「温度受容体」の版間の差分

　[[trp]]遺伝子は1989年に[[ショウジョウバエ]]の[[光受容応答]]変異株の原因遺伝子として発見された<ref name=Montell1989><pubmed>2516726</pubmed></ref>。TRPチャネルは7つのサブファミリー（[[TRPC]] (canonical)、[[TRPV]] (vaniloid)、[[TRPM]] (melastatin)、[[TRPML]]、[[TRPN]]、[[TRPP]]、[[TRPA]] (ankyrin)）に分けられ、脊椎動物では28のTRPチャネルが同定されているが、ヒトではTRPNを除く6つのサブファミリーに27のチャネルが存在する。6回膜貫通領域を有し、N末端、C末端側ともに細胞内に位置する。第5、第6膜貫通ドメインがイオンの通る穴を形成しており、短いイオン選択フィルターを有する（'''図1'''）。基本的に4量体で機能することが、[[低温電子顕微鏡]]（[[Cryo-EM]]）を用いた構造解析により明らかになっている（'''図2'''）<ref name=Liao2013><pubmed>24305160</pubmed></ref>。N末端領域にはTRPC、TRPV、TRPAにおいて[[アンキリン]]リピートドメイン、C末端領域にはTRPドメイン（TRPC、TRPM、TRPV）、[[コイルドコイルドメイン]]（TRPM、TRPP）、[[酵素]]活性部位（[[TRPM2]]：[[ADPリボースヒドロラーゼ]]、TRPM6/7：キナーゼ）などが存在する。（TRPチャネル項目参照）

　1997年に、カプサイシン受容体であるTRPV1が熱刺激によって活性化することが明らかとなり、哺乳類で初めて生体温度センサー分子が発見された。これ以降、温度感受性をもつTRPチャネルが次々と同定され、これらを総称して「温度感受性TRPチャネル」と呼ぶ。全てのTRPチャネルが温度感受性を持つのではなく、現在までに11の温度感受性TRPチャネルが報告されている。温度感受性TRPチャネルはTRPV、TRPM、TRPA、TRPCサブファミリーにまたがっており、それぞれの活性化温度閾値はヒトが感知しうる温度をほぼ網羅している。温度によるチャネルの構造変化が[[TRPV1]]<ref name=Kwon2021><pubmed>34239123</pubmed></ref>、[[TRPV3]]<ref name=Nadezhdin2021><pubmed>34239124</pubmed></ref>、[[TRPM4]]<ref name=Hu2024><pubmed>38750366</pubmed></ref>において報告されているが十分に明らかになっておらず、今後の研究における解明が期待される。

　43度以上の温度で活性化されるが<ref name=Caterina1999><pubmed>10201375</pubmed></ref><ref name=Caterina1997><pubmed>9349813</pubmed></ref>、温度[[閾値]]は[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）や[[プロテインキナーゼA]]（[[PKA]]）による[[リン酸化]]によって熱による活性化温度閾値が低下、すなわち温度感受性が亢進する<ref name=Moriyama2005><pubmed>15813989</pubmed></ref>。

　温度以外にも、[[カプサイシン]]（[[wj:トウガラシ|トウガラシ]] ''Capsicum annuum''）、[[ピペリン]]（[[wj:コショウ|コショウ]] ''Piper nigrum''）などの辛み成分、[[レシニフェラトキシン]]、[[アナンダミド]]などの[[内因性カンナビノイド]]、[[アラキドン酸]]カスケード（[[リポキシゲナーゼ]]）の代謝物、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）、[[酸]]（H⁺）などによって活性化される。

　[[カルシウム|Ca²⁺]]透過性の高い非選択的陽[[イオンチャネル]]であり、ヒトが痛みとして認識する温度である43度以上の温度で活性化されることから、感覚神経において侵害性熱刺激受容体と考えられている<ref name=Caterina2000><pubmed>10764638</pubmed></ref>。

　急性痛のみならず、[[プロスタグランジン]]、[[ヒスタミン]]などの[[炎症性メディエーター]]による[[Gタンパク質共役型受容体]]（[[GPCR]]）活性化に伴うPKCによるリン酸化により[[感作]]が起こることで炎症性[[疼痛]]、特に[[熱性痛覚過敏]]にも関与する<ref name=Davis2000><pubmed>10821274</pubmed></ref><ref name=Moriyama2005><pubmed>15813989</pubmed></ref>。

 

　TRPV1を標的とした[[鎮痛薬]]の開発が行われているが、TRPV1阻害薬の全身投与は体温上昇を引き起こすことが報告されている<ref name=Bishnoi2011><pubmed>20932252</pubmed></ref><ref name=Kaneko2014><pubmed>24102319</pubmed></ref>。

　52度以上の温度で活性化されるが<ref name=Caterina1999><pubmed>10201375</pubmed></ref>、[[ラット]]TRPV2は[[メチオニン]]残基（M528とM607）の酸化によって温度感受性が亢進し、体温付近の温度でも活性化されうることが報告されている<ref name=Fricke2019><pubmed>31719194</pubmed></ref>。TRPV2は機械刺激感受性も持つが<ref name=Muraki2003><pubmed>14512441</pubmed></ref>、メチオニン残基の酸化は機械刺激感受性には影響を与えないことが報告されている<ref name=Oda2021><pubmed>34841092</pubmed></ref>。

　TRPV2の[[N-グルコシル化]]や[[インスリン様成長因子1]]（[[IGF-1]]）刺激によるTRPV2タンパク質の[[細胞膜]]への移送などTRPV2タンパク質の細胞膜発現量の変化により、TRPV2活性が調節されることも報告されている<ref name=Barnhill2004><pubmed>14991772</pubmed></ref><ref name=Hisanaga2009><pubmed>18984736</pubmed></ref>。

　Ca²⁺透過性の高い非選択的陽イオンチャネルである。

　成熟[[マウス]]においてTRPV2は感覚神経の一部に発現するが、環境温度受容に関与している可能性は低いと考えられている<ref name=Park2011><pubmed>21832173</pubmed></ref>。一方、マウス胎生期においては感覚神経のほとんどにTRPV2が発現しており、発達過程のおける神経[[軸索]]の伸展を促進する<ref name=Shibasaki2010><pubmed>20357111</pubmed></ref>。

　[[消化管]]の[[腸筋層間神経叢]]に存在する[[抑制性]][[運動神経細胞]]にもTRPV2が発現しており、このTRPV2が消化管運動を調節することが報告されている<ref name=Mihara2010><pubmed>21147993</pubmed></ref>。

　温度以外に、[[カンフル]]（[[wj:クスノキ|クスノキ]] ''Cinnamomum camphora''由来成分）、カルバクロール（[[wj:オレガノ|オレガノ]]''Origanum vulgare''、和名：[[wj:ハナハッカ|ハナハッカ]]由来成分）、サイモール（[[wj:タイム_(植物)|タイム]]''Thymus vulgaris''、和名：[[wj:タチジャコウソウ|タチジャコウソウ]]）などの天然化合物によって活性化される。

　Ca²⁺透過性の高い非選択的陽イオンチャネルである。

　表皮ケラチノサイトに発現するTRPV3が環境温度を感知し、その情報は[[ATP]]などの[[情報伝達物質]]を介して求心性神経に温度情報を伝達していると考えられている<ref name=Mandadi2009><pubmed>19669158</pubmed></ref><ref name=Moqrich2005><pubmed>15746429</pubmed></ref><ref name=Ujisawa2024><pubmed>38331738</pubmed></ref>。一方で、TRPV3欠損マウスは温度感知に関連する異常を示さないとの報告もある<ref name=Huang2011><pubmed>21586160</pubmed></ref>。

　ラットにおいてTRPV3が[[小脳]][[プルキンエ細胞]]に発現しており、小脳におけるカルシウムシグナル伝達を担う分子として機能し、運動調節に関与するとの報告がある<ref name=Singh2020><pubmed>31706959</pubmed></ref>。

　低浸透圧によって活性化されるが、これは低浸透圧刺激によって細胞膜からアラキドン酸が遊離され、そのエポキシゲナーゼ代謝物である[[5',6'-エポキシエイコサトリエン酸]]（[[5',6'-epoxyeicosatrienoic acid]], [[5',6'-EET]]）などがTRPV4を活性化することによると考えられている。

　Ca²⁺透過性を持つ非選択的陽イオンチャネルである。

　体温によるTRPV4の活性化は、脳における神経細胞の興奮性維持に重要な役割をはたしている<ref name=Shibasaki2015><pubmed>26250433</pubmed></ref>。[[てんかん]]の焦点となる脳領域では温度が上昇し、TRPV4が異常に活性化し、てんかんを引き起こしている神経の活動がさらに増強されると報告されている<ref name=Shibasaki2020><pubmed>31641226</pubmed></ref>。また、[[脳虚血]]後の高体温によるTRPV4の活性化が[[浮腫]]を引き起こすことも報告されている<ref name=Hoshi2018><pubmed>29793978</pubmed></ref>。

　[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]や[[シュワン細胞]]にTRPV4の発現はみられる。オリゴデンドロサイト前駆細胞では細胞増殖を促進することが報告されている<ref name=Ohashi2018><pubmed>29569183</pubmed></ref>。シュワン細胞においては、[[非ミエリンシュワン細胞]]でのTRPV4発現が神経傷害によって増加し、傷害によって脱髄鞘化されたシュワン細胞の再髄鞘化を促進することが報告されている<ref name=Feng2020><pubmed>33247229</pubmed></ref>。

　マウス脳内の[[ミクログリア]]の運動性は、TRPV4により脳内温度依存的に増加し、神経機能を調節していると考えられる。脳損傷などにより脳内温度が上昇するとミクログリアの運動性がTRPV4活性化による高まることで、損傷からの回復が早くなる可能性がある<ref name=Nishimoto2021><pubmed>33888579</pubmed></ref>。

　マウスにおいてTRPV4は[[脈絡層]]上皮細胞に発現し、[[脳脊髄液]]の分泌を促進することが示唆されている。高い細胞内Cl^-濃度を示す脈絡層上皮細胞では、TRPV4活性化による細胞外からのCa²⁺流入がCa²⁺活性化Cl^-チャネルであるアノクタミン1の開口とCl^-の流出を起こす。アノクタミン1活性化によるCl^-流出が水流出の駆動力となっていると考えられている<ref name=Takayama2014><pubmed>24509911</pubmed></ref>。

　TRPM2は[[cADPリボース]]存在下で温かい温度で活性化する<ref name=Togashi2006><pubmed>16601673</pubmed></ref>。温度依存的なTRPM2チャネルの活性化は[[過酸化水素]]によって増強され、TRPM2チャネルの活性化温度閾値を体温域まで低下させる<ref name=Kashio2012><pubmed>22493272</pubmed></ref>。

　[[ADPリボース]]（ADPR）や[[β-ニコチンアミドアデニンジヌクレチド]]（[[β-NAD]]）などのジヌクレオチド、レドックスシグナル、細胞内Ca²⁺などで活性化される。

　Ca²⁺透過性の高い非選択的陽イオンチャネルである。

　マウス視床下部[[視索前野]]の神経細胞の一部に脳内温度を感知すると考えられている[[温ニューロン]]（warm-sensitive neuron）が存在するが、これら神経はTRPM2チャネルを介して脳内温度を感知していることが示唆されている<ref name=Song2016><pubmed>27562954</pubmed></ref>。一方で、視索前野に存在する温ニューロンの温度感受性はTRPM2欠損マウスでも消失しないことから、TRPM2以外の分子が温度感知を担う可能性も示されている<ref name=Kamm2021><pubmed>34672983</pubmed></ref>。候補分子の１つとしてTRPC4が報告されているが、TRPC4の活性に温度依存性はないことが示されている<ref name=Zhou2023><pubmed>36476978</pubmed></ref>。

　単球・マクロファージにおける[[ケモカイン]]（[[CXCL2]]、[[CXCL8]]）産生を誘導する<ref name=Yamamoto2008><pubmed>18542050</pubmed></ref>。感染などによって起こる体温上昇によりマクロファージに発現するTRPM2チャネルの活性が上昇して免疫機能が増強される<ref name=Kashio2012><pubmed>22493272</pubmed></ref>。ミクログリアにもTRPM2の発現はみられ、ミクログリア細胞におけるTRPM2チャネルの活性化は、[[炎症誘発性メディエーター]]の産生促進や神経炎症を介して、[[神経障害性疼痛]]、慢性脳低灌流による脳障害、新生児低酸素虚血脳障害、[[アルツハイマー病]]の発症に関与することが示唆されている<ref name=Malko2019><pubmed>30914955</pubmed></ref>。

　Ca²⁺透過性を持つ非選択的陽イオンチャネルである。

　オリゴデンドロサイトに発現するTRPM3は、[[スフィンゴシン]]によって活性化されることでオリゴデンドロサイトの分化および髄鞘形成を正に調節する<ref name=Hoffmann2010><pubmed>20163522</pubmed></ref>。

　TRPM3は[[網膜]]上のアストロサイト（[[ミューラー細胞]]）や[[毛様体]]に発現しており、TRPM3欠損マウスは[[瞳孔反射]]が減弱するなど視覚への関与が示唆されているが、TRPM3欠損マウスの[[視覚]]情報処理は正常との報告もある<ref name=Brown2015><pubmed>25679224</pubmed></ref><ref name=Hughes2012><pubmed>22211741</pubmed></ref>。

　[[TRPM4]]はCa²⁺透過性をもたない1価の陽イオンを選択的に透過するイオンチャネルである。TRPM4の活性化には細胞内Ca²⁺が必須であり、カルシウム存在下において温度が上昇するとその活性が増強する<ref name=Talavera2005><pubmed>16355226</pubmed></ref>。

　TRPM4は[[味細胞]]に発現しており、Ca²⁺非透過性の1価の陽イオンチャネルである[[TRPM5]]と同様に味覚情報伝達に関わる（TRPM5の項参照）<ref name=Talavera2005><pubmed>16355226</pubmed></ref>。

　TRPM4は[[多発性硬化症]]モデルマウス（実験的[[自己免疫性脳脊髄炎]]モデル）において、炎症部位の軸索に発現し、その活性の阻害や遺伝子欠損は軸索および神経細胞の変性を抑制することから、多発性硬化症の発症に関与することが示唆されている<ref name=Schattling2012><pubmed>23160238</pubmed></ref>。

　活性化には細胞内Ca²⁺が必須であり、15-35度の温度範囲において温度が高いほど活性が強い<ref name=Talavera2005><pubmed>16355226</pubmed></ref>。

細胞内Ca²⁺以外の有効な活性化刺激の報告は少ない。

　1価の陽イオンを選択的に透過するイオンチャネルであるTRPM5は、[[甘味]]、[[旨味]]､[[苦味]]を受容する[[II型味細胞]]に発現しており、特に甘味の受容を温度依存的に増強させる。II型味細胞においてTRPM5は[[細胞内情報伝達]]分子として機能しており、Gタンパク質共役型の味覚受容体活性化の下流で起こる小胞体からのCa²⁺放出による細胞内Ca²⁺濃度上昇によって活性化される。食べ物が温かいと甘味の感受性が亢進するのは、TRPM5の温度感受性が機序の1つと考えられている<ref name=Talavera2005><pubmed>16355226</pubmed></ref>。

　マウスの一部の[[嗅神経]]や[[鋤鼻器]]に発現するTRPM5は、[[フェロモン]]受容伝達に関与している可能性が報告されている<ref name=Lopez2014><pubmed>24573286</pubmed></ref>。

　TRPM8は27度以下の冷刺激により活性化するが<ref name=McKemy2002><pubmed>11882888</pubmed></ref>、活性化温度閾値は環境温度、すなわち温度刺激前に暴露される温度によって変化する。これはTRPM8に結合可能な[[ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸]]（[[PI(4,5)P2]]）量もしくはTRPM8に対する[[PI(4,5)P2]]の結合能が低温環境において低下することによると考えられている<ref name=Fujita2013><pubmed>23554496</pubmed></ref>。

　Ca²⁺透過性の高い非選択的陽イオンチャネルであり、感覚神経に発現するTRPM8は、[[皮膚]]などからの冷情報を中枢に伝達し、体性感覚における[[冷受容体]]として機能する<ref name=Bautista2007><pubmed>17538622</pubmed></ref><ref name=Colburn2007><pubmed>17481392</pubmed></ref><ref name=Dhaka2007><pubmed>17481391</pubmed></ref>。

　17度以下の温度で活性化されることが報告されたが<ref name=Story2003><pubmed>12654248</pubmed></ref>、温度感受性については議論が分かれている<ref name=Tominaga2025><pubmed>39951922</pubmed></ref>。TRPA1の冷刺激感受性を示すメカニズムとして、細胞内カルシウム、[[活性酸素]]種によるTRPA1 N末端の[[プロリン]]残基[[水酸化]]などの関与が報告されている<ref name=Karashima2009><pubmed>19144922</pubmed></ref><ref name=Miyake2016><pubmed>27628562</pubmed></ref>。

　[[マスタードオイル]]、活性酸素種、[[アクロレイン]]、Ca²⁺、Zn2+、細胞内アルカリ化、[[プロポフォール]]をはじめとした薬剤など、活性化刺激は多岐にわたる。

　Ca²⁺透過性をもつ非選択性陽イオンチャネルであり、感覚神経のTRPA1は[[ポリモーダル受容器]]としてさまざまな化学侵害刺激の受容、侵害性冷刺激の受容に関与する<ref name=Kwan2006><pubmed>16630838</pubmed></ref>。また、急性痛のみならず、炎症性疼痛、神経障害性疼痛などの[[慢性疼痛]]の惹起に関わる<ref name=delCamino2010><pubmed>21068322</pubmed></ref><ref name=McNamara2007><pubmed>17686976</pubmed></ref><ref name=Obata2005><pubmed>16110328</pubmed></ref>。

　[[無脊椎動物]]を含む広範な生物種においては侵害性熱刺激の受容に関わっている。[[哺乳類]]においても侵害性熱刺激の受容に関わることがTRPV1/TRPM3/TRPA1ノックアウトマウスの解析から報告された<ref name=Vandewauw2018><pubmed>29539642</pubmed></ref>。

　[[解熱鎮痛薬]]の[[アセトアミノフェン]]は侵害性一次求心性神経の中枢側に発現するTRPA1を活性化させて鎮痛作用をもたらすことが報告されている。アセトアミノフェン代謝物（[[N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン]]; [[NAPQ]]1、[[p-ベンゾキノン]]; [[p-BQ]]）が中枢側のTRPA1の活性化により活動電位の減少と[[電位依存性カルシウムチャネル]]の不活性化を起こすことで[[二次求心性神経]]への情報伝達を抑制し、鎮痛作用を生じると考えられる<ref name=Andersson2011><pubmed>22109525</pubmed></ref>。

　アストロサイトのTRPA1が髄鞘形成の促進や<ref name=Kakae2023><pubmed>37478173</pubmed></ref>や細胞内基底Ca²⁺濃度の維持に関与することが報告されている。TRPA1によるアストロサイトの基底Ca²⁺濃度調節は、[[GABAトランスポーター3]]（[[GAT-3]]）を介した[[抑制性シナプス]]の機能調節<ref name=Shigetomi2011><pubmed>22158513</pubmed></ref>や[[D-セリン|<small>D</small>-セリン]]の放出を介した[[海馬]]における[[NMDA型グルタミン酸受容体]]依存的な[[長期増強現象]]（LTP）に関わるとの報告がある<ref name=Shigetomi2013><pubmed>23761909</pubmed></ref>。

　Ca²⁺透過性の高い非選択的陽イオンチャネルであるTRPC5は感覚神経に発現すること、並びに冷刺激（25度以下）によって活性化されることが報告されたものの、TRPC5欠損マウスを用いた検討で冷刺激に対する行動に変化が認められなかったことからTRPC5が環境温感知に関わるかについては不明である<ref name=Zimmermann2011><pubmed>22025699</pubmed></ref>。