ref name=Shahoha2022><pubmed>35444523</pubmed></ref> (48)。 | |||
図１：LTP誘導機構 | |||
A） 定常状態における神経伝達：シナプス前終末から放出されたグルタミン酸（●）が、シナプス後細胞に発現しているAMPA型グルタミン酸受容体を活性化することにより、ナトリウムイオンの流入、カリウムイオンの流出が起きる。放出されたグルタミン酸は、NMDA型受容体にも結合するが、細胞外のマグネシウムイオン（赤丸）により受容体チャネルがブロックされているため、イオンの移動は起きない。 | |||
B） 刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型グルタミン酸受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウム、カリウムイオンの移動とともに、細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる。 | |||
図2: シナプス後性LTP | |||
A) シャッファー側枝-CA1シナプスにおけるシナプス後性LTPの例。上段はテタヌス刺激前後の興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）の傾き(EPSP slope) の経時変化をプロットしている。100Hz、1秒刺激（上向き矢印）以降、持続的にシナプス応答が増大している。下段は上段プロット図中の数字で示した時間において記録されたEPSPの波形を示している。 | |||
B、C) : LTP発現機構の模式図 | |||
B) シナプス後細胞に発現するAMPA型グルタミン酸受容体が増加する際には、エクソサイトーシスにより新たに細胞表面に受容体が発現する可能性（左）や、シナプス外に発現していた受容体が、側方拡散によってPSDへと移行する可能性(右)が考えられている。 | |||
C) AMPA型受容体がリン酸化を受け、単一チャネルのコンダクタンスが増大(右)することで、シナプス応答が増大するとする説も唱えられている。 | |||
図３：シナプス前性LTPの例（海馬苔状線維-CA3シナプスにおけるLTP） | |||
マウス海馬スライス標本の歯状回の細胞層にタングステン双極電極を刺入して顆粒細胞を電気刺激することにより苔状線維を発火させ、細胞外電位記録法によりCA3領域の透明層に刺入したガラス管記録電極で興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）を記録している。０．１Hzでベースラインの反応を記録したあと、図中の上向き矢印の時点で１００Hzの高頻度刺激を1秒間与え、その後、０．１Hzに戻してさらに1時間以上EPSPを記録しているが、シナプス応答が約2倍に増大し、持続している。高頻度刺激を与える際にNMDA受容体のアンタゴニストであるD-APVを灌流投与した（グラフ中の黒いバー）条件下でLTPが誘導されていることから、苔状線維シナプスでのLTP誘導にはシナプス後細胞の活動が不要であることを示している。 | |||
参考文献 | |||
2024年1月29日 (月) 00:31時点における版
小林 静香、真鍋 俊也
東京大学 医科学研究所 神経ネットワーク分野
DOI：10.14931/bsd.10565 原稿受付日：2024年1月26日 原稿完成日：202X年X月XX日
担当編集委員：林 康紀（京都大学大学院医学研究科 システム神経薬理学分野）
長期増強 （Long-term potentiation： LTP）
長期増強とは
シナプスの伝達効率は神経の活動履歴に応じて柔軟に変化することが知られている。このような変化をシナプス可塑性 (synaptic plasticity) と呼び、代表的なものに長期増強（long-term potentiation： LTP）や長期抑圧（long-term depression： LTD）がある。一般的に、シナプス伝達効率の増強が1時間以上持続する場合をLTPと呼び、それよりも短い場合は短期増強（short-term potentiation: STP）と呼ばれることが多い。LTPは、数時間から、場合によっては数カ月も持続する現象であるが、時間経過に沿って、タンパク合成を伴わない前期LTP（early-LTP: E-LTP）と、タンパク合成をともなう後期 LTP (Late-LTP： L-LTP）とに区分する場合もある。
LTPは様々な脳領域において観察される現象であるが、特に陳述記憶の中枢である海馬において、他の領域と比較してより容易に誘導されること、また後述するLTPの基本的特性（共同性、入力特異性、連合性）が記憶のもつ特性と類似性を持つこと、さらにLTPが長い持続性を示す現象であることから、学習や記憶形成の細胞レベルでの基礎過程であると考えられてきた。一般的に、LTPがおきる機序は、誘導（induction）と発現（expression）の２つのステップにわけることができるとされ、それぞれのステップを担う分子機序の解明が盛んに試みられている。維持 （maintenance）という用語が使用されることがあるが、これはシナプス伝達を変化させるための生化学過程の変化が持続している状態そのものを指す場合が多い。
１９６６年の北欧での学会で、Lømoにより海馬歯状回でのシナプス伝達効率が高頻度刺激により長時間にわたって増強される現象、すなわちLTPの存在、が初めて報告された[1]（1)。これを体系的にまとめたのがBlissとLømoによる1973年の論文である[2]（2）。これらの研究では、麻酔下のウサギ海馬歯状回からガラス管微小電極を用いて興奮性シナプス応答を記録し、歯状回への入力線維である貫通線維（perforant path）を高頻度で刺激することによってLTPが誘導されることが示されたが、より生理的条件に近い無麻酔のウサギにおいても同様の現象が誘導できることも同時に報告された[3]（3）。さらに、LTPが記憶形成を十分説明しうるだけの持続時間を示すことなどから、記憶・学習との関連性が指摘され、その発生機序を明らかにする研究がその後展開されることになった。
特性
主に海馬CA1シナプスを対象とした研究から、LTPは以下の３つの特性を示すことが明らかになっている[4][5]（4、5）。
- 協同性（cooperativity）：LTPが誘導されるためには、ある一定数以上の入力線維が同時に活性化されなければならない。
- 入力特異性（input-specificity）：同一の細胞に複数の入力がある場合、刺激を受けた線維が形成するシナプスのみでLTPが誘導される。
- 連合性（associativity）：LTPがおこらない程度の弱い高頻度刺激であっても、同時に別の強い入力が高頻度で加わった場合にはLTPが誘導されうる。
こうした特性を示すことから、LTPはヘブによって提唱された学習理論[6] (6）、すなわち、「記憶や学習が成立する際のシナプス強度の変化は、シナプス前細胞とシナプス後細胞とが同時に活性化された場合に引き起こされる」に相当する現象であるとみなされ、このようなタイプの可塑性を示すシナプスはヘブ型シナプス（Hebbian synapse）、また誘導されるLTPはヘブ型LTP（Hebbian LTP）と呼ばれている。
機序
① LTPの誘導：ヘブ型シナプスの場合 LTPがおきるにあたり、テタヌス刺激（tetanic stimulation）等によってシナプスに最初に引き起こされる変化の過程を誘導 (induction)と呼ぶ。以下の一連の研究から、海馬シャッファー側枝-CA1シナプスに代表されるヘブ型シナプスでのLTPの誘導には、①シナプス前部の活性化と、それに伴う②シナプス後細胞の脱分極、の２つが最低限必要であることがわかっている。 シナプス後細胞に脱分極電流を注入すると、強いテタヌス刺激を加えたのと同様のLTP誘導効果を得ることができる[7][8]（7、8）。 シナプス後細胞を脱分極させただけでは不十分で、同時にシナプス入力がなければLTPは誘導されない[9]（9）。 テタヌス刺激時にシナプス後細胞を過分極させるか、あるいは電位固定により脱分極を起こさないようにするとLTPが阻害される[8][10]（8、10） 通常の興奮性シナプス伝達は、AMPA型グルタミン酸受容体により担われているが（図１A）、NMDA型グルタミン酸受容体の選択的アンタゴニストであるD-APV存在下ではLTPが誘導されないこと[11]（11）や、細胞内のカルシウムイオンをキレートすることによってLTPが阻害される[12]（12）といった一連の研究から、膜の脱分極によってNMDA型グルタミン酸受容体のマグネシウムブロックが外れ、開口した受容体を介して細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる[13][14] (13、14)ことがLTP誘導に必須であることがあきらかになっている（図１B）。 ② LTPの発現部位をめぐる論争 -シナプス前性か？シナプス後性か？- 誘導後に起こるシナプスの変化を発現(expression)と呼ぶ。シナプス伝達効率の持続的な増強を支える基盤機構であるため、その変化がシナプスのどこで起きているのかが早くから関心を集め、盛んに研究が行われた。 量子解析（quantal analysis）を用いた研究において、変動係数（coefficient of variation: CV）の変化、およびシナプス応答欠損（synaptic failure）の減少が確認されたことから、LTPはシナプス前終末からの神経伝達物質放出確率（release probability: Pr）の増加に起因するとの説が、当初有力であった[15][16]（15、16）。確かにこれらの実験結果は複数の異なる研究グループによって再現性が確かめられてはいたものの、一方でLTPが主にAMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス応答に選択的に認められる現象であることや[17][18](17、18)、LTP中に実際にグルタミン酸放出が亢進しているという実験結果が得られなかったこと[19][20][21] (19、20、21）などとは矛盾しており、グルタミン酸放出の増加ではLTPを十分に説明することができないとする考えも多くあった。 その後、synaptic failureの減少は必ずしも放出確率の増加を意味するのではなく、シナプス後細胞に新たに機能的なAMPA型受容体が発現することによっても説明がつくとの見方が提示されたのち[21]（19）、神経伝達物質の放出確率を薬理学的に評価する新たな方法を用いた研究でも、LTPに伴って放出確率は増加しないことが報告された[22]（22）。さらに、AMPA型受容体を欠くサイレントシナプス（silent synapse）が発見され、LTP誘導によりこのシナプスに新たにAMPA型受容体が挿入されること（unsilencing）が実験的に確かめられた[23][24] (23、24)。また、LTP誘導前後の微小シナプス後電流（miniature excitatory postsynaptic currents: mEPSCs）の詳細な解析から、サイレントシナプスだけでなく、もともとAMPA型受容体を発現しているシナプスにおいても、AMPA型受容体の発現増加によるLTPがおきることが確かめられ[25][26] (25、26)、LTP発現部位としてのシナプス後細胞の重要性が強く認識されることとなった。 これらの一連の結果は主に電気生理学的手法により得られたものであったが、その後のさまざまな技術革新（遺伝子改変技術や、蛍光タンパクによるシナプスの可視化、高性能顕微鏡の開発等）により、LTP発現機構の解明はさらにすすめられ、現在では、LTPの発現は、主としてシナプス後細胞における神経伝達物質感受性の亢進により引き起こされるといった考えが広く受け入れられている（詳細は後述のシナプス後性LTP参照）。一方、特定の条件下、あるいは特定のシナプスでは、NMDA型受容体の活性化を必要とせず、シナプス前部の変化（＝シナプス前終末からの神経伝達物質放出の亢進）によってLTPが発現する[27]（27）ことも知られている（＝後述するシナプス前性LTP参照）。
シナプス後性LTP（postsynaptic LTP） シナプス前終末から放出された神経伝達物質に対するシナプス後細胞の感受性の増大が長期間持続する現象を指す。最も代表的なシナプス後性のLTPは、海馬CA1領域の興奮性シナプス伝達のLTPで、実験的には、１００Hz程度の高頻度のシナプス前線維の電気刺激により誘導される(図２A）。 このシナプスでの神経伝達物質は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸で、LTPの誘導と発現には２種類のグルタミン酸受容体が関与している。通常のシナプス伝達はAMPA型受容体により媒介されており、NMDA型受容体は細胞外のマグネシウムブロックの存在により、機能していない（図１A）。刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウムイオンやカリウムイオンの移動とともに、カルシウムイオンの流入が引き起こされLTPが誘導される（図１B）。 誘導刺激後、シナプス後肥厚部（postsynaptic density: PSD）にAMPA型受容体が集積することでシナプス応答の増強がおきると考えられている。これは、AMPA型受容体をGFPで蛍光ラベルして可視化する手法[28][29]（28、29）や、GluA1-ホモメリック受容体（通常発現しているGluA2含有AMPA型受容体とは電流―電圧関係が異なり整流性を示すために、内在性のAMPA型受容体と電気生理学的に区別することができる）を海馬ニューロンに過剰発現させ、この外来性AMPA型受容体がLTP誘導後に実際にPSDへと移行していることを確かめることによって明らかにされた[30]（30）。PSDへと集積するAMPA型受容体は、細胞内のプールからエクソサイトーシスによって活動依存的にPSDへと発現する(図２B：左)場合のほか[31][32][33]（31、32、33）、シナプス外(extrasynaptic site)に発現しているAMPA型受容体が側方拡散（lateral diffusion）によってPSDへと移行するという説（図２B:右）などが唱えられている[34][35]（34、35）。
細胞内へと流入したカルシウムイオンは、さまざまなシグナル伝達系を活性化することが知られているが、中でもLTPと密接に関連していると考えられているのが、カルシウム-カルモデュリン依存性キナーゼII（calcium-calmodulin-dependent kinase II: CaMKII）である[36]（36）。CaMKIIの基質にはAMPA型受容体も含まれており、CaMKIIによるAMPA型受容体のリン酸化がPSDへの受容体の移行を制御しているといった報告[37][38]（37、38）や、AMPA型受容体のリン酸化により受容体の単一チャネルコンダクタンス（single-channel conductance）が上昇する(図2C)という報告もあるが[39][40]（39、40）、CaMKIIには他にも数百に及ぶ基質が知られており[41]（41）、いずれの基質がLTPに重要であるのかは現在も検討が続いている状況である[42]（42）。またCaMKIIは他のリン酸化酵素と異なり、シナプスでの発現量が非常に多く、その量はアクチンなどの細胞骨格に匹敵するほどであることに加え[43]（43）、12量体構造をとるといった特徴を持つことから[44]（44）、単にリン酸化酵素として機能するにとどまらず、構造タンパクとしての側面がLTP制御の上で重要な役割を果たしている可能性も近年指摘されている[42][45]（42、45）。
シナプス前性LTP（presynaptic LTP） シナプス前終末からの神経伝達物質の放出が長期間にわたり増加する現象を指す。原理的には、ひとつのシナプス小胞内に含まれる神経伝達物質の量が増えることでもLTPが発現し得るが、ほとんどの場合は、シナプス小胞からの神経伝達物質の放出確率が長期的に増加することにより発現する。
シナプス前性LTPの代表は、海馬CA3領域苔状線維 (mossy fiber) シナプスでのLTPである[27][46]（27、46）。CA3錐体細胞への入力線維である苔状線維に１００Hz程度の高頻度刺激を与えると、その直後にはシナプス応答が１０倍程度に増大し（図３A、矢印）、それ以降は急速に漸減するが、約３０分程度で、もとのレベルの2倍～数倍程度増強された状態で安定する。この際、シナプス後細胞の活動は必要なく、シナプス前終末の活動だけで誘導されることから、いわゆるヘブ型（Hebbian LTP）と区別し、非ヘブ型LTP（non-Hebbian LTP）と呼ばれる。長期的な放出確率の増大にシナプス前終末内のｃAMPが関与していると考えられている[47]（47）。それに引き続く細胞内生化学過程についてはAキナーゼが関与するとの報告がある[48] (48)。
図１：LTP誘導機構 A） 定常状態における神経伝達：シナプス前終末から放出されたグルタミン酸（●）が、シナプス後細胞に発現しているAMPA型グルタミン酸受容体を活性化することにより、ナトリウムイオンの流入、カリウムイオンの流出が起きる。放出されたグルタミン酸は、NMDA型受容体にも結合するが、細胞外のマグネシウムイオン（赤丸）により受容体チャネルがブロックされているため、イオンの移動は起きない。 B） 刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型グルタミン酸受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウム、カリウムイオンの移動とともに、細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる。
図2: シナプス後性LTP A) シャッファー側枝-CA1シナプスにおけるシナプス後性LTPの例。上段はテタヌス刺激前後の興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）の傾き(EPSP slope) の経時変化をプロットしている。100Hz、1秒刺激（上向き矢印）以降、持続的にシナプス応答が増大している。下段は上段プロット図中の数字で示した時間において記録されたEPSPの波形を示している。 B、C) : LTP発現機構の模式図 B) シナプス後細胞に発現するAMPA型グルタミン酸受容体が増加する際には、エクソサイトーシスにより新たに細胞表面に受容体が発現する可能性（左）や、シナプス外に発現していた受容体が、側方拡散によってPSDへと移行する可能性(右)が考えられている。 C) AMPA型受容体がリン酸化を受け、単一チャネルのコンダクタンスが増大(右)することで、シナプス応答が増大するとする説も唱えられている。
図３：シナプス前性LTPの例（海馬苔状線維-CA3シナプスにおけるLTP） マウス海馬スライス標本の歯状回の細胞層にタングステン双極電極を刺入して顆粒細胞を電気刺激することにより苔状線維を発火させ、細胞外電位記録法によりCA3領域の透明層に刺入したガラス管記録電極で興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）を記録している。０．１Hzでベースラインの反応を記録したあと、図中の上向き矢印の時点で１００Hzの高頻度刺激を1秒間与え、その後、０．１Hzに戻してさらに1時間以上EPSPを記録しているが、シナプス応答が約2倍に増大し、持続している。高頻度刺激を与える際にNMDA受容体のアンタゴニストであるD-APVを灌流投与した（グラフ中の黒いバー）条件下でLTPが誘導されていることから、苔状線維シナプスでのLTP誘導にはシナプス後細胞の活動が不要であることを示している。
参考文献
- ↑ Lømo, T. (1966).
Frequency potentiation of excitatory synaptic activity in the dentate area of the hippocampal formation. Acta Physiol. Scand. 68 (Suppl. 277): 128 - ↑
Bliss, T.V., & Lomo, T. (1973).
Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. The Journal of physiology, 232(2), 331-56. [PubMed:4727084] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Bliss, T.V., & Gardner-Medwin, A.R. (1973).
Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit following stimulation of the perforant path. The Journal of physiology, 232(2), 357-74. [PubMed:4727085] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Levy, W.B., & Steward, O. (1979).
Synapses as associative memory elements in the hippocampal formation. Brain research, 175(2), 233-45. [PubMed:487154] [WorldCat] [DOI] - ↑
McNaughton, B.L., Douglas, R.M., & Goddard, G.V. (1978).
Synaptic enhancement in fascia dentata: cooperativity among coactive afferents. Brain research, 157(2), 277-93. [PubMed:719524] [WorldCat] [DOI] - ↑ Hebb, D. O. (1949).
The Organization of Behavior: A Neuropsychological Theory. New York, Wiley & Sons</pubmed> - ↑
Gustafsson, B., Wigström, H., Abraham, W.C., & Huang, Y.Y. (1987).
Long-term potentiation in the hippocampus using depolarizing current pulses as the conditioning stimulus to single volley synaptic potentials. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 7(3), 774-80. [PubMed:2881989] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑ 8.0 8.1
Kelso, S.R., Ganong, A.H., & Brown, T.H. (1986).
Hebbian synapses in hippocampus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 83(14), 5326-30. [PubMed:3460096] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Malenka, R.C., Kauer, J.A., Perkel, D.J., & Nicoll, R.A. (1989).
The impact of postsynaptic calcium on synaptic transmission--its role in long-term potentiation. Trends in neurosciences, 12(11), 444-50. [PubMed:2479146] [WorldCat] [DOI] - ↑
Malinow, R., & Miller, J.P. (1986).
Postsynaptic hyperpolarization during conditioning reversibly blocks induction of long-term potentiation. Nature, 320(6062), 529-30. [PubMed:3008000] [WorldCat] [DOI] - ↑
Collingridge, G.L., Kehl, S.J., & McLennan, H. (1983).
Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. The Journal of physiology, 334, 33-46. [PubMed:6306230] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Lynch, G., Larson, J., Kelso, S., Barrionuevo, G., & Schottler, F. (1983).
Intracellular injections of EGTA block induction of hippocampal long-term potentiation. Nature, 305(5936), 719-21. [PubMed:6415483] [WorldCat] [DOI] - ↑
Ascher, P., & Nowak, L. (1988).
The role of divalent cations in the N-methyl-D-aspartate responses of mouse central neurones in culture. The Journal of physiology, 399, 247-66. [PubMed:2457089] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
MacDermott, A.B., Mayer, M.L., Westbrook, G.L., Smith, S.J., & Barker, J.L. (1986).
NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurones. Nature, 321(6069), 519-22. [PubMed:3012362] [WorldCat] [DOI] - ↑
Bekkers, J.M., & Stevens, C.F. (1990).
Presynaptic mechanism for long-term potentiation in the hippocampus. Nature, 346(6286), 724-9. [PubMed:2167454] [WorldCat] [DOI] - ↑
Malinow, R., & Tsien, R.W. (1990).
Presynaptic enhancement shown by whole-cell recordings of long-term potentiation in hippocampal slices. Nature, 346(6280), 177-80. [PubMed:2164158] [WorldCat] [DOI] - ↑
Kullmann, D.M. (1994).
Amplitude fluctuations of dual-component EPSCs in hippocampal pyramidal cells: implications for long-term potentiation. Neuron, 12(5), 1111-20. [PubMed:7910467] [WorldCat] [DOI] - ↑
Muller, D., Joly, M., & Lynch, G. (1988).
Contributions of quisqualate and NMDA receptors to the induction and expression of LTP. Science (New York, N.Y.), 242(4886), 1694-7. [PubMed:2904701] [WorldCat] [DOI] - ↑
Diamond, J.S., Bergles, D.E., & Jahr, C.E. (1998).
Glutamate release monitored with astrocyte transporter currents during LTP. Neuron, 21(2), 425-33. [PubMed:9728923] [WorldCat] [DOI] - ↑
Lüscher, C., Malenka, R.C., & Nicoll, R.A. (1998).
Monitoring glutamate release during LTP with glial transporter currents. Neuron, 21(2), 435-41. [PubMed:9728924] [WorldCat] [DOI] - ↑ 21.0 21.1
Manabe, T., Wyllie, D.J., Perkel, D.J., & Nicoll, R.A. (1993).
Modulation of synaptic transmission and long-term potentiation: effects on paired pulse facilitation and EPSC variance in the CA1 region of the hippocampus. Journal of neurophysiology, 70(4), 1451-9. [PubMed:7904300] [WorldCat] [DOI] - ↑
Manabe, T., & Nicoll, R.A. (1994).
Long-term potentiation: evidence against an increase in transmitter release probability in the CA1 region of the hippocampus. Science (New York, N.Y.), 265(5180), 1888-92. [PubMed:7916483] [WorldCat] [DOI] - ↑
Isaac, J.T., Nicoll, R.A., & Malenka, R.C. (1995).
Evidence for silent synapses: implications for the expression of LTP. Neuron, 15(2), 427-34. [PubMed:7646894] [WorldCat] [DOI] - ↑
Liao, D., Hessler, N.A., & Malinow, R. (1995).
Activation of postsynaptically silent synapses during pairing-induced LTP in CA1 region of hippocampal slice. Nature, 375(6530), 400-4. [PubMed:7760933] [WorldCat] [DOI] - ↑
Manabe, T., Renner, P., & Nicoll, R.A. (1992).
Postsynaptic contribution to long-term potentiation revealed by the analysis of miniature synaptic currents. Nature, 355(6355), 50-5. [PubMed:1346229] [WorldCat] [DOI] - ↑
Oliet, S.H., Malenka, R.C., & Nicoll, R.A. (1996).
Bidirectional control of quantal size by synaptic activity in the hippocampus. Science (New York, N.Y.), 271(5253), 1294-7. [PubMed:8638114] [WorldCat] [DOI] - ↑ 27.0 27.1
Nicoll, R.A., & Schmitz, D. (2005).
Synaptic plasticity at hippocampal mossy fibre synapses. Nature reviews. Neuroscience, 6(11), 863-76. [PubMed:16261180] [WorldCat] [DOI] - ↑
Bosch, M., Castro, J., Saneyoshi, T., Matsuno, H., Sur, M., & Hayashi, Y. (2014).
Structural and molecular remodeling of dendritic spine substructures during long-term potentiation. Neuron, 82(2), 444-59. [PubMed:24742465] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Shi, S.H., Hayashi, Y., Petralia, R.S., Zaman, S.H., Wenthold, R.J., Svoboda, K., & Malinow, R. (1999).
Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation. Science (New York, N.Y.), 284(5421), 1811-6. [PubMed:10364548] [WorldCat] [DOI] - ↑
Hayashi, Y., Shi, S.H., Esteban, J.A., Piccini, A., Poncer, J.C., & Malinow, R. (2000).
Driving AMPA receptors into synapses by LTP and CaMKII: requirement for GluR1 and PDZ domain interaction. Science (New York, N.Y.), 287(5461), 2262-7. [PubMed:10731148] [WorldCat] [DOI] - ↑
Kennedy, M.J., & Ehlers, M.D. (2011).
Mechanisms and function of dendritic exocytosis. Neuron, 69(5), 856-75. [PubMed:21382547] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Makino, H., & Malinow, R. (2009).
AMPA receptor incorporation into synapses during LTP: the role of lateral movement and exocytosis. Neuron, 64(3), 381-90. [PubMed:19914186] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Patterson, M.A., Szatmari, E.M., & Yasuda, R. (2010).
AMPA receptors are exocytosed in stimulated spines and adjacent dendrites in a Ras-ERK-dependent manner during long-term potentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(36), 15951-6. [PubMed:20733080] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Choquet, D., & Triller, A. (2003).
The role of receptor diffusion in the organization of the postsynaptic membrane. Nature reviews. Neuroscience, 4(4), 251-65. [PubMed:12671642] [WorldCat] [DOI] - ↑
Opazo, P., Sainlos, M., & Choquet, D. (2012).
Regulation of AMPA receptor surface diffusion by PSD-95 slots. Current opinion in neurobiology, 22(3), 453-60. [PubMed:22051694] [WorldCat] [DOI] - ↑
Lisman, J., Yasuda, R., & Raghavachari, S. (2012).
Mechanisms of CaMKII action in long-term potentiation. Nature reviews. Neuroscience, 13(3), 169-82. [PubMed:22334212] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Henley, J.M., & Wilkinson, K.A. (2016).
Synaptic AMPA receptor composition in development, plasticity and disease. Nature reviews. Neuroscience, 17(6), 337-50. [PubMed:27080385] [WorldCat] [DOI] - ↑
Huganir, R.L., & Nicoll, R.A. (2013).
AMPARs and synaptic plasticity: the last 25 years. Neuron, 80(3), 704-17. [PubMed:24183021] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Benke, T.A., Lüthi, A., Isaac, J.T., & Collingridge, G.L. (1998).
Modulation of AMPA receptor unitary conductance by synaptic activity. Nature, 393(6687), 793-7. [PubMed:9655394] [WorldCat] [DOI] - ↑
Derkach, V., Barria, A., & Soderling, T.R. (1999).
Ca2+/calmodulin-kinase II enhances channel conductance of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate type glutamate receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96(6), 3269-74. [PubMed:10077673] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Chia, A., Toh, J.Y., Natarajan, P., Cai, S., Ong, Y.Y., Descarpentrie, A., ..., & Chong, M.F. (2024).
Trajectories of lifestyle patterns from 2 to 8 years of age and cardiometabolic risk in children: the GUSTO study. The international journal of behavioral nutrition and physical activity, 21(1), 9. [PubMed:38279175] [WorldCat] [DOI]
Chatani, R., Yamashita, Y., Morimoto, T., Kaneda, K., Mushiake, K., Kadota, K., ..., & COMMAND VTE Registry-2 Investigators (2024).
Transition of management strategies and long-term outcomes in cancer-associated venous thromboembolism from the warfarin era to the direct oral anticoagulant era. European journal of internal medicine. [PubMed:38278660] [WorldCat] [DOI]
Baslam, A., Azraida, H., Aboufatima, R., Ait-El-Mokhtar, M., Dilagui, I., Boussaa, S., ..., & Baslam, M. (2023).
Trihexyphenidyl Alters Its Host's Metabolism, Neurobehavioral Patterns, and Gut Microbiome Feedback Loop-The Modulating Role of Anacyclus pyrethrum. Antioxidants (Basel, Switzerland), 13(1). [PubMed:38275646] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Sajobi, T.T., Arimoro, O.I., Ademola, A., Singh, N., Bala, F., Almekhlafi, M.A., ..., & Menon, B.K. (2024).
Quality of Life After Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke: Results From the AcT Randomized Controlled Trial. Stroke. [PubMed:38275116] [WorldCat] [DOI]
Yang, X., Lippert, J., Dekkers, M., Baillieul, S., Duss, S.B., Reichlin, T., ..., & Bassetti, C.L.A. (2024).
Impact of Comorbid Sleep-Disordered Breathing and Atrial Fibrillation on the Long-Term Outcome After Ischemic Stroke. Stroke. [PubMed:38275115] [WorldCat] [DOI]
Summer, R., Todd, J.L., Neely, M.L., Lobo, L.J., Namen, A., Newby, L.K., ..., & Roman, J. (2024).
Circulating metabolic profile in idiopathic pulmonary fibrosis: data from the IPF-PRO Registry. Respiratory research, 25(1), 58. [PubMed:38273290] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Ding, Y., Zhai, T., Chen, R., Chen, F., Cheng, Y., Zhu, S., ..., & Niu, J. (2024).
A prospective, multicentre, registry study of RECO in the endovascular treatment of acute ischaemic stroke. Scientific reports, 14(1), 2196. [PubMed:38272958] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Uchida, Y., Kan, H., Kano, Y., Onda, K., Sakurai, K., Takada, K., ..., & Oishi, K. (2024).
Longitudinal Changes in Iron and Myelination Within Ischemic Lesions Associate With Neurological Outcomes: A Pilot Study. Stroke. [PubMed:38269537] [WorldCat] [DOI]
Demoor-Goldschmidt, C., Veillon, P., Esvan, M., Leonard, M., Chauvet, S., Bertrand, A., ..., & Pellier, I. (2024).
A software tool to support follow-up care in a French childhood cancer cohort: construction and feasibility. BMC cancer, 24(1), 130. [PubMed:38267891] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Kobayashi, Y., Hiraoka, K., Itabashi, R., Saito, T., Kawabata, Y., Yazawa, Y., ..., & Sekijima, Y. (2024).
Amyloid accumulation in cases of suspected comorbid cerebral amyloid angiopathy and isolated cortical venous thrombosis. Journal of the neurological sciences, 457, 122892. [PubMed:38266518] [WorldCat] [DOI]
Sterling, K.M., Goldhaber, S.Z., Sharp, A.S.P., Kucher, N., Jones, N., Maholic, R., ..., & Piazza, G. (2024).
Prospective Multicenter International Registry of Ultrasound-Facilitated Catheter-Directed Thrombolysis in Intermediate-High and High-Risk Pulmonary Embolism (KNOCOUT PE). Circulation. Cardiovascular interventions, e013448. [PubMed:38264938] [WorldCat] [DOI]
Amin, S.M., Hasanin, A., Ghanem, N.T., Mostafa, M., Elzayat, N., Elsherbiny, M., & Abdelwahab, Y. (2024).
Comparison of Two Norepinephrine Rescue Bolus Doses for Management of Severe Post-Spinal Hypotension During Elective Caesarean Delivery: A Randomized, Controlled Trial. International journal of general medicine, 17, 153-160. [PubMed:38264276] [PMC] [WorldCat] [DOI]
van Dam, P.M.E.L., van Doorn, W.P.T.M., van Gils, F., Sevenich, L., Lambriks, L., Meex, S.J.R., ..., & Stassen, P.M. (2024).
Machine learning for risk stratification in the emergency department (MARS-ED) study protocol for a randomized controlled pilot trial on the implementation of a prediction model based on machine learning technology predicting 31-day mortality in the emergency department. Scandinavian journal of trauma, resuscitation and emergency medicine, 32(1), 5. [PubMed:38263188] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Luo, C., Ma, Y., Lu, K., Li, Y., Liu, Y., Zhang, T., ..., & Shui, T. (2024).
How multiple air pollutants affect hand, foot, and mouth disease incidence in children: assessing effect modification by geographical context in multicity of Sichuan, southwest China. BMC public health, 24(1), 263. [PubMed:38263020] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Toribio-Fernández, R., Tristão-Pereira, C., Carlos Silla-Castro, J., Callejas, S., Oliva, B., Fernandez-Nueda, I., ..., & Fuster, V. (2024).
Apolipoprotein E-ε2 and Resistance to Atherosclerosis in Midlife-The PESA Observational Study. Circulation research. [PubMed:38258600] [WorldCat] [DOI]
Campbell, H.E., Chappell, L.C., McManus, R.J., Tucker, K.L., Crawford, C., Green, M., & Rivero-Arias, O. (2024).
Detection and Control of Pregnancy Hypertension Using Self-Monitoring of Blood Pressure With Automated Telemonitoring: Cost Analyses of the BUMP Randomized Trials. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979). [PubMed:38258566] [WorldCat] [DOI]
Chen, P., Eikelboom, J.W., Tan, C., Zhang, W., Xu, Y., Bai, J., ..., & OPTIMA-5 Investigators (2024).
Single Bolus r-SAK Before Primary PCI for ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. Cardiovascular interventions, e013455. [PubMed:38258563] [WorldCat] [DOI]
Slimani, A., Ait-El-Mokhtar, M., Ben-Laouane, R., Boutasknit, A., Anli, M., Abouraicha, E.F., ..., & Baslam, M. (2024).
Molecular and Systems Biology Approaches for Harnessing the Symbiotic Interaction in Mycorrhizal Symbiosis for Grain and Oil Crop Cultivation. International journal of molecular sciences, 25(2). [PubMed:38255984] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Obling, L.E.R., Beske, R.P., Meyer, M.A.S., Grand, J., Wiberg, S., Mohr, T., ..., & Hassager, C. (2024).
Effect of prehospital high-dose glucocorticoid on hemodynamics in patients resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest: a sub-study of the STEROHCA trial. Critical care (London, England), 28(1), 28. [PubMed:38254130] [PMC] [WorldCat] [DOI]
Harrington, J., Mentz, R.J., Rockhold, F.W., Garg, J., Butler, J., De Pasquale, C.G., ..., & Hernandez, A.F. (2024).
Hierarchical End Points in Prior Heart Failure Trials and the HEART-FID Trial. Circulation. Heart failure, e010676. [PubMed:38250799] [WorldCat] [DOI] - ↑ 42.0 42.1
Hayashi, Y. (2022).
Molecular mechanism of hippocampal long-term potentiation - Towards multiscale understanding of learning and memory. Neuroscience research, 175, 3-15. [PubMed:34375719] [WorldCat] [DOI] - ↑
Erondu, N.E., & Kennedy, M.B. (1985).
Regional distribution of type II Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase in rat brain. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 5(12), 3270-7. [PubMed:4078628] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Hoelz, A., Nairn, A.C., & Kuriyan, J. (2003).
Crystal structure of a tetradecameric assembly of the association domain of Ca2+/calmodulin-dependent kinase II. Molecular cell, 11(5), 1241-51. [PubMed:12769848] [WorldCat] [DOI] - ↑
Nicoll, R.A., & Schulman, H. (2023).
Synaptic memory and CaMKII. Physiological reviews, 103(4), 2877-2925. [PubMed:37290118] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Zalutsky, R.A., & Nicoll, R.A. (1990).
Comparison of two forms of long-term potentiation in single hippocampal neurons. Science (New York, N.Y.), 248(4963), 1619-24. [PubMed:2114039] [WorldCat] [DOI] - ↑
Weisskopf, M.G., Castillo, P.E., Zalutsky, R.A., & Nicoll, R.A. (1994).
Mediation of hippocampal mossy fiber long-term potentiation by cyclic AMP. Science (New York, N.Y.), 265(5180), 1878-82. [PubMed:7916482] [WorldCat] [DOI] - ↑
Shahoha, M., Cohen, R., Ben-Simon, Y., & Ashery, U. (2022).
cAMP-Dependent Synaptic Plasticity at the Hippocampal Mossy Fiber Terminal. Frontiers in synaptic neuroscience, 14, 861215. [PubMed:35444523] [PMC] [WorldCat] [DOI]