脳科学辞典

「14-3-3タンパク質」の版間の差分

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市村　徹（元防衛大学校　応用科学群応用化学科）
<div align="right"> 
田岡万悟（東京都立大学　理学部化学科）
<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0009425 市村 徹]</font><br>
 
''元防衛大学校 応用科学群応用化学科''<br>
英語名：14-3-3 protein
<font size="+1">[https://researchmap.jp/taokamasato 田岡万悟]</font><br>
 
''東京都立大学 理学部化学科''<br>
{{box|text=　14-3-3タンパク質は分子量約30kDaのサブユニットから構成される2量体タンパク質のファミリーである。ヒトでは9つの分子種（α～σアイソフォーム）の存在が確認されており、各アイソフォームは分子のN末端構造を介してホモ或いはヘテロに結合することで、その内部にU字型の溝構造を形成している。14-3-3は、この溝構造を利用することで多種多様なリン酸化タンパク質と、リン酸化に依存して結合する。脳神経系において、14-3-3は神経突起の伸長、神経分化、細胞移動と生存、神経伝達物質の合成や放出など、さまざまな細胞プロセスに関わることが報告されている。さらに、14-3-3は、クロイツフェルト・ヤコブ病やパーキンソン病をはじめとする神経変性疾患、神経発達疾患、神経精神疾患など、さまざまな神経疾患と遺伝的に関連することも報告されている。}}
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年2月27日　原稿完成日：2025年3月10日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）
</div>
英：14-3-3 protein
{{box|text=　14-3-3タンパク質は分子量約30kDaのサブユニットから構成される2量体タンパク質のファミリーである。ヒトでは9つの分子種（α～σアイソフォーム）の存在が確認されており、各アイソフォームは分子のN末端構造を介してホモ或いはヘテロに結合することで、その内部にU字型の溝構造を形成している。14-3-3は、この溝構造を利用することで多種多様なリン酸化タンパク質と、リン酸化に依存して結合する。脳神経系において、14-3-3は神経突起の伸長、神経分化、細胞移動と生存、神経伝達物質の合成や放出など、さまざまな細胞プロセスに関わることが報告されている。さらに、14-3-3は、クロイツフェルト-ヤコブ病やパーキンソン病をはじめとする神経変性疾患、神経発達疾患、神経精神疾患など、さまざまな神経疾患と遺伝的に関連することも報告されている。}}


== 研究の歴史 ==
== 研究の歴史 ==
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　上記したように14-3-3ファミリーのアミノ酸配列は生物種を超えて高度に保存されているが、U字構造内部の配列はとりわけ高く保存されている<ref name=Liu1995 /> [10]（'''図1'''）。このU字構造と[[nonsense mediated mRNA decay factor]] ([[SMG7]])タンパク質（[[ナンセンスmRNA]]の崩壊因子）のN末端領域が形成する構造は、立体的に相同であることが報告されている<ref name=Fukuhara2005><pubmed>15721257</pubmed></ref>[11]。
　上記したように14-3-3ファミリーのアミノ酸配列は生物種を超えて高度に保存されているが、U字構造内部の配列はとりわけ高く保存されている<ref name=Liu1995 /> [10]（'''図1'''）。このU字構造と[[nonsense mediated mRNA decay factor]] ([[SMG7]])タンパク質（[[ナンセンスmRNA]]の崩壊因子）のN末端領域が形成する構造は、立体的に相同であることが報告されている<ref name=Fukuhara2005><pubmed>15721257</pubmed></ref>[11]。
 
[[ファイル:Ichimura 14-3-3 Fig2.png|サムネイル|'''図2. 14-3-3オルソログの系統樹'''<br>14-3-3オルソログ配列をClustalWを用いてアラインメントし、FastTreeアルゴリズムを用いて作成した。AT, ''Arabidopsis thaliana''; CE, ''C. elegans''; DM, ''Drosophila melanogaster''; DR, ''Danio rerio''; GG, ''Gallus gallus''; HS, ''Homo sapiens''; SC, ''Saccharomyces cerevisiae''; SP, ''Schizosaccharomyces pombe''; and XL, ''Xenopus laevis''.<br>Aristizábal-Corralesら<ref name=Aristizabal-Corrales2012><pubmed>22328524</pubmed></ref>から改変して転載。]]
== ファミリー ==
== ファミリー ==
　複数の14-3-3アイソフォームが真核生物（[[動物界]]、[[植物界]]、[[菌界]]）を構成するさまざまな細胞から見つかっている。
　複数の14-3-3アイソフォームが真核生物（[[動物界]]、[[植物界]]、[[菌界]]）を構成するさまざまな細胞から見つかっている。
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　ヒトでは9つのアイソフォーム（α～σアイソフォーム）が報告されており<ref name=Shinkai1996 /> [8]、これらのうち、αとδアイソフォームは、それぞれβとζアイソフォームのリン酸化型である<ref name=Aitken1995><pubmed>7890696</pubmed></ref>[12]。同様のアイソフォームは、[[ラット]]、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[ニワトリ]]、[[ツメガエル]]、[[ゼブラフィシュ]]でも確認されている。各アイソフォームは種内でもまた種間でも高い配列保存が見られる。
　ヒトでは9つのアイソフォーム（α～σアイソフォーム）が報告されており<ref name=Shinkai1996 /> [8]、これらのうち、αとδアイソフォームは、それぞれβとζアイソフォームのリン酸化型である<ref name=Aitken1995><pubmed>7890696</pubmed></ref>[12]。同様のアイソフォームは、[[ラット]]、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[ニワトリ]]、[[ツメガエル]]、[[ゼブラフィシュ]]でも確認されている。各アイソフォームは種内でもまた種間でも高い配列保存が見られる。


　[[線虫]]（[[C. elegans|''C. elegans'']]）と[[ショウジョウバエ]]（[[D. melanogaster|''D. melanogaster'']]）では、それぞれ２つのアイソフォーム（[[PAR-5]]と[[FTT-２]]：[[Dm14-3-3ε]]と[[Dm14-3-3ζ]]）の発現が検出されている<ref name=Berdichevsky2006><pubmed>16777605</pubmed></ref>
　[[線虫]]（[[C. elegans|''C. elegans'']]）と[[ショウジョウバエ]]（[[D. melanogaster|''D. melanogaster'']]）では、それぞれ２つのアイソフォーム（[[PAR-5]]と[[FTT-２]]：[[Dm14-3-3ε]]と[[Dm14-3-3ζ]]）の発現が検出されている<ref name=Berdichevsky2006><pubmed>16777605</pubmed></ref><ref name=Skoulakis1996><pubmed>8938125</pubmed></ref><ref name=Benton2002><pubmed>12431373</pubmed></ref>[13][14][15]。
<ref name=Skoulakis1996><pubmed>8938125</pubmed></ref><ref name=Benton2002><pubmed>12431373</pubmed></ref>[13][14][15]。


　植物では[[シロイヌナズナ]]で13のアイソフォーム（μ～χアイソフォーム）の存在が確認されている<ref name=DeLille2001><pubmed>11351068</pubmed></ref>[16]。また、[[ワタ]]には6つ、[[イネ]]には8つ、[[オオムギ]]には5つ、[[タバコ]]には17の潜在的アイソフォームの存在が報告されている<ref name=Denison2011><pubmed>21907297</pubmed></ref>[17]。菌類の[[出芽酵母]]（[[S. cerevisiae|''S. cerevisiae'']]）と[[分裂酵母]]（[[S. pombe|''S. pombe'']]）では、それぞれ２つのアイソフォーム（[[BMH1]]と[[BMH2]]；[[Rad24]]と[[Rad25]]）が見つかっている<ref name=vanHeusden1995><pubmed>7744048</pubmed></ref><ref name=Peng1997><pubmed>9278512</pubmed></ref>[18][19]。
　植物では[[シロイヌナズナ]]で13のアイソフォーム（μ～χアイソフォーム）の存在が確認されている<ref name=DeLille2001><pubmed>11351068</pubmed></ref>[16]。また、[[ワタ]]には6つ、[[イネ]]には8つ、[[オオムギ]]には5つ、[[タバコ]]には17の潜在的アイソフォームの存在が報告されている<ref name=Denison2011><pubmed>21907297</pubmed></ref>[17]。菌類の[[出芽酵母]]（[[S. cerevisiae|''S. cerevisiae'']]）と[[分裂酵母]]（[[S. pombe|''S. pombe'']]）では、それぞれ２つのアイソフォーム（[[BMH1]]と[[BMH2]]；[[Rad24]]と[[Rad25]]）が見つかっている<ref name=vanHeusden1995><pubmed>7744048</pubmed></ref><ref name=Peng1997><pubmed>9278512</pubmed></ref>[18][19]。
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==== 安定化物質 ====
==== 安定化物質 ====
　14-3-3タンパク質-タンパク質間相互作用の安定化剤としては[[真菌]]が産生する[[ジテルペン配糖体]]である[[フシコクシン-A]]（[[FC-A]]）とそれの誘導体である[[コチレニン-A]]（[[CN-A]]）などがある。これらは14-3-3と[[H+-exporting P2-type ATPase|H<sup>+</sup>-exporting P2-type ATPase]] (PMA2) <ref name=Wurtele2003><pubmed>12606564</pubmed></ref>[80]、[[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]] ([[cystic fibrosis transmembrane conductance regulator]], [[CFTR]])<ref name=Stevers2016><pubmed>26888287</pubmed></ref>[81]、[[Raf-1]]<ref name=Molzan2013><pubmed>23808890</pubmed></ref>[82]とのタンパク質-タンパク質間を安定化することが報告されている。
　14-3-3タンパク質-タンパク質間相互作用の安定化剤としては[[真菌]]が産生する[[ジテルペン配糖体]]である[[フシコクシン-A]]（[[FC-A]]）とそれの誘導体である[[コチレニン-A]]（[[CN-A]]）などがある。これらは14-3-3と[[H+-exporting P2-type ATPase|H<sup>+</sup>-exporting P2-type ATPase]] (PMA2) <ref name=Wurtele2003><pubmed>12606564</pubmed></ref>[80]、[[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]] ([[cystic fibrosis transmembrane conductance regulator]], [[CFTR]])<ref name=Stevers2016><pubmed>26888287</pubmed></ref>[81]、[[Raf-1]]<ref name=Molzan2013><pubmed>23808890</pubmed></ref>[82]とのタンパク質-タンパク質間を安定化することが報告されている。
 
[[ファイル:Ichimura 14-3-3 Fig3.png|サムネイル|'''図3. タンパク質レベルにおける14-3-3の働き'''<br>14-3-3はタンパク質キナーゼによってリン酸化された標的と相互作用することで、 （１）標的酵素の活性を調節する、（２）標的タンパク質の細胞内輸送を制御する、（３）標的分子を安定化させる、など多彩な役割をもつことが知られている。]]
=== タンパク質レベルにおける役割 ===
=== タンパク質レベルにおける役割 ===
　14-3-3が標的とするタンパク質は現在300種を超えており、その中には細胞内[[シグナル伝達]]経路を構成する一連の酵素・タンパク質が共通して含まれている<ref name=Kakiuchi2007><pubmed>17559233</pubmed></ref>[29]。こうした14-3-3の標的には、[[タンパク質リン酸化酵素]]、[[ユビキチンリガーゼ]]、代謝酵素、[[転写因子]]、[[細胞骨格]]成分、[[イオンチャンネル]]などがあげられる。14-3-3の結合は、標的リン酸化タンパク質のコンフォメーションや分子間相互作用に影響を与えることで<ref name=Tzivion2002><pubmed>11709560</pubmed></ref><ref name=Yaffe1997><pubmed>9428519</pubmed></ref><ref name=Obsil2001><pubmed>11336675</pubmed></ref><ref name=Yaffe2002><pubmed>11911880</pubmed></ref><ref name=Park2019><pubmed>31581174</pubmed></ref>[24][26][30][31][32]、結果として（１）標的酵素の活性を調節する、（２）標的タンパク質の細胞内輸送（局在）を制御する、（３）標的分子を安定化させる、など多彩な役割をもつことが知られている（'''図3'''）。14-3-3の相互作用にはアイソフォーム特異性があることが報告されている<ref name=Shinkai1996><pubmed>8721374</pubmed></ref>[8]。
　14-3-3が標的とするタンパク質は現在300種を超えており、その中には細胞内[[シグナル伝達]]経路を構成する一連の酵素・タンパク質が共通して含まれている<ref name=Kakiuchi2007><pubmed>17559233</pubmed></ref>[29]。こうした14-3-3の標的には、[[タンパク質リン酸化酵素]]、[[ユビキチンリガーゼ]]、代謝酵素、[[転写因子]]、[[細胞骨格]]成分、[[イオンチャネル]]などがあげられる。14-3-3の結合は、標的リン酸化タンパク質のコンフォメーションや分子間相互作用に影響を与えることで<ref name=Tzivion2002><pubmed>11709560</pubmed></ref><ref name=Yaffe1997><pubmed>9428519</pubmed></ref><ref name=Obsil2001><pubmed>11336675</pubmed></ref><ref name=Yaffe2002><pubmed>11911880</pubmed></ref><ref name=Park2019><pubmed>31581174</pubmed></ref>[24][26][30][31][32]、結果として（１）標的酵素の活性を調節する、（２）標的タンパク質の細胞内輸送（局在）を制御する、（３）標的分子を安定化させる、など多彩な役割をもつことが知られている（'''図3'''）。14-3-3の相互作用にはアイソフォーム特異性があることが報告されている<ref name=Shinkai1996><pubmed>8721374</pubmed></ref>[8]。


=== 細胞と個体レベルにおける役割 ===
=== 細胞と個体レベルにおける役割 ===
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=== 脳神経系での機能 ===
=== 脳神経系での機能 ===
　脳神経系において、14-3-3は上記したチロシン水酸化酵素やトリプトファン水酸化酵素、[[セロトニン''N''－アセチル転移酵素]]（NAT）<ref name=Obsil2001 /> [30]と相互作用し酵素活性を制御することで細胞内モノアミンレベルの調節に関わっている。また[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]シグナルに応じて[[神経伝達物質]]の放出（[[エキソサイトーシス]]）を促進する役割が確認されている<ref name=Morgan1992><pubmed>1538762</pubmed></ref>[45]。シナプスにおける働きとしてよりよく理解されているのは、さまざまなイオンチャンネルのモジュレーターとしての役割である。代表的な標的チャンネルとして、[[ニコチン性アセチルコリン受容体]]（α4β2nAChR <ref name=Jeanclos2001><pubmed>11352901</pubmed></ref>[46]）、[[電位依存性カルシウムチャンネル]]（[[CaV2.2]] <ref name=Li2006><pubmed>16982421</pubmed></ref>[47]）、[[カリウムチャンネル]]（[[KCNK3]]
　脳神経系において、14-3-3は上記したチロシン水酸化酵素やトリプトファン水酸化酵素、[[セロトニン-N-アセチル転移酵素|セロトニン-''N''-アセチル転移酵素]]（NAT）<ref name=Obsil2001 /> [30]と相互作用し酵素活性を制御することで細胞内モノアミンレベルの調節に関わっている。また[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]シグナルに応じて[[神経伝達物質]]の放出（[[エキソサイトーシス]]）を促進する役割が確認されている<ref name=Morgan1992><pubmed>1538762</pubmed></ref>[45]。シナプスにおける働きとしてよりよく理解されているのは、さまざまなイオンチャネルのモジュレーターとしての役割である。代表的な標的チャネルとして、[[ニコチン性アセチルコリン受容体]]（α4β2nAChR <ref name=Jeanclos2001><pubmed>11352901</pubmed></ref>[46]）、[[電位依存性カルシウムチャネル]]（[[電位依存性カルシウムチャネル#Cav2_(N,_P/Q,_R型)|Ca<sub>V</sub>2.2]] <ref name=Li2006><pubmed>16982421</pubmed></ref>[47]）、[[カリウムチャネル]]（[[KCNK3]]
<ref name=O'Kelly2002><pubmed>12437930</pubmed></ref>[48]）、[[塩素イオンチャンネル|塩素チャンネル]]（CFTR
<ref name=O'Kelly2002><pubmed>12437930</pubmed></ref>[48]）、[[塩素イオンチャネル|塩素チャネル]]（CFTR
<ref name=Liang2012><pubmed>22278744</pubmed></ref>[49]）、[[NMDA受容体]] ([[NR2C]]サブユニット<ref name=Chen2009><pubmed>19477150</pubmed></ref>[50])などが上げられる。14-3-3のリン酸化依存性相互作用は、チャンネル活性を調節し、あるいは細胞内輸送や構造安定性に影響を与えることによって、効率的なシナプス伝達の維持・制御に寄与していることが報告されている。
<ref name=Liang2012><pubmed>22278744</pubmed></ref>[49]）、[[NMDA受容体]] ([[NR2C]]サブユニット<ref name=Chen2009><pubmed>19477150</pubmed></ref>[50])などが上げられる。14-3-3のリン酸化依存性相互作用は、チャネル活性を調節し、あるいは細胞内輸送や構造安定性に影響を与えることによって、効率的なシナプス伝達の維持・制御に寄与していることが報告されている。


　[[マウス]][[海馬]]において阻害ペプチドであるdifopein（dimeric fourteen-three-three peptide inhibitor）を用い14-3-3を阻害すると、[[CA3]]-[[CA1]]シナプスにおける[[連想学習]]と[[記憶行動]]を障害され、[[長期増強]]（[[LTP]]）を抑制されることが明らかになっている<ref name=Qiao2014><pubmed>24695700</pubmed></ref>[51]。またdifopeinは14-3-3と[[LRRK2]]キナーゼの相互作用を妨害し、マウス海馬の[[初代培養]]ニューロンの[[神経突起]]伸長を短縮化させることも知られている<ref name=Lavalley2016><pubmed>26546614</pubmed></ref>[52]。14-3-3は[[δカテニン]]、[[NUDEL]]、[[LIMドメイン含有キナーゼ]] ([[LIMK]])や[[コフィリン]]などに相互作用することで、神経細胞の移動、神経分化、形態形成、[[構造可塑性]]を制御することが報告されている<ref name=Cornell2017><pubmed>29075177</pubmed></ref>[53]。これらの標的に加えて、14-3-3は、次項に列挙したものを含む多種多様なタンパク質と結合することによって、脳神経系で機能していると考えられる。
　[[マウス]][[海馬]]において阻害ペプチドであるdifopein（dimeric fourteen-three-three peptide inhibitor）を用い14-3-3を阻害すると、[[CA3]]-[[CA1]]シナプスにおける[[連想学習]]と[[記憶行動]]を障害され、[[長期増強]]（[[LTP]]）を抑制されることが明らかになっている<ref name=Qiao2014><pubmed>24695700</pubmed></ref>[51]。またdifopeinは14-3-3と[[LRRK2]]キナーゼの相互作用を妨害し、マウス海馬の[[初代培養]]ニューロンの[[神経突起]]伸長を短縮化させることも知られている<ref name=Lavalley2016><pubmed>26546614</pubmed></ref>[52]。14-3-3は[[δカテニン]]、[[NUDEL]]、[[LIMドメイン含有キナーゼ]] ([[LIMK]])や[[コフィリン]]などに相互作用することで、神経細胞の移動、神経分化、形態形成、[[構造可塑性]]を制御することが報告されている<ref name=Cornell2017><pubmed>29075177</pubmed></ref>[53]。これらの標的に加えて、14-3-3は、次項に列挙したものを含む多種多様なタンパク質と結合することによって、脳神経系で機能していると考えられる。
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