脳科学辞典

「筋萎縮性側索硬化症」の版間の差分

ページ

筋萎縮性側索硬化症 (ソースを閲覧)

2024年6月12日 (水) 19:43時点における版

11,593 バイト追加 、 2024年6月12日 (水)
細
→‎臨床経過・生命予後
 
(3人の利用者による、間の23版が非表示)
2行目: 2行目:
<font size="+1">[http://researchmap.jp/s_watanabe 渡邊 征爾]、[http://researchmap.jp/kojiyamanaka 山中 宏二]</font><br>
<font size="+1">[http://researchmap.jp/s_watanabe 渡邊 征爾]、[http://researchmap.jp/kojiyamanaka 山中 宏二]</font><br>
''名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学''<br>
''名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2015年12月18日　原稿完成日：2015年月日<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2015年12月18日　原稿完成日：2016年2月2日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷 真]（京都大学 大学院医学研究科）<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷 真]（滋賀医科大学　医学部　脳神経内科）<br>
</div>
</div>


英：amyotrophic lateral sclerosis, 英略称： ALS　独：Amyotrophy Lateralsklerose　仏：sclérose latérale amyotrophie
英：amyotrophic lateral sclerosis, 英略称： ALS　独：Amyotrophy Lateralsklerose　仏：sclérose latérale amyotrophique


同義語：ルー・ゲーリッグ病 (Lou Gehrig's disease)  
同義語：ルー・ゲーリッグ病 (Lou Gehrig's disease)  
20行目: 20行目:


　[[感覚]]障害、[[眼球運動]]障害、[[膀胱]][[直腸]]障害、[[wj:褥瘡|褥瘡]]は、ALSにおいて通常出現せず、臨床的にはALSの四大陰性徴候と呼ばれるが、人工呼吸器を装着して長期に経過した症例では、眼球運動障害が出現することがある。
　[[感覚]]障害、[[眼球運動]]障害、[[膀胱]][[直腸]]障害、[[wj:褥瘡|褥瘡]]は、ALSにおいて通常出現せず、臨床的にはALSの四大陰性徴候と呼ばれるが、人工呼吸器を装着して長期に経過した症例では、眼球運動障害が出現することがある。
　また、人工呼吸器装着後に長期生存した症例において、骨格筋麻痺、眼球運動障害の進行により補助機器によってもコミュニケーションをとることができない完全閉じ込め状態（Totally locked-in state: TLS）に至ることがある。本邦の全国調査では、人工呼吸器装着例の約13％にTLSを認めたとの報告がある<ref name=ref001>'''溝口功一、川田明弘、林秀明'''<br>TPPVを導入したALS患者のTLSの全国実態調査<br>
''臨床神経'': 2008, 48: 476-80</ref>。


　ALSの約15-30％に性格変化、[[言語障害]]、[[認知症]]を示す[[前頭側頭葉変性症]]（Frontotemporal Lobar Degeneration: FTLD）を合併するものがある。ALSとFTLDの一群において共通して蓄積する[[TDP-43]]タンパク質の発見を機に、臨床的、病理学的にもALSと[[FTLD-TDP]]（TDP-43の蓄積を特徴とするFTLDの一群）は一連の連続する疾患群であるという考え方が定着している。
　ALSの約15-30％に性格変化、[[言語障害]]、[[認知症]]を示す[[前頭側頭葉変性症]]（Frontotemporal Lobar Degeneration: FTLD）を合併するものがある。ALSとFTLDの一群において共通して蓄積する[[TDP-43]]タンパク質の発見を機に、臨床的、病理学的にもALSと[[FTLD-TDP]]（TDP-43の蓄積を特徴とするFTLDの一群）は一連の連続する疾患群であるという考え方が定着している。
26行目: 29行目:


===臨床経過・生命予後===
===臨床経過・生命予後===
　多くの[[wj:コホート研究|コホート研究]]での生存期間は、発症時から人工呼吸器装着時あるいは死亡時点までの期間とされている。海外の既報告では、孤発性ALSの生存期間中央値は、20-48ヶ月である。本邦での統計では、平均生存期間は約40ヶ月、中央値は31ヶ月であった。予後因子として、高齢発症、発症部位（呼吸障害、[[球麻痺]]で発症するケース）、低栄養は生存期間が短くなる予後不良因子としてほぼ確立している。このようなコホート研究や臨床治験においてよく用いられる重症度指標に、[[改訂ALS Functional Rating Scale]] (ALSFRS-R)がある。これは、言語、歩行、食事動作や嚥下、呼吸などの12項目の機能を点数化してその合計点数を数値化したものである（48点満点）<ref name=ref1 />。
　多くの[[wj:コホート研究|コホート研究]]での生存期間は、発症時から人工呼吸器装着時あるいは死亡時点までの期間とされている。海外の既報告では、孤発性ALSの生存期間中央値は、20-48ヶ月である。本邦での統計では、平均生存期間は約40ヶ月、中央値は31ヶ月であった。予後因子として、高齢発症、発症部位（呼吸障害、[[球麻痺]]で発症するケース）、低栄養は生存期間が短くなる予後不良因子としてほぼ確立している。このようなコホート研究や臨床治験においてよく用いられる重症度指標に、[[改訂ALS Functional Rating Scale]] ([[ALSFRS-R]])がある（'''表1'''）。これは、言語、歩行、食事動作や嚥下、呼吸などの12項目の機能を点数化してその合計点数を数値化したものである（48点満点）<ref name=ref1 />。
 
{| class="wikitable"
|+ 表1．改訂ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R)
|-
| colspan="3" style="background-color:#f0fff0"| '''ALSFRS-R (ALS functional rating scale)　※48点満点'''
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" | 1. 言語
|4
|会話は正常
|-
|3
|会話障害が認められる
|-
|2
|繰り返し聞くと意味がわかる
|-
|1
|声以外の伝達手段と会話を併用
|-
|0
|実用的会話の喪失
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" | 2. 唾液分泌
|4
|正常
|-
|3
|口内の唾液はわずかだが、明らかに過剰（夜間はよだれが垂れることがある）
|-
|2
|中程度に過剰な唾液（わずかによだれが垂れることがある）
|-
|1
|顕著に過剰な唾液（よだれが垂れる）
|-
|0
|著しいよだれ（絶えずティッシュペーパーやハンカチを必要とする）
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |3. 嚥下
|4
|正常な食事習慣
|-
|3
|初期の摂食障害（時に食物を喉に詰まらせる）
|-
|2
|食物の内容が変化（継続して食べられない）
|-
|1
|補助的なチューブ栄養を必要とする
|-
|0
|全面的に非経口性または腸管性栄養
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |4. 書字
|4
|正常
|-
|3
|遅い、または書きなぐる（すべての単語が判読可能）
|-
|2
|一部の単語が判読不可能
|-
|1
|ペンは握れるが、字を書けない
|-
|0
|ペンが握れない
|-
| colspan="3" style="background-color:#f0fff0" | 5. 摂食動作： 胃瘻の設置の有無により、（1）（2）いずれかの一方で評価する
|-
| colspan="3" style="background-color:#f0fff0" | （1）（胃瘻なし）食事用具の使い方
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |
|4
|正常
|-
|3
|いくぶん遅く、ぎこりないが、他人の助けを必要としない
|-
|2
|フォーク・スプーンは使えるが、箸は使えない
|-
|1
|食物は誰かに切ってもらわなければならないが、なんとかフォークまたはスプーンで食べることができる
|-
|0
|誰かに食べさせてもらわなければならない
|-
| colspan="3" style="background-color:#f0fff0" |（2）（胃瘻あり）指先の動作
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |
|4
|正常
|-
|3
|ぎこちないがすべての指先の作業ができる
|-
|2
|ボタンやファスナーをとめるのにある程度手助けが必要
|-
|1
|介護者にわずかに面倒をかける（身の回りの動作に手助けが必要）
|-
|0
|まったく指先の動作ができない
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |6. 着衣、身の回りの動作
|4
|障害なく正常に着る
|-
|3
|努力を要するが（あるいは効率が悪いが）独りで完全にできる
|-
|2
|時折、手助けまたは代わりの方法が必要
|-
|1
|身の回りの動作に手助けが必要
|-
|0
|全面的に他人に依存
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |7. 寝床での動作
|4
|正常
|-
|3
|いくぶん遅く、ぎこちないが、他人の助けを必要としない
|-
|2
|独りで寝返ったり、寝具を整えられるが非常に苦労する
|-
|1
|寝返りを始めることはできるが、独りで寝返ったり、寝具を整えることができない
|-
|0
|自分ではどうすることもできない
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |8. 歩行
|4
|正常
|-
|3
|やや歩行が困難
|-
|2
|補助歩行
|-
|1
|歩行は不可能
|-
|0
|脚を動かすことができない
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |9. 階段をのぼる
|4
|正常
|-
|3
|遅い
|-
|2
|軽度に不安定、疲れやすい
|-
|1
|介助を要する
|-
|0
|のぼれない
|-
| colspan="3" style="background-color:#f0fff0" |呼吸（呼吸困難、起坐呼吸、呼吸不全の3項目を評価）
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |10. 呼吸困難
|4
|なし
|-
|3
|歩行中に起こる
|-
|2
|日常動作（食事、入浴、着替え）のいずれかで起こる
|-
|1
|坐位あるいは臥床安静時のいずれかで起こる
|-
|0
|極めて困難で補助呼吸装置を考慮する
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |11. 起坐呼吸
|4
|なし
|-
|3
|息切れのため夜間の睡眠がやや困難
|-
|2
|眠るのに支えとする枕が必要
|-
|1
|坐位でないと眠れない
|-
|0
|まったく眠ることができない
|-
| rowspan="5" style="background-color:#f0fff0" |12. 呼吸不全
|4
|なし
|-
|3
|間欠的に補助呼吸装置（BiPAPなど）が必要
|-
|2
|夜間に継続的に補助呼吸装置（BiPAPなど）が必要
|-
|1
|1日中（夜間、昼間とも）補助呼吸装置（BiPAPなど）が必要
|-
|0
|挿管または気管切開による人工呼吸が必要
|-
|}


===疫学===
===疫学===
41行目: 267行目:
#類似の症状を呈する他の疾患が除外されること
#類似の症状を呈する他の疾患が除外されること


　が要件とされ、[[El Escorial基準]]としてまとめられている<ref name=ref3 />（表1）。しかし、診療現場では、発症早期においてすべての要件を満たす例は多くなく、感度が低いため、[[筋電図]]所見を加えて診断することがほとんどである。
　が要件とされ、診断の確かさを示す診断グレードとともに[[El Escorial基準]]としてまとめられている<ref name=ref3 />（表2）。しかし、診療現場では、発症早期においてすべての要件を満たす例は多くなく、診断感度が低いことが指摘されていた。そこで[[筋電図]]異常をさらに重視した診断基準として2006年にAwaji基準が提唱された<ref name=ref005><pubmed>18164242</pubmed></ref>。
 
　Awaji基準の特徴は、
#下位運動ニューロン症候に関して筋電図異常と臨床所見を等価と判断すること、
#線維束性収縮電位を急性脱神経所見として採用したことである。　
 
　1の採用によって、”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードは廃止された。Awaji基準と改訂El Escorial基準を比較した研究では、診断感度が向上したことが複数のグループから報告されているが、同時に”Clinically probable-laboratory-supported”という診断グレードを廃止して”Clinically probable“に統合したため、上位運動ニューロン障害を示す臨床所見を脳神経・頸髄・胸髄・腰仙髄のうち2部位に認める必要がある点において診断感度が低下した。
 
　2015年には、”Clinically possible” 診断グレードの取り扱いを中心に、世界神経学会によるEl Escorial基準の一部改訂が行われた。ALSと診断する最低限の所見として以下のいずれか1項目を満たすことが提唱され<ref name=ref006><pubmed>26121170</pubmed></ref>。
 
#進行性の上位および下位運動ニューロン症候を少なくとも1領域に認めること（従来のclinically possible ALSカテゴリー）
#下位運動ニューロン症候を2領域に認めること（臨床診断あるいは筋電図所見による）
 
　また、遺伝性ALSについて以下の基準が提唱された。2親等以内にALSあるいはFTLD患者を有し、家系内でALS原因遺伝子に病的変異を認め、表現型が分離(segregation)される場合に遺伝性ALSと呼ぶ。この場合は、遺伝子所見は、上位運動ニューロン症候あるいは1領域の障害に同等と見なして診断する<ref name=ref006 />。


{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+表1．改訂El Escorial診断基準（1998）<ref name=ref3><pubmed> 11464847 </pubmed></ref>
|+表2．改訂El Escorial診断基準（抜粋、1998）<ref name=ref3><pubmed> 11464847 </pubmed></ref>
|-
| style="background-color:#f0fff0"|'''ALS診断における必須事項'''
|-
|-
|'''ALS診断における必須事項'''
|A. 以下が必要<br>(A:1)　下位運動ニューロン症候が臨床所見、電気生理学的検査、神経病理学的検査で示される。<br>(A:2)　上位運動ニューロン症候が臨床所見で示される。<br>(A:3)　症状、症候が一領域内あるいは他の領域に進行性に広がることが、病歴あるいは所見から示される。
|-
|-
|A. 以下が必要<br>(A:1)下位運動ニューロン症候が臨床所見、電気生理学的検査、神経病理学的検査で示される。<br>(A:2)上位運動ニューロン症候が臨床所見で示される。<br>(A:3)症状、症候が一領域内あるいは他の領域に進行性に広がることが、病歴あるいは所見から示される。
|B. 以下が存在しない<br>(B:1)　上位、下位運動ニューロン症候を説明する他疾患を示す電気生理学的所見あるいは病理学的所見。<br>(B:2)　臨床所見、電気生理学的所見を説明する他疾患を示す神経画像所見。
|-
|-
|B. 以下が存在しない<br>(B:1)上位、下位運動ニューロン症候を説明する他疾患を示す電気生理学的所見あるいは病理学的所見。<br>(B:2)臨床所見、電気生理学的所見を説明する他疾患を示す神経画像所見。
| style="background-color:#f0fff0"|'''診断グレード'''
|-
|身体を脳幹（脳神経）領域、頸髄領域、胸髄領域、腰仙髄領域の4種類に分ける。
|-
|clinically definite ALS<br>臨床所見で3領域以上に上位および下位運動ニューロン症候を認める。
|-
|clinically probable ALS<br>臨床所見で2領域以上に上位および下位運動ニューロン症候を認め、上位運動ニューロン症候のある部位の一部が下位運動ニューロン症候のある部位よりも頸側にある。
|-
|clinically probable-laboratory-supported ALS<br>臨床所見で上位および下位運動ニューロン症候を1領域のみ、もしくは上位運動ニューロン症候のみを1領域に認め、かつ針筋電図で示された下位運動ニューロン症候を2領域以上で認める。
|-
|clinically possible ALS<br>臨床所見で上位および下位運動ニューロン症候を1領域のみ、もしくは上位運動ニューロン症候のみを2領域以上に認める。<br>下位運動ニューロン症候のある部位を上位運動ニューロン症候のある部位より頸側に認め、clinically probable-laboratory-supported ALSの基準を満たさないものを含む。<br>十分な除外診断を必要とする。
|-
|-
|}
|}
65行目: 316行目:


==治療==
==治療==
　個々の治療法について、米国神経学会（American Academy of Neurology: AAN)あるいは日本神経学会（JNS）のALS診療ガイドラインにおけるグレード分類（表3）を示す<ref name=ref007><pubmed>19822873</pubmed></ref>。
{| class="wikitable"
|+ 表3．米国神経学会（AAN）あるいは日本神経学会（JNS）のALS診療ガイドラインにおけるグレード分類<ref>'''Minds診療ガイドライン選定部会監修'''<br>Minds診療ガイドライン作成の手引き2007<br>''医学書院''</ref>
|-
| colspan="2"|'''AAN Level of Recommendations'''
|-
| Level A
| Established
|-
| Level B
| Probable
|-
| Level C
| Possible
|-
| Level U
| Data inadequate or conflicting
|-
| colspan="2"|'''日本神経学会診療ガイドライン：グレード分類'''
|-
|グレードA
|強い科学的根拠があり、行うよう強く勧められる
|-
|グレードB
|科学的根拠があり、行うよう勧められる
|-
|グレードC1
|科学的根拠はないが、行うよう勧められる
|-
|グレードC2
|科学的根拠がなく，行わないよう勧められる
|-
|グレードD
|無効性あるいは害を示す科学的根拠があり、行わないよう勧められる
|-
|}
===薬物療法===
===薬物療法===
　[[リルゾール]]（商品名：リルテック）が長年ALS治療薬として使用されてきた。リルゾールは、[[グルタミン酸]]による[[興奮神経毒性]]を抑制することで運動神経保護作用を発揮すると考えられている。これまでに行われた臨床治験からは、生存期間を平均2-3ヶ月延長する効果があることが知られている。
　[[リルゾール]]（商品名：リルテック）が長年ALS治療薬として推奨、使用されてきた（JNS, グレードA; AAN, レベルA）。リルゾールは、[[グルタミン酸]]による[[興奮神経毒性]]を抑制することで運動神経保護作用を発揮すると考えられている。これまでに行われた臨床治験からは、生存期間を平均2-3ヶ月延長する効果があることが知られている。


　2015年より本邦においては、[[エダラボン]]（商品名：ラジカット）の点滴投与が発症早期のALSに対して保険適用となった。エダラボンは、[[酸化ストレス]]の軽減を通じた神経保護剤として[[脳梗塞]]急性期において使用されているが、早期ALS患者に限定した比較試験で、臨床症状の進行を遅らせる効果が認められた<ref name=ref4><pubmed> 25286015 </pubmed></ref>。
　2015年より本邦においては、[[エダラボン]]（商品名：ラジカット）の点滴投与が発症早期のALSに対して保険適用となった。エダラボンは、[[酸化ストレス]]の軽減を通じた神経保護剤として[[脳梗塞]]急性期において使用されているが、早期ALS患者に限定した比較試験で、臨床症状の進行を遅らせる効果が認められた<ref name=ref4><pubmed> 25286015 </pubmed></ref>。


===栄養・理学療法===
===栄養・理学療法===
　早期に体重が減少するケースは、ALSの予後不良因子として知られている。そこで、初期の体重減少を食い止めるため、栄養管理の重要性が提唱されている。ALSの症状の進行により、むせや嚥下障害による低栄養に対して、胃瘻造設による流動食の投与は進行期の治療として定着しているが、治療としての早期における栄養管理の検討が必要と考えられる。また、筋力保持や、関節の拘縮防止のため、[[理学療法]]も行われる。
　早期に体重が減少するケースは、ALSの予後不良因子として知られている。そこで、初期の体重減少を食い止めるため、栄養管理の重要性が提唱されている（JNS, グレードB）。ALSの症状の進行により、むせや嚥下障害による低栄養に対して、経口摂取を中止あるいは楽しみ程度として、胃瘻造設などによる経腸栄養を主栄養とすることは進行期の治療として定着している（JNS, グレードC1; AAN, レベルB）が、治療としての早期における栄養管理の検討が必要と考えられる。また、筋力保持や、関節の拘縮防止のため、[[理学療法]]も行われるが、過度の過重は筋力低下を増悪する可能性も指摘されている。


===呼吸管理===
===呼吸管理===
　ALSでは呼吸筋の麻痺による呼吸不全が死因となることがほとんどである。人工呼吸器の装着の判断は、疾患の告知とともに重要な問題となっている。呼吸不全の早期において、マスクによる呼吸補助（Non-invasive Ventilation）を用いることで呼吸症状の一時的な改善や肺炎の予防につながることがある。
　ALSでは呼吸筋の麻痺による呼吸不全が死因となることがほとんどである。人工呼吸器の装着の判断は、疾患の告知とともに重要な問題となっている。呼吸不全の早期において、マスクによる呼吸補助（非侵襲的換気、Non-invasive Ventilation：NIV）を用いることで呼吸症状の一時的な改善や肺炎の予防を通じた生命予後の改善に結びついている（JNS, グレードB; AAN, レベルB）。


===コミュニケーション===
===コミュニケーション===
80行目: 369行目:


==病理所見==
==病理所見==
[[image:脳科学辞典Fig1 (ALS).jpg|thumb|300px|'''図1．孤発性ALSにおけるTDP-43陽性封入体'''<br>孤発性ALS腰髄におけるTDP-43陽性の円形封入体（矢印）、スケイン様封入体（＊）。TDP-43抗体による免疫組織染色<br>漆谷　真先生（京都大学）提供]]
[[image:脳科学辞典Fig2 (ALS).jpg|thumb|300px|'''図2．Bunina小体'''<br>孤発性ALS前角におけるBunina小体（矢印）。HE染色、200倍<br>故　中野今治先生（元自治医科大学）提供]]
　大脳皮質の上位運動ニューロンおよび脊髄の下位運動ニューロンに選択的な変性と脱落を認める。特に脊髄では、下位運動ニューロンの変性に伴って、[[髄鞘]]の崩壊や反応性[[グリオーシス]]の亢進が顕著である。また、下位運動ニューロン[[軸索]]近位には[[ニューロフィラメント]]が蓄積して腫大した[[スフェロイド]]が認められる。通常、[[大脳]]の萎縮は認められないが、一部のALS症例で[[中心前回]]、特に錯体路の萎縮を認めるほか、FTLDを伴うALSでは[[側頭葉]]を中心とした萎縮が見られる<ref name=ref1 />。
　大脳皮質の上位運動ニューロンおよび脊髄の下位運動ニューロンに選択的な変性と脱落を認める。特に脊髄では、下位運動ニューロンの変性に伴って、[[髄鞘]]の崩壊や反応性[[グリオーシス]]の亢進が顕著である。また、下位運動ニューロン[[軸索]]近位には[[ニューロフィラメント]]が蓄積して腫大した[[スフェロイド]]が認められる。通常、[[大脳]]の萎縮は認められないが、一部のALS症例で[[中心前回]]、特に錯体路の萎縮を認めるほか、FTLDを伴うALSでは[[側頭葉]]を中心とした萎縮が見られる<ref name=ref1 />。


85行目: 377行目:
　これまで、FTLDは病理学的に[[タウ]]の蓄積を認めるもの（[[FTLD-tau]]）と、[[ユビキチン]]陽性、タウ陰性封入体を伴うもの([[FTLD-U]])の2群に分類されてきた。2006年、Araiら<ref><pubmed>17084815</pubmed></ref>、およびNeumannら<ref><pubmed> 17023659 </pubmed></ref>は、FTLD-UとALSに共通して認められるユビキチン陽性・タウ陰性の[[封入体]]の主要構成タンパク質としてTDP-43（TAR DNA binding protein 43）を同定した。この発見により、FTLDとALSがTDP-43の異常化を伴って神経変性を生じるという共通した疾患機序に基づくことが明らかとなった。
　これまで、FTLDは病理学的に[[タウ]]の蓄積を認めるもの（[[FTLD-tau]]）と、[[ユビキチン]]陽性、タウ陰性封入体を伴うもの([[FTLD-U]])の2群に分類されてきた。2006年、Araiら<ref><pubmed>17084815</pubmed></ref>、およびNeumannら<ref><pubmed> 17023659 </pubmed></ref>は、FTLD-UとALSに共通して認められるユビキチン陽性・タウ陰性の[[封入体]]の主要構成タンパク質としてTDP-43（TAR DNA binding protein 43）を同定した。この発見により、FTLDとALSがTDP-43の異常化を伴って神経変性を生じるという共通した疾患機序に基づくことが明らかとなった。


　ALSやFTLDにおけるTDP-43陽性封入体は、[[アルツハイマー病]]におけるタウやパーキンソン病における[[α-シヌクレイン]]と同様、線維構造をとった異常構造物として[[スケイン様封入体]] (skein-like inclusion)、[[円形封入体]]、または[[グリア細胞]]内封入体として観察され、[[SOD1]]変異による家族性ALSを除いた、ほぼ全てのALSにおいて共通して見られることから、ALSの病態に深く関与していることが考えられる。生化学的解析から、病巣に蓄積したTDP-43は一部がC末端側で断片化しており、更に強い[[リン酸化]]を受けていることが判明している。[[培養細胞]]を用いた複数の研究から、TDP-43のC末端側断片はTDP-43凝集の核となることが示唆されているが、ALS患者の病巣から複数の断片が検出されることを根拠として凝集が先に生じる可能性も指摘されており、TDP-43陽性封入体の形成機序はALSの重要な研究課題となっている<ref><pubmed> 20102522 </pubmed></ref>。
　ALSやFTLDにおけるTDP-43陽性封入体は、[[アルツハイマー病]]におけるタウやパーキンソン病における[[α-シヌクレイン]]と同様、線維構造をとった異常構造物として神経細胞内における[[スケイン様封入体]] (skein-like inclusion)や[[円形封入体]]、または[[グリア細胞]]内封入体として観察される（図1）。TDP-43陽性封入体は''[[SOD1]]''変異による家族性ALSを除いた、ほぼ全てのALSにおいて共通して見られることから、ALSの病態に深く関与していることが考えられる。生化学的解析から、病巣に蓄積したTDP-43は一部がC末端側で断片化しており、更に強い[[リン酸化]]を受けていることが判明している。[[培養細胞]]を用いた複数の研究から、TDP-43のC末端側断片はTDP-43凝集の核となることが示唆されているが、ALS患者の病巣から複数の断片が検出されることを根拠として凝集が先に生じる可能性も指摘されており、TDP-43陽性封入体の形成機序はALSの重要な研究課題となっている<ref><pubmed> 20102522 </pubmed></ref>。


===ブニナ小体===
===ブニナ小体===
　[[ブニナ小体]]とは残存運動ニューロンの細胞質に存在する好酸性の微小な円形封入体で、孤発性ALSに特異的である。1962年にBuninaによって初めて報告された。シスタチンC、トランスフェリン、およびペリフェリンに対する[[免疫]]組織染色で陽性を示すことから、これらのタンパク質が構成因子であると考えられているが、現在までのところALSの病態における意義は不明である<ref><pubmed> 18069968 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21241994 </pubmed></ref>。
　[[ブニナ小体]]とは残存運動ニューロンの細胞質に存在する好酸性の微小な円形封入体（図2）で、1962年にBuninaによって初めて報告された。通常、ブニナ小体は孤発性ALSの特徴として認められるが、TDP-43変異を有する遺伝性ALSでも高頻度に出現する。シスタチンC、トランスフェリン、およびペリフェリンに対する[[免疫]]組織染色で陽性を示すことから、これらのタンパク質が構成因子であると考えられているが、現在までのところALSの病態におけるブニナ小体の意義は不明である<ref><pubmed> 18069968 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21241994 </pubmed></ref>。


==病態生理==
==病態生理==
95行目: 387行目:


===家族性ALSの原因遺伝子===
===家族性ALSの原因遺伝子===
　現在までに約20種類あまりの遺伝子が家族性ALSの原因遺伝子として同定されている('''表2''')。本邦で頻度の高い遺伝子異常として、SOD1（家族性ALSの約20％）、[[FUS]]/[[TLS]] (約1−5％)、[[TARDBP]] (TDP-43: 約1％)が知られる。[[C9orf72]]変異によるFTLDを伴うALS（[[FTLD-ALS]]）の頻度は、人種、地域によってかなり異なる。欧米では家族性ALSの約30-50％を占め、家族性ALSの原因として最も頻度が高いが、日本を含む東アジアでは極めて少ない。代表的な遺伝子を以下に概説する。
　現在までに約20種類あまりの遺伝子が家族性ALSの原因遺伝子として同定されている(表4)。本邦で頻度の高い遺伝子異常として、''SOD1''（家族性ALSの約20％）、''[[FUS]]''/''[[TLS]]'' (約1−5％)、''[[TARDBP]]'' (TDP-43: 約1％)が知られる。''[[C9orf72]]''変異によるFTLDを伴うALS（[[FTLD-ALS]]）の頻度は、人種、地域によってかなり異なる。欧米では家族性ALSの約30-50％を占め、家族性ALSの原因として最も頻度が高いが、日本を含む東アジアでは極めて少ない。代表的な遺伝子を以下に概説する。


{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+表2. 家族性ALSの原因遺伝子（Online [[Mendelian Inheritance in Man]]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM] より作成）
|+表4. 家族性ALSの原因遺伝子（Online [[Mendelian Inheritance in Man]]; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM] より作成）
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''型名'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''型名'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''遺伝子座'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''遺伝子座'''
112行目: 404行目:
| [[ALS4]]||9q34||[[センタキシン]] ([[sentaxin]], [[SETX]])||AD
| [[ALS4]]||9q34||[[センタキシン]] ([[sentaxin]], [[SETX]])||AD
|-
|-
| [[ALS5]]||15q15-21||||AD
| [[ALS5]]||15q15-21||[[スパタクシン]] ([[Spatacsin]], [[SPG11]])||AR
|-
|-
| [[ALS6]]||16q11.2||[[Fused in salcoma/translocated in liposarcoma]] ([[FUS]]/[[TLS]])||AD
| [[ALS6]]||16q11.2||[[Fused in sarcoma]]/[[translocated in liposarcoma]] ([[FUS]]/[[TLS]])||AD
|-
|-
| [[ALS7]]||20p13||||AD
| [[ALS7]]||20p13||||AD
140行目: 432行目:
| [[ALS18]]||17p13.3||[[プロフィリン1]] ([[PFN1]])||AD
| [[ALS18]]||17p13.3||[[プロフィリン1]] ([[PFN1]])||AD
|-
|-
| [[ALS19]]||2q33.3-34||[[ERBB4]]||AD
| [[ALS19]]||2q33.3-34||''[[ERBB4]]''||AD
|-
|-
| [[ALS20]]||12q13.13||[[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質]] ([[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質|Heterogenous nuclear ribonucleotide protein A1]], [[HNRNPA1]])||AD
| [[ALS20]]||12q13.13||[[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質]] ([[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質|Heterogenous nuclear ribonucleotide protein A1]], [[HNRNPA1]])||AD
148行目: 440行目:
| [[ALS22]]||2q35||[[チューブリン|チューブリンα-4A]] ([[チューブリン|TUBA4A]])||AD
| [[ALS22]]||2q35||[[チューブリン|チューブリンα-4A]] ([[チューブリン|TUBA4A]])||AD
|-
|-
| [[FTLD-ALS1]]||9p21.2||[[C9orf72]]||AD
| [[FTD-ALS1]]||9p21.2||[[C9orf72]]||AD
|-
|-
| [[FTLD-ALS2]]||22q11.23||[[CHCHD10]]||AD
| [[FTD-ALS2]]||22q11.23||[[CHCHD10]]||AD
|-
|-
| [[FTLD-ALS3]]||5q35.3||[[SQSTM1]] ([[p62]])||AD
| [[FTD-ALS3]]||5q35.3||[[SQSTM1]] ([[p62]])||AD
|-
|-
| [[FTLD-ALS4]]||12q14.2||[[TBK1]]||AD
| [[FTD-ALS4]]||12q14.2||[[TBK1]]||AD
|-
|-
| ||2q13.1||[[ダイナクチン1]] (DCTN1)||AD
| ||2q13.1||[[ダイナクチン1]] (DCTN1)||AD
162行目: 454行目:


AD:[[常染色体優性遺伝]]、AR:[[常染色体劣性遺伝]]、XD:[[伴性優性遺伝]]
AD:[[常染色体優性遺伝]]、AR:[[常染色体劣性遺伝]]、XD:[[伴性優性遺伝]]
AD: [[常染色体優性遺伝]]様式、AR: [[常染色体劣性遺伝]]様式、XD: [[伴性優性遺伝]]様式、FTD-ALS: 前頭側頭葉型認知症（Frontotemporal dementia; FTD）を伴うALS


====SOD1====
====SOD1====
　SOD1変異は家族性ALSの約20%を占め、本邦で最も頻度の高い遺伝子変異であり、150種類以上の変異が報告されている。また、孤発性ALSの一部にもSOD1変異を認める。SOD1は[[スーパーオキシドラジカル]]（O<sup>2−</sup>）を除去する酵素であるが、ALSの発症には変異SOD1自身の酵素活性は関係していない。従って、変異に伴う毒性獲得（gain of toxicity）がALSを引き起こす原因と考えられている。変異SOD1タンパク質には三次構造に大きな異常が見られることから、異常なオリゴマーの形成や蓄積に伴い、後述するタンパク質代謝異常や[[カルシウム]]シグナルの異常化、[[軸索輸送]]障害などの複数の毒性を発揮して、運動神経変性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 11715057 </pubmed></ref>。
　''SOD1''変異は家族性ALSの約20%を占め、本邦で最も頻度の高い遺伝子変異であり、150種類以上の変異が報告されている。また、孤発性ALSの一部にもSOD1変異を認める。SOD1は[[スーパーオキシドラジカル]]（O<sup>2−</sup>）を除去する酵素であるが、ALSの発症には変異SOD1自身の酵素活性は関係していない。従って、変異に伴う毒性獲得（gain of toxicity）がALSを引き起こす原因と考えられている。変異SOD1タンパク質には三次構造に大きな異常が見られることから、異常なオリゴマーの形成や蓄積に伴い、後述するタンパク質代謝異常や[[カルシウム]]シグナルの異常化、[[軸索輸送]]障害などの複数の毒性を発揮して、運動神経変性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 11715057 </pubmed></ref>。


====TARDBP (TDP-43)====
====TARDBP (TDP-43)====
　孤発性ALSで封入体を形成するTDP-43についても、コードするTARDBP遺伝子上で[[常染色体優性遺伝]]形式による家族性ALSの家系が複数報告されている。孤発性ALSと同様に、病巣におけるTDP-43の異常蓄積は単なる二次的な変化ではなく、ALSの分子病態に一次的に関わると考えられている。しかし、TDP-43がSOD1の場合と同様に毒性獲得の機序に従うかは、未だ議論がある。TDP-43[[ノックアウトマウス]]は胎生致死で、生体内でもそのタンパク質量が厳格に制御されていることや、ALSではTDP-43が運動神経細胞の核から消失することから、機能喪失による神経変性機序（loss of function）も考えられている。一方、TDP-43変異によるALSが優性遺伝することや変異TDP-43[[トランスジェニックマウス]]が運動障害を示すことは毒性獲得説を示唆しており、今後の研究による解明が待たれる<ref name=ref12><pubmed> 23931993 </pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed> 23524377 </pubmed></ref>。
　孤発性ALSで封入体を形成するTDP-43についても、コードする''TARDBP''遺伝子上で[[常染色体優性遺伝]]形式による家族性ALSの家系が複数報告されている。孤発性ALSと同様に、病巣におけるTDP-43の異常蓄積は単なる二次的な変化ではなく、ALSの分子病態に一次的に関わると考えられている。しかし、TDP-43がSOD1の場合と同様に毒性獲得の機序に従うかは、未だ議論がある。TDP-43[[ノックアウトマウス]]は胎生致死で、生体内でもそのタンパク質量が厳格に制御されていることや、ALSではTDP-43が運動神経細胞の核から消失することから、機能喪失による神経変性機序（loss of function）も考えられている。一方、TDP-43変異によるALSが優性遺伝することや変異TDP-43[[トランスジェニックマウス]]が運動障害を示すことは毒性獲得説を示唆しており、今後の研究による解明が待たれる<ref name=ref12><pubmed> 23931993 </pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed> 23524377 </pubmed></ref>。


====FUS/TLS====
====FUS/TLS====
　FUS/TLS 遺伝子がコードするFUSはRNA結合タンパク質で、TDP-43と同様、通常は核に局在するが、患者由来の変異FUSは細胞質へ蓄積し、FUS陽性/TDP-43陰性の[[好塩基性封入体]]を形成する。FUSはTDP-43に類似した構造や機能をもち、少なくとも一部は共通したRNA代謝異常の機序によってALSを発症すると考えられる<ref name=ref14><pubmed> 23023293 </pubmed></ref>。
　''FUS/TLS''遺伝子がコードするFUSはRNA結合タンパク質で、TDP-43と同様、通常は核に局在するが、患者由来の変異FUSは細胞質へ蓄積し、FUS陽性/TDP-43陰性の[[好塩基性封入体]]を形成する。FUSはTDP-43に類似した構造や機能をもち、少なくとも一部は共通したRNA代謝異常の機序によってALSを発症すると考えられる<ref name=ref14><pubmed> 23023293 </pubmed></ref>。


====C9orf72====
====C9orf72====
　2011年にC9orf72が家族性FTLD-ALSの原因遺伝子として報告された。C9orf72によるFTLD-ALSは優性遺伝により発症し、患者では遺伝子のイントロンにおけるGGGGCC繰り返し配列（リピート）の異常な伸長がみられ、ALSの一部は[[リピート病]]として発症することが明らかとなった<ref><pubmed> 21944778 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21944779 </pubmed></ref>。
　2011年に''C9orf72''が家族性FTLD-ALSの原因遺伝子として報告された。C9orf72によるFTLD-ALSは優性遺伝により発症し、患者では遺伝子のイントロンにおけるGGGGCC繰り返し配列（リピート）の異常な伸長がみられ、ALSの一部は[[リピート病]]として発症することが明らかとなった<ref><pubmed> 21944778 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21944779 </pubmed></ref>。


　C9orf72のGGGGCCリピートは、健常者で30リピート未満であるが、ALS/FTD患者では700〜1600近くに異常伸長している。C9orf72遺伝子の機能は不明であるが、最近、C9orf72欠損[[マウス]]がALS様の症状を示さないと報告された<ref><pubmed> 26044557 </pubmed></ref>ことから、C9orf72の異常は機能喪失よりも、むしろ毒性獲得によりALSを引き起こすことが示唆された。このGGGGCCリピートに由来する[[mRNA]]は核内での異常な[[RNA凝集体]]の形成（RNA foci）、および[[wj:開始コドン|開始コドン]]非依存的な[[翻訳]]産物の蓄積（ribosome independent translation; RAN）<u>(編集部コメント：RAN translationはrepeat-associated non-AUG  translationの略のようですが、ribosome independent translationで本当に良いかご確認ください</u>）を介して、運動神経への毒性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 25638642 </pubmed></ref>。しかし、最近報告された、[[wj:人工染色体|人工染色体]]により異常型C9orf72を導入したマウスではRNA fociの形成やRAN産物の蓄積などの病態は再現されたものの運動神経変性は生じておらず<ref name=ref19><pubmed> 26637797 </pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed> 26637796 </pubmed></ref>、C9orf72の異常が運動神経変性を引き起こす機序について、より詳細な検討が必要と考えられる。
　''C9orf72''のGGGGCCリピートは、健常者で30リピート未満であるが、ALS/FTD患者では700〜1600近くに異常伸長している。異常リピートの保有率には地域差および人種差が存在し、北欧、特にフィンランドで最も多いことから、高い創始者効果をもった変異であると考えられている。''C9orf72''遺伝子の機能は不明であるが、最近、C9orf72欠損[[マウス]]がALS様の症状を示さないと報告された<ref><pubmed> 26044557 </pubmed></ref>ことから、C9orf72の異常は機能喪失よりも、むしろ毒性獲得によりALSを引き起こすことが示唆された。このGGGGCCリピートに由来する[[mRNA]]は核内での異常な[[RNA凝集体]]の形成（RNA foci）、および[[wj:開始コドン|開始コドン]]非依存的な[[翻訳]]産物の蓄積（repeat associated non-ATG translation; RAN）を介して、運動神経への毒性を引き起こすと考えられている<ref><pubmed> 25638642 </pubmed></ref>。しかし、最近報告された、[[wj:人工染色体|人工染色体]]により異常型''C9orf72''を導入したマウスではRNA fociの形成やRAN産物の蓄積などの病態は再現されたものの運動神経変性は生じておらず<ref name=ref19><pubmed> 26637797 </pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed> 26637796 </pubmed></ref>、''C9orf72''の異常が運動神経変性を引き起こす機序について、より詳細な検討が必要と考えられる。


====その他====
====その他====
　上記の遺伝子のほかに、[[オプチニューリン]] (OPTN)や[[ErbB4]]遺伝子変異を有する家族性ALSが本邦で発見、報告されている。
　上記の遺伝子のほかに、[[オプチニューリン]] (''OPTN'')や''[[ERBB4]]''遺伝子変異を有する家族性ALSが本邦で発見、報告されている。


===ALSの動物モデル===
===ALSの動物モデル===
　変異SOD1を過剰発現するトランスジェニックマウス（SOD1tgマウス）では、運動神経に[[細胞死]]が起こることによって進行性に下肢の麻痺や筋萎縮を示し、ALSの症状や病理変化をよく再現することからALSの[[モデル動物]]として頻用されている<ref><pubmed> 8209258 </pubmed></ref>。しかし、SOD1変異に伴うALSの病理組織ではTDP-43陽性封入体やブニナ小体を欠くなど、その病態が孤発性ALSと必ずしも一致しないことから、より孤発性ALSに近い病態の再現を目指した新たな[[動物モデル]]の作製が盛んに試みられている。具体的には、変異TDP-43や変異FUSを発現するトランスジェニックマウスが報告されている<ref name=ref13 />ほか、[[アデノ随伴ウイルスベクター]]（AAV vector）<ref><pubmed> 25977373 </pubmed></ref>や人工染色体<ref name=ref19 /><ref name=ref20 />を用いて、C9orf72の異常なリピート伸長を導入したマウスなどが報告されているが、運動神経に選択的な細胞死が起こる[[モデル動物]]の樹立には至っていない。
　変異SOD1を過剰発現するトランスジェニックマウス（SOD1tgマウス）では、運動神経に[[細胞死]]が起こることによって進行性に下肢の麻痺や筋萎縮を示し、ALSの症状や病理変化をよく再現することからALSの[[モデル動物]]として頻用されている<ref><pubmed> 8209258 </pubmed></ref>。しかし、''SOD1''変異に伴うALSの病理組織ではTDP-43陽性封入体やブニナ小体を欠くなど、その病態が孤発性ALSと必ずしも一致しないことから、より孤発性ALSに近い病態の再現を目指した新たな[[動物モデル]]の作製が盛んに試みられている。具体的には、変異TDP-43や変異FUSを発現するトランスジェニックマウスが報告されている<ref name=ref13 />ほか、[[アデノ随伴ウイルスベクター]]（AAV vector）<ref><pubmed> 25977373 </pubmed></ref>や人工染色体<ref name=ref19 /><ref name=ref20 />を用いて、''C9orf72''の異常なリピート伸長を導入したマウスなどが報告されているが、運動神経に選択的な細胞死が起こる[[モデル動物]]の樹立には至っていない。


==神経細胞内の分子病態==
==神経細胞内の分子病態==
===興奮毒性===
===興奮毒性===
　運動神経はグルタミン酸を[[神経伝達物質]]<u>（編集部コメント：アセチルコリンだと思います。）</u>として用いるが、過剰のグルタミン酸は[[カルシウムイオン]]の細胞内への過剰な流入を引き起こして、有害であることが知られている。ALS患者の脊髄やSOD1tgマウスでは、[[シナプス]]間隙におけるグルタミン酸の回収を担う、[[アストロサイト]]の[[グルタミン酸トランスポーター]][[GLT1]]/[[EAAT2]]の発現が低下しており、グルタミン酸回収量が低下している。また、孤発性ALSにおいて、運動神経の[[グルタミン酸受容体]]である、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]が[[RNA編集]]の異常に伴ってカルシウムイオン易透過性になっていることも明らかにされた<ref><pubmed> 24355598 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14985749 </pubmed></ref>。これらの異常により、運動神経への過剰なカルシウムイオンの流入が生じ、運動神経の変性を引き起こすものと考えられている。
　上位と下位の運動神経間のシグナル伝達はグルタミン酸を[[神経伝達物質]]として用いるが、過剰のグルタミン酸は[[カルシウムイオン]]の細胞内への過剰な流入を引き起こして、有害であることが知られている。ALS患者の脊髄やSOD1tgマウスでは、[[シナプス]]間隙におけるグルタミン酸の回収を担う、[[アストロサイト]]の[[グルタミン酸トランスポーター]][[GLT1]]/[[EAAT2]]の発現が低下しており、グルタミン酸回収量が低下している。また、孤発性ALSにおいて、運動神経の[[グルタミン酸受容体]]である、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]が[[RNA編集]]の異常に伴ってカルシウムイオン易透過性になっていることも明らかにされた<ref><pubmed> 24355598 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14985749 </pubmed></ref>。これらの異常により、運動神経への過剰なカルシウムイオンの流入が生じ、運動神経の変性を引き起こすものと考えられている。


　最近の研究で、カルシウムイオン依存性の[[タンパク質分解酵素]]である[[カルパイン]]がTDP-43の異常断片化と易凝集化に関与していることが報告されたことも、興奮毒性の機序がALSにおける運動神経変性に深く関与していることを示唆している<ref><pubmed> 23250437 </pubmed></ref>。また、ALSの治療薬リルゾールは、主としてグルタミン酸受容体に対する拮抗阻害効果を通じて、この興奮毒性を緩和することが作用機序であると考えられている。
　最近の研究で、カルシウムイオン依存性の[[タンパク質分解酵素]]である[[カルパイン]]がTDP-43の異常断片化と易凝集化に関与していることが報告されたことも、興奮毒性の機序がALSにおける運動神経変性に深く関与していることを示唆している<ref><pubmed> 23250437 </pubmed></ref>。また、ALSの治療薬リルゾールは、主としてグルタミン酸受容体に対する拮抗阻害効果を通じて、この興奮毒性を緩和することが作用機序であると考えられている。
「https://bsd.neuroinf.jp/wiki/特別:携帯機器差分/32815...49063」から取得