「長期増強」の版間の差分

　LTPの機序に関しては海馬シャッファー側枝-CA1シナプスに代表されるシナプス後性のヘブ型シナプスに関しての研究が進んでいる。大きく分けて、誘導、発現、維持の3つ機序に分けて考えられる。同じ嗅内野貫通線維-海馬歯状回や大脳皮質興奮性神経細胞でも似た機序によりLTPが起こると考えられる。

　一方、海馬苔状線維-CA3シナプスや小脳並行線維-プルキンエ細胞間シナプスでは、異なった機構によるLTPが発現する<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref>（27）ことも知られている（＝後述するシナプス前性LTP参照）。

====グルタミン酸受容体====

　このシナプスでの神経伝達物質は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸で、LTPの誘導と発現には2種類のグルタミン酸受容体が関与している。通常のシナプス伝達はAMPA型受容体により媒介されており、NMDA型受容体は細胞外のマグネシウムブロックの存在により、機能していない（図1A）。刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウムイオンやカリウムイオンの移動とともに、カルシウムイオンの流入が引き起こされLTPが誘導される（図1B）。NMDA型グルタミン酸受容体の選択的アンタゴニストであるD-APV存在下ではLTPが誘導されないこと<ref name=Collingridge1983><pubmed>6306230</pubmed></ref>（11）や、細胞内のカルシウムイオンをキレートすることによってLTPが阻害される<ref name=Lynch1983><pubmed>6415483</pubmed></ref>（12）といった一連の研究から、膜の脱分極によってNMDA型グルタミン酸受容体のマグネシウムブロックが外れ、開口した受容体を介して細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる<ref name=Ascher1988><pubmed>2457089</pubmed></ref><ref name=MacDermott1986><pubmed>3012362</pubmed></ref> (13、14)ことがLTP誘導に必須であることがあきらかになっている（図1B）。

====カルシウムの機能====

　細胞内へと流入したカルシウムイオンは、さまざまなシグナル伝達系を活性化することが知られているが、中でもLTPと密接に関連していると考えられているのが、カルシウム-カルモデュリン依存性キナーゼII（calcium-calmodulin-dependent kinase II: CaMKII）である<ref name=Lisman2012><pubmed>22334212</pubmed></ref>（36）。CaMKIIの基質にはAMPA型受容体も含まれており、CaMKIIによるAMPA型受容体のリン酸化がPSDへの受容体の移行を制御しているといった報告<ref name=Henley2016><pubmed>27080385</pubmed></ref><ref name=Huganir2013><pubmed>24183021</pubmed></ref>（37、38）や、AMPA型受容体のリン酸化により受容体の単一チャネルコンダクタンス（single-channel conductance）が上昇する(図2C)という報告もあるが<ref name=Benke1998><pubmed>9655394</pubmed></ref><ref name=Derkach1999><pubmed>10077673</pubmed></ref>（39、40）、CaMKIIには他にも数百に及ぶ基質が知られており<ref name=Hornbeck2015><pubmed>25514926 </pubmed>[https://www.phosphosite.org/ [URL<nowiki>]</nowiki>]</ref>（41）、いずれの基質がLTPに重要であるのかは現在も検討が続いている状況である<ref name=Hayashi2022><pubmed>34375719</pubmed></ref>（42）。またCaMKIIは他のリン酸化酵素と異なり、シナプスでの発現量が非常に多く、その量はアクチンなどの細胞骨格に匹敵するほどであることに加え<ref name=Erondu1985><pubmed>4078628</pubmed></ref>（43）、12-14量体構造をとるといった特徴を持つことから<ref name=Hoelz2003><pubmed>12769848</pubmed></ref>（44）、単にリン酸化酵素として機能するにとどまらず、構造タンパクとしての側面がLTP制御の上で重要な役割を果たしている可能性も近年指摘されている<ref name=Hayashi2022><pubmed>34375719</pubmed></ref><ref name=Nicoll2023><pubmed>37290118</pubmed></ref>（42、45）。

　その後、synaptic failureの減少は必ずしも放出確率の増加を意味するのではなく、シナプス後細胞に新たに機能的なAMPA型受容体が発現することによっても説明がつくとの見方が提示されたのち<ref name=Manabe1993><pubmed>7904300</pubmed></ref>（19）、神経伝達物質の放出確率を薬理学的に評価する新たな方法を用いた研究でも、LTPに伴って放出確率は増加しないことが報告された<ref name=Manabe1994><pubmed>7916483</pubmed></ref>（22）。さらに、AMPA型受容体を欠くサイレントシナプス（silent synapse）が発見され、LTP誘導によりこのシナプスに新たにAMPA型受容体が挿入されること（unsilencing）が実験的に確かめられた<ref name=Isaac1995><pubmed>7646894</pubmed></ref><ref name=Liao1995><pubmed>7760933</pubmed></ref> (23、24)。また、LTP誘導前後の微小シナプス後電流（miniature excitatory postsynaptic currents: mEPSCs）の詳細な解析から、サイレントシナプスだけでなく、もともとAMPA型受容体を発現しているシナプスにおいても、AMPA型受容体の発現増加によるLTPがおきることが確かめられ<ref name=Manabe1992><pubmed>1346229</pubmed></ref><ref name=Oliet1996><pubmed>8638114</pubmed></ref> (25、26)、LTP発現部位としてのシナプス後細胞の重要性が強く認識されることとなった。

　上記の一連の結果は主に電気生理学的手法により得られたものであったが、その後のさまざまな技術革新（遺伝子改変技術や、蛍光タンパクによるシナプスの可視化、高性能顕微鏡の開発等）により、LTP発現機構の解明はさらにすすめられ、現在では、主として誘導刺激後、シナプス後部にAMPA型受容体が集積することでシナプス後細胞における神経伝達物質感受性の亢進により引き起こされるといった考えが広く受け入れられている。これはAMPA型受容体をGFPで蛍光ラベルして可視化する手法<ref name=Bosch2014><pubmed>24742465</pubmed></ref><ref name=Shi1999><pubmed>10364548</pubmed></ref>（28、29）や、GluA1-ホモメリック受容体（通常発現しているGluA2含有AMPA型受容体とは電流―電圧関係が異なり整流性を示すために、内在性のAMPA型受容体と電気生理学的に区別することができる）を海馬ニューロンに過剰発現させ、この外来性AMPA型受容体がLTP誘導後に実際にシナプスへと移行していることを確かめることによって明らかにされた<ref name=Hayashi2000><pubmed>10731148</pubmed></ref>（30）。シナプスへと集積するAMPA型受容体は、細胞内のプールからエクソサイトーシスによって活動依存的にシナプスへと発現する(図2B, 左)という説のほか<ref name=Kennedy2011><pubmed>21382547</pubmed></ref><ref name=Makino2009><pubmed>19914186</pubmed></ref><ref name=Patterson2010><pubmed>20733080</pubmed></ref>（31、32、33）、シナプス外(extrasynaptic site)に発現しているAMPA型受容体が側方拡散（lateral diffusion）によってPSDへと移行するという説（図2B, 右）などが唱えられている<ref name=Choquet2003><pubmed>12671642</pubmed></ref><ref name=Opazo2012><pubmed>22051694</pubmed></ref>（34、35）。

== シナプス前性LTP ==