「Nk2ホメオボックスファミリー」の版間の差分

== NK2ホメオボックスファミリー ==

　NKホメオボックス遺伝子群は、ショウジョウバエを用いたホメオボックス転写因子のスクリーニング研究により、NirenbergおよびKimらによってはじめて同定された<ref name=Kim1989><pubmed>2573058</pubmed></ref>。ヒトやマウスでは、ショウジョウバエのNk遺伝子に相当する転写因子群がNk1からNk6まで存在し、各Nkファミリー内には複数の遺伝子が含まれる。その中で、ヒトではNk2ホメオボックスファミリーは、Nkx2-1からNkx2-6、およびNkx2-8(マウスではNkx2-9)の7種の遺伝子が見つかっている。なお、Nkx2.1やNkx2.2という表記も一般的に用いられるが、いずれもそれぞれNkx2-1、Nkx2-2と同一の遺伝子あるいはタンパク質を指す。本項では、正式名称である後者の表記に統一する。

　Nk2ファミリー転写因子の遺伝子産物は、ファミリー間で保存されたドメイン構造を持っている。典型的な例として、Nkx2-2のドメイン構造を図1に示す。N末端側にはTinmanドメイン(TN)、中央にはホメオボックスドメイン(HD;ホメオドメインとも呼ばれる)、C末端側に存在するNk2 specific ドメイン(SD)およびTransactivation domain(TADドメイン)である。ホメオボックスドメインはNk2ファミリーの機能において最も重要な構造であると考えられるが、他のドメインも転写調節に関与することが報告されている。TNドメインは、Engrailed1転写因子の一部に相同性の高い10アミノ酸程度の配列であり、Nkx2-2では他の転写抑制因子と相互作用することが報告されている<ref name=Evans1995><pubmed>8582297</pubmed></ref>。また、Nkx2-2ではC末端側のSDドメインが転写活性の調節に関与することが報告されている<ref name=Watada2000><pubmed>10944215</pubmed></ref>。

 

 

　前者にはNkx2-1とNkx2-4が含まれ、これらの遺伝子はショウジョウバエのScro遺伝子と高い相同性を示している。Nkx2-1サブファミリ―に属する両遺伝子はゼブラフィッシュでは、脳の形成において一部相補的な機能を持つことが報告されているが<ref name=Manoli2014><pubmed>25520628</pubmed></ref>、哺乳類ではそのような報告はなされていない。

　Nkx2-2サブファミリ―にはNkx2-2とNkx2-9が含まれ、ショウジョウバエのVnd遺伝子と相同性が高い。マウスを用いた解析では両者は協調的に発生期の神経管形成および脊髄神経回路網の形成を制御することが報告されている<ref name=Holz2010><pubmed>21068056</pubmed></ref>。

　Nkx2-5とNkx2-6はショウジョウバエのTinman遺伝子と相同であると考えられており<ref name=Tanaka2001><pubmed>11390666</pubmed></ref>、ともに心臓の発生に重要な役割を果たす。また、Nkx2-3はファミリー内に類似の機能を持つものは見つかっていない。

　マウスでのNk2ファミリーの発現する組織および細胞を表1に示す。Nk2ファミリーのうち、Nkx2-1, Nkx2-2, Nkx2-9といった転写因子は、主に胚の腹側構造に発現しており、その発現は胚の形態形成において重要なsonic hedgehog (Shh)シグナルによって制御されている。一方で、Nkx2-3、Nkx2-5、Nkx2-6の発現制御はShhシグナル非依存的であることが知られている<ref name=Pabst2000><pubmed>10603087</pubmed></ref>。

! rowspan=2|Nkx2-1

| 発生期：前脳基底核原基、視床下部原基、肺原基の上皮細胞、甲状腺原基 || rowspan=2|<ref name=Lazzaro1991><pubmed>1811929</pubmed></ref><ref name=Sussel1999><pubmed>10393115</pubmed></ref><ref name=Yee2009><pubmed>19711380</pubmed></ref>

| 成体：視床下部神経細胞(弓状核など食欲を調節する脳領域)、肺上皮細胞、甲状腺濾胞細胞

! rowspan=2|Nkx2-2

| 発生期：神経管腹側領域、視床下部原基腹側領域、発生中のオリゴデンドロサイト、膵臓前駆細胞 ||rowspan=2| <ref name=Briscoe1999><pubmed>10217145</pubmed></ref><ref name=Qi2001><pubmed>11526078</pubmed></ref><ref name=Sussel1998><pubmed>9584121</pubmed></ref>

| 成体：視床下部神経細胞、膵島細胞

! rowspan=2|Nkx2-3

| 発生期：消化管中胚葉、鰓弓や歯の原基 ||rowspan=2| <ref name=Pabst1997><pubmed>9142493</pubmed></ref><ref name=Vojkovics2018><pubmed>29449776</pubmed></ref>

! Nkx2-4

! rowspan=2|Nkx2-5

| 発生期：心筋の前駆細胞、咽頭弓 ||rowspan=2| <ref name=Chi2005><pubmed>16150722</pubmed></ref>

| 成体：心筋細胞、房室結節など

! Nkx2-6

! Nkx2-9

　Nkx2-1転写因子は、TTF-1とも呼ばれ最初は甲状腺に特異的な遺伝子の発現を制御する因子として見つかった<ref name=Civitareale1989><pubmed>2583123</pubmed></ref>。Nkx2-1は遺伝子欠損マウスを用いた解析から前脳、視床下部、下垂体、甲状腺、および肺の発生に重要であることが知られている<ref name=Kimura1996><pubmed>8557195</pubmed></ref>。

Nkz2-1は発生期の前脳腹側に一時的に形成される構造である内側基底核原基(Medial Ganglionic Eminence; MGE)の神経前駆細胞に強い発現が認められる。MGEの神経前駆細胞では、Nkx2-1は分化が決定づけられた細胞で下流の転写因子であるLhx6の発現を誘導することで、抑制性神経細胞へと分化誘導を行う<ref name=Du2008><pubmed>18339674</pubmed></ref>。分化した抑制性神経細胞は大脳皮質、線条体、および淡蒼球などへと移動し、神経回路網の形成に寄与する。大脳皮質へと移動する細胞では、Nkx2-1の発現は消失するが、線条体や淡蒼球へと寄与する細胞の一部ではNkx2-1の発現が継続して認められることが知られている。線条体では、Nkx2-1の発現が継続することで下流のNeuropilin2の発現を抑制し、その結果、線条体への細胞移動が可能になると考えられている<ref name=Nobrega-Pereira2008><pubmed>18786357</pubmed></ref>。

　一方で、MGE由来の神経前駆細胞はグリア細胞であるオリゴデンドロサイトやアストロサイトにも分化することが知られている。Nkx2-1-Creマウスとレポーターマウスを用いた細胞系譜解析により、Nkx2-1陽性のMGE領域から分化したオリゴデンドロサイト前駆細胞では、Nkx2-1の発現が消失していることが明らかにされている。これらの細胞の一部は、背側の大脳皮質領域まで移動することが確認されているが、背側・腹側いずれの領域においても、成熟個体のオリゴデンドロサイトには寄与しないことが報告されている<ref name=Kessaris2006><pubmed>16388308</pubmed></ref>。また、Nkx2-1は脳梁のアストロサイトに発現し、その形成や増殖を制御することが報告されている<ref name=Minocha2015><pubmed>25904499</pubmed></ref>。

　Nkx2-2は発生期神経管の腹側で発現している。このNkx2-2由来の脊髄神経幹細胞は、介在ニューロンの1種であるV3介在ニューロンへと分化する。また、発生期の脊髄ではNkx2-2陽性幹細胞のうち、Olig2転写因子を発現した細胞からオリゴデンドロサイト前駆細胞が分化すると考えられている<ref name=Briscoe1999><pubmed>10217145</pubmed></ref>。しかし、Nkx2-2を欠損した遺伝子改変マウスの解析からは、Nkx2-2はオリゴデンドロサイトへの初期分化には影響せず、むしろより後期の段階、すなわちオリゴデンドロサイトが分化してミエリンを形成する過程において、その分化を制御することがわかっている<ref name=Qi2001><pubmed>11526078</pubmed></ref>。

=== 疾患との関わり ===

　神経系では、Nkx2-1のヘテロ接合性変異は良性家族性舞踏病（Benign Hereditary Chorea; BHC）へとつながり、乳幼児期に運動障害（舞踏病様運動）を示すが、症状は加齢とともに改善することが多い<ref name=Kleiner-Fisman2003><pubmed>12891678</pubmed></ref>。神経系以外では、Nkx2-1遺伝子の変異により、甲状腺の発生が正常に進まず、甲状腺ホルモンの産生不足につながる先天性甲状腺機能低下症（Congenital hypothyroidism）が報告されている。また、Nkx2-1の発現亢進は肺腺癌と関連していることが知られている。Nkx2-5のヘテロ接合性変異は先天性の心疾患との関連があることが報告されている。