脳科学辞典

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明海大学歯学部 病態診断治療学講座薬理学分野、立命館大学薬学部 分子生理学研究室
明海大学歯学部 病態診断治療学講座薬理学分野、立命館大学薬学部 分子生理学研究室


ERMタンパク質は、Ezrin, Radixin, MoesinおよびMerlinで構成される分子量70～75 kDaのアクチン細胞骨格関連タンパク質群である。N末端領域に約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインを、C末端領域にアクチン細胞骨格との結合ドメインをもつ。主に細胞の頂端領域に局在し、細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でのクロスリンカーとして、また、細胞骨格ダイナミクスを制御するRho-GTPaseの調節因子として、さらにシグナル伝達タンパク質の足場タンパク質としての機能を担う。さまざまながん細胞種の浸潤や転移にも関与する。どのERMタンパク質が発現するかは細胞、組織によって異なるが、神経組織では、ニューロンの神経突起の成長円錐の形成や、アストロサイトのシナプス近傍の微細な突起であるperisynaptic astrocyte process (PAP) 構造の形成、ミクログリアの細胞遊走や貪食、シュワン細胞の髄鞘の形成など、広く神経組織の構造形成や機能に関わる。
{{box|text=　ERMタンパク質は、Ezrin, Radixin, MoesinおよびMerlinで構成される分子量70～75 kDaのアクチン細胞骨格関連タンパク質群である。N末端領域に約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインを、C末端領域にアクチン細胞骨格との結合ドメインをもつ。主に細胞の頂端領域に局在し、細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でのクロスリンカーとして、また、細胞骨格ダイナミクスを制御するRho-GTPaseの調節因子として、さらにシグナル伝達タンパク質の足場タンパク質としての機能を担う。さまざまながん細胞種の浸潤や転移にも関与する。どのERMタンパク質が発現するかは細胞、組織によって異なるが、神経組織では、ニューロンの神経突起の成長円錐の形成や、アストロサイトのシナプス近傍の微細な突起であるperisynaptic astrocyte process (PAP) 構造の形成、ミクログリアの細胞遊走や貪食、シュワン細胞の髄鞘の形成など、広く神経組織の構造形成や機能に関わる。}}


 
== ERMタンパク質とは ==
ERMタンパク質とは
　ERMタンパク質は、Ezrin, Radixin, MoesinおよびMerlinからなる細胞骨格関連タンパク質群である。細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でクロスリンカーとして細胞の頂端膜の構造を維持し、膜タンパク質の機能発現に関与するタンパク質として見出された。Ezrinはニワトリの腸管上皮の刷子縁に存在する微絨毛中のタンパク質として<ref name=Bretscher1983><pubmed>6885906</pubmed></ref> [1] 、Moesinはウシの子宮のミクロソームからヘパリンと結合するタンパク質として<ref name=Lankes1988><pubmed>3046603</pubmed></ref> [2]、Radixinはラットの肝細胞の接着結合から単離された<ref name=Tsukita1989><pubmed>2500445</pubmed></ref> [3]。また、Merlinは神経線維腫症II型の原因遺伝子産物（NF2）として見出された<ref name=Trofatter1993><pubmed>8453669</pubmed></ref><ref name=Tikoo1994><pubmed>8089100</pubmed></ref> [4][5]。
　ERMタンパク質は、Ezrin, Radixin, MoesinおよびMerlinからなる細胞骨格関連タンパク質群である。細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でクロスリンカーとして細胞の頂端膜の構造を維持し、膜タンパク質の機能発現に関与するタンパク質として見出された。Ezrinはニワトリの腸管上皮の刷子縁に存在する微絨毛中のタンパク質として<ref name=Bretscher1983><pubmed>6885906</pubmed></ref> [1] 、Moesinはウシの子宮のミクロソームからヘパリンと結合するタンパク質として<ref name=Lankes1988><pubmed>3046603</pubmed></ref> [2]、Radixinはラットの肝細胞の接着結合から単離された<ref name=Tsukita1989><pubmed>2500445</pubmed></ref> [3]。また、Merlinは神経線維腫症II型の原因遺伝子産物（NF2）として見出された<ref name=Trofatter1993><pubmed>8453669</pubmed></ref><ref name=Tikoo1994><pubmed>8089100</pubmed></ref> [4][5]。


== 構造 ==
　ERMタンパク質はN末端およびC末端領域で高いアミノ酸配列相同性を示す。N末端には約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインをもち、3つのサブドメイン (F1, F2, F3) からなる<ref name=Edwards2001><pubmed>11401550</pubmed></ref><ref name=Smith2003><pubmed>12429733</pubmed></ref> [6][7]。FERMドメインは、膜タンパク質<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]や足場タンパク質<ref name=Reczek1997><pubmed>9314537</pubmed></ref><ref name=Takeda2003><pubmed>14712354</pubmed></ref>[9][10]、Rho-GTPase調節に関わるタンパク質<ref name=Takahashi1997><pubmed>9287351</pubmed></ref><ref name=Takahashi1998><pubmed>9681826</pubmed></ref> [11][12] や、膜リン脂質に含まれるホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸 (PIP2) <ref name=Niggli1995><pubmed>7498535</pubmed></ref><ref name=Barret2000><pubmed>11086008</pubmed></ref>[13][14] などと結合する。一方、Ezrin, Radixin, Moesin のC末端領域では、特に34アミノ酸残基がファミリー間で高度に保存されており、アクチン細胞骨格と結合する。Merlin ではこの部分での相同性が低い<ref name=Turunen1994><pubmed>8089177</pubmed></ref>[15]。これらN末端とC末端のドメインはαヘリックス構造によって接続されている<ref name=Kawaguchi2022><pubmed>35328667</pubmed></ref> [16] (図1)。


構造
　ERMタンパク質はおもにC末端ドメインのリン酸化によって活性が制御される。脱リン酸化状態では、N末端のFERMドメインとC末端ドメインとが相互作用し、C末端ドメインに存在するアクチン結合部位がマスクされ、アクチン線維と結合できない「閉じた」不活性型となる[8]。FERMドメインにPIP2が結合し<ref name=Barret2000 /> [14]、続いてC末端ドメインに存在するトレオニン (セリン) 残基 (マウスEzrinのThr567, RadixinのThr564, MoesinのThr558、MerlinのSer518) がLymphocyte-Oriented Kinase (LOK) やPKC、STE20様プロテインキナーゼ (SLK)、Rhoキナーゼによってリン酸化されることでFERMドメインとC末端ドメインの間の結合が解離し、「開かれた」活性型構造となる<ref name=Kawaguchi2017 /><ref name=Hirao1996><pubmed>8858161</pubmed></ref><ref name=Viswanatha2012><pubmed>23209304</pubmed></ref> <ref name=Zaman2021><pubmed>33836044</pubmed></ref>[8][17][18][19] (図2)。後述するように、ERMタンパク質には、これ以外にも多数のリン酸化部位が存在し、リン酸化を受けてシグナル伝達などにかかわる。
ERMタンパク質はN末端およびC末端領域で高いアミノ酸配列相同性を示す。N末端には約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインをもち、3つのサブドメイン (F1, F2, F3) からなる<ref name=Edwards2001><pubmed>11401550</pubmed></ref><ref name=Smith2003><pubmed>12429733</pubmed></ref> [6][7]。FERMドメインは、膜タンパク質<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]や足場タンパク質<ref name=Reczek1997><pubmed>9314537</pubmed></ref><ref name=Takeda2003><pubmed>14712354</pubmed></ref>[9][10]、Rho-GTPase調節に関わるタンパク質<ref name=Takahashi1997><pubmed>9287351</pubmed></ref><ref name=Takahashi1998><pubmed>9681826</pubmed></ref> [11][12] や、膜リン脂質に含まれるホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸 (PIP2) <ref name=Niggli1995><pubmed>7498535</pubmed></ref><ref name=Barret2000><pubmed>11086008</pubmed></ref>[13][14] などと結合する。一方、Ezrin, Radixin, Moesin のC末端領域では、特に34アミノ酸残基がファミリー間で高度に保存されており、アクチン細胞骨格と結合する。Merlin ではこの部分での相同性が低い<ref name=Turunen1994><pubmed>8089177</pubmed></ref>[15]。これらN末端とC末端のドメインはαヘリックス構造によって接続されている<ref name=Kawaguchi2022><pubmed>35328667</pubmed></ref> [16] (図1)。
 
== 発現分布 ==
　Ezrinは、胃の壁細胞の管腔側膜や、小腸、大腸の刷子縁膜で高発現しており、腎臓の近位尿細管の刷子縁膜や糸球体、肺や気管支などの呼吸上皮にも発現する<ref name=Bretscher1983 /><ref name=Hanzel1991><pubmed>1831124</pubmed></ref><ref name=Yoshida2016><pubmed>27108882</pubmed></ref><ref name=Hugo1998><pubmed>9853258</pubmed></ref><ref name=Hatano2013><pubmed>22895514</pubmed></ref><ref name=Laoukili2001><pubmed>11748265</pubmed></ref>  [1][20][21][22][23][24]。Radixinは、肝臓の管腔側膜で高発現しており、腎臓の糸球体にも発現が見られる<ref name=Tsukita1989 /><ref name=Hugo1996><pubmed>8647942</pubmed></ref> [3][25]。Moesinは、血管内皮細胞、リンパ球、T細胞、B細胞やマスト細胞などで高発現するほか、肺や脾臓、腎臓のヘンレループの太い上行脚および糸球体内皮細胞にも発現が見られる<ref name=Berryman1993><pubmed>8227193</pubmed></ref><ref name=Schwartz1995><pubmed>7588875</pubmed></ref><ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2018><pubmed>29541861</pubmed></ref>[26][27][28][29]。ERMタンパク質は微絨毛や糸状仮足における皮質アクチン線維と結合することで、これらの構造を維持し、細胞内において極性をもって分布する。特に、上皮細胞の頂端部に局在することで、後述する膜タンパク質の局在制御やRho-GTPaseの活性調節を行うほか、シグナル伝達関連タンパク質の制御をはじめとする生理機能を実現する。


ERMタンパク質はおもにC末端ドメインのリン酸化によって活性が制御される。脱リン酸化状態では、N末端のFERMドメインとC末端ドメインとが相互作用し、C末端ドメインに存在するアクチン結合部位がマスクされ、アクチン線維と結合できない「閉じた」不活性型となる[8]。FERMドメインにPIP2が結合し<ref name=Barret2000 /> [14]、続いてC末端ドメインに存在するトレオニン (セリン) 残基 (マウスEzrinのThr567, RadixinのThr564, MoesinのThr558、MerlinのSer518) がLymphocyte-Oriented Kinase (LOK) やPKC、STE20様プロテインキナーゼ (SLK)、Rhoキナーゼによってリン酸化されることでFERMドメインとC末端ドメインの間の結合が解離し、「開かれた」活性型構造となる<ref name=Kawaguchi2017 /><ref name=Hirao1996><pubmed>8858161</pubmed></ref><ref name=Viswanatha2012><pubmed>23209304</pubmed></ref> <ref name=Zaman2021><pubmed>33836044</pubmed></ref>[8][17][18][19] (図2)。後述するように、ERMタンパク質には、これ以外にも多数のリン酸化部位が存在し、リン酸化を受けてシグナル伝達などにかかわる。
== 発現 ==
　ERMタンパク質は脳、神経系組織にも発現するが、どのERMタンパク質が発現するかは細胞種や発生段階によって異なる。このような、部位や発生過程における発現の違いが、各ERMタンパク質の生体内での役割の違いに繋がると考えられる。


発現分布
　成体脳ではEzrinはおもにアストロサイトや上衣細胞に発現が見られ、アストロサイトでは主にPAP構造に集積する<ref name=Derouiche2001><pubmed>11746770</pubmed></ref> [30]。Radixinは、脳全体でOlig2陽性細胞に発現する<ref name=Persson2013a><pubmed>23440885</pubmed></ref> [31]。アストロサイトのPAP構造にも見られる<ref name=Derouiche2001 /> [30]。また、脳卒中の梗塞周辺組織に見られる活性化ミクログリアにはRadixinが高発現する<ref name=Persson2013a /> [31]。Moesinはおもにミクログリアや血管内皮細胞に発現が見られる<ref name=Johnson2002><pubmed>12111362</pubmed></ref /> [32]。Merlinは、シュワン細胞のほか、ニューロン<ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref>[33]、アストロサイトやオリゴデンドロサイトで発現が見られる<ref name=Toledo2018><pubmed>29715273</pubmed></ref>[34]。
　Ezrinは、胃の壁細胞の管腔側膜や、小腸、大腸の刷子縁膜で高発現しており、腎臓の近位尿細管の刷子縁膜や糸球体、肺や気管支などの呼吸上皮にも発現する<ref name=Bretscher1983 /><ref name=Hanzel1991><pubmed>1831124</pubmed></ref><ref name=Yoshida2016><pubmed>27108882</pubmed></ref><ref name=Hugo1998><pubmed>9853258</pubmed></ref><ref name=Hatano2013><pubmed>22895514</pubmed></ref><ref name=Laoukili2001><pubmed>11748265</pubmed></ref>  [1][20][21][22][23][24]。Radixinは、肝臓の管腔側膜で高発現しており、腎臓の糸球体にも発現が見られる<ref name=Tsukita1989 /><ref name=Hugo1996><pubmed>8647942</pubmed></ref> [3][25]。Moesinは、血管内皮細胞、リンパ球、T細胞、B細胞やマスト細胞などで高発現するほか、肺や脾臓、腎臓のヘンレループの太い上行脚および糸球体内皮細胞にも発現が見られる<ref name=Berryman1993><pubmed>8227193</pubmed></ref><ref name=Schwartz1995><pubmed>7588875</pubmed></ref><ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2018><pubmed>29541861</pubmed></ref>[26][27][28][29]。ERMタンパク質は微絨毛や糸状仮足における皮質アクチン線維と結合することで、これらの構造を維持し、細胞内において極性をもって分布する。特に、上皮細胞の頂端部に局在することで、後述する膜タンパク質の局在制御やRho-GTPaseの活性調節を行うほか、シグナル伝達関連タンパク質の制御をはじめとする生理機能を実現する。


脳神経系における発現分布
ERMタンパク質は脳、神経系組織にも発現するが、どのERMタンパク質が発現するかは細胞種や発生段階によって異なる。このような、部位や発生過程における発現の違いが、各ERMタンパク質の生体内での役割の違いに繋がると考えられる。
成体脳ではEzrinはおもにアストロサイトや上衣細胞に発現が見られ、アストロサイトでは主にPAP構造に集積する<ref name=Derouiche2001><pubmed>11746770</pubmed></ref> [30]。Radixinは、脳全体でOlig2陽性細胞に発現する<ref name=Persson2013a><pubmed>23440885</pubmed></ref> [31]。アストロサイトのPAP構造にも見られる<ref name=Derouiche2001 /> [30]。また、脳卒中の梗塞周辺組織に見られる活性化ミクログリアにはRadixinが高発現する<ref name=Persson2013a /> [31]。Moesinはおもにミクログリアや血管内皮細胞に発現が見られる<ref name=Johnson2002><pubmed>12111362</pubmed></ref /> [32]。Merlinは、シュワン細胞のほか、ニューロン<ref name=Gronholm2003><pubmed>12896975</pubmed></ref>[33]、アストロサイトやオリゴデンドロサイトで発現が見られる<ref name=Toledo2018><pubmed>29715273</pubmed></ref>[34]。
　海馬体の歯状回の顆粒細胞層下帯と側脳室周囲の脳室下帯 (SVZ) は、成体における神経新生部位である。このうちSVZで産生された前駆細胞は神経芽細胞に分化して、rostral migration stream (RMS)と呼ばれる移動経路を嗅球まで移動して神経回路に編入される。ここではRadixinは、RMSの神経芽細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞に発現する<ref name=Persson2010><pubmed>20109539</pubmed></ref> [35]。Radixinを特異的に阻害すると、細胞骨格との相互作用が失われて神経芽細胞の移動は傷害される<ref name=Persson2013a /><ref name=Persson2013b><pubmed>24065889</pubmed></ref> [31][36]。一方、Ezrinは神経芽細胞には見られず、RMSを取り囲むアストロサイトに発現する<ref name=Cleary2006><pubmed>16996217</pubmed></ref>[37]。
　海馬体の歯状回の顆粒細胞層下帯と側脳室周囲の脳室下帯 (SVZ) は、成体における神経新生部位である。このうちSVZで産生された前駆細胞は神経芽細胞に分化して、rostral migration stream (RMS)と呼ばれる移動経路を嗅球まで移動して神経回路に編入される。ここではRadixinは、RMSの神経芽細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞に発現する<ref name=Persson2010><pubmed>20109539</pubmed></ref> [35]。Radixinを特異的に阻害すると、細胞骨格との相互作用が失われて神経芽細胞の移動は傷害される<ref name=Persson2013a /><ref name=Persson2013b><pubmed>24065889</pubmed></ref> [31][36]。一方、Ezrinは神経芽細胞には見られず、RMSを取り囲むアストロサイトに発現する<ref name=Cleary2006><pubmed>16996217</pubmed></ref>[37]。
成体脳とは異なり、培養海馬錐体ニューロンには、Ezrin、Radixin、Moesinが発現する。後述するようにRadixinおよびMoesinは、成長円錐の形成や伸長に関わる<ref name=Paglini1998><pubmed>9786954</pubmed></ref> [38]。


　成体脳とは異なり、培養海馬錐体ニューロンには、Ezrin、Radixin、Moesinが発現する。後述するようにRadixinおよびMoesinは、成長円錐の形成や伸長に関わる<ref name=Paglini1998><pubmed>9786954</pubmed></ref> [38]。


機能
== 機能 ==
   ERMタンパク質は、さまざまな細胞膜タンパク質とアクチン細胞骨格間のクロスリンカーとして、Rho-GTPaseの調節因子として、またPI3キナーゼ (PI3K)-Akt経路などのシグナル伝達に関連するタンパク質の足場タンパク質として働く。これらの機能はがんの浸潤・転移にも密接に関わる。神経系での生理機能については、培養ニューロンや、アストロサイトおよびミクログリア、末梢神経系のシュワン細胞において特徴的な機能が報告されているため、後述する。
   ERMタンパク質は、さまざまな細胞膜タンパク質とアクチン細胞骨格間のクロスリンカーとして、Rho-GTPaseの調節因子として、またPI3キナーゼ (PI3K)-Akt経路などのシグナル伝達に関連するタンパク質の足場タンパク質として働く。これらの機能はがんの浸潤・転移にも密接に関わる。神経系での生理機能については、培養ニューロンや、アストロサイトおよびミクログリア、末梢神経系のシュワン細胞において特徴的な機能が報告されているため、後述する。


 
=== 細胞膜タンパク質とアクチン細胞骨格間のクロスリンカー ===
細胞膜タンパク質とアクチン細胞骨格間のクロスリンカーとしてのはたらき


細胞接着タンパク質との結合
細胞接着タンパク質との結合
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Radixin は成長円錐の形成にはたらく
Radixin は成長円錐の形成にはたらく
Radixinはニューロンの成長円錐の形成において重要な役割を担う。たとえばニワトリの神経培養細胞の培地からNGFを除くと、成長円錐の急速な崩壊と同時にRadixinの発現は大幅に低下する。一方、NGFを再添加すると成長円錐が再形成されると同時にRadixinの成長円錐での再局在化が引き起こされる<ref name=GonzalezAgosti1996><pubmed>8769724</pubmed></ref>[67]。また、海馬ニューロンの初代培養におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたERMファミリーの発現抑制実験では、RadixinとMoesinを二重発現抑制すると、成長円錐の劇的な減少や放射状条線の消失、糸状仮足数の減少および長さの増加など、成長円錐の形成異常が認められる。他方、EzrinとRadixin、EzrinとMoesinを二重発現抑制しても、成長円錐の形態や大きさや糸状仮足の数、細胞骨格に変化は見られない<ref name=Paglini1998 />[38]。タイムラプスVEC-DIC顕微鏡で成長円錐の拡大を解析すると、RadixinとMoesinを二重発現抑制すると、軸索伸長速度の劇的な遅延が見られ、成長円錐の拡大が傷害される<ref name=Paglini1998 /> [38]。
　Radixinはニューロンの成長円錐の形成において重要な役割を担う。たとえばニワトリの神経培養細胞の培地からNGFを除くと、成長円錐の急速な崩壊と同時にRadixinの発現は大幅に低下する。一方、NGFを再添加すると成長円錐が再形成されると同時にRadixinの成長円錐での再局在化が引き起こされる<ref name=GonzalezAgosti1996><pubmed>8769724</pubmed></ref>[67]。また、海馬ニューロンの初代培養におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたERMファミリーの発現抑制実験では、RadixinとMoesinを二重発現抑制すると、成長円錐の劇的な減少や放射状条線の消失、糸状仮足数の減少および長さの増加など、成長円錐の形成異常が認められる。他方、EzrinとRadixin、EzrinとMoesinを二重発現抑制しても、成長円錐の形態や大きさや糸状仮足の数、細胞骨格に変化は見られない<ref name=Paglini1998 />[38]。タイムラプスVEC-DIC顕微鏡で成長円錐の拡大を解析すると、RadixinとMoesinを二重発現抑制すると、軸索伸長速度の劇的な遅延が見られ、成長円錐の拡大が傷害される<ref name=Paglini1998 /> [38]。
また、神経軸索の誘因/反発因子として働く分泌性タンパク質Netrin-1は、受容体であるdeleted in colorectal cancer (DCC) に結合して、PKA依存的にニューロン発達に関与する。PKAの足場となるAKAP機能を欠損したRadixin、EzrinとMoesinの変異体を導入すると、成長円錐において特徴的なラメラ構造やラメリポディアが消失する。これにRadixinを発現させると成長円錐の形態を回復させる<ref name=Deming2015><pubmed>25575591</pubmed></ref>[68] (図4)。
また、神経軸索の誘因/反発因子として働く分泌性タンパク質Netrin-1は、受容体であるdeleted in colorectal cancer (DCC) に結合して、PKA依存的にニューロン発達に関与する。PKAの足場となるAKAP機能を欠損したRadixin、EzrinとMoesinの変異体を導入すると、成長円錐において特徴的なラメラ構造やラメリポディアが消失する。これにRadixinを発現させると成長円錐の形態を回復させる<ref name=Deming2015><pubmed>25575591</pubmed></ref>[68] (図4)。


Ezrin は軸索や神経突起の形成にはたらく
Ezrin は軸索や神経突起の形成にはたらく
Ezrin はNetrin-1依存的にDCCと結合し、自らがRhoキナーゼによってリン酸化を受けて、軸索の伸長を活性化する (図4)。初代培養ニューロンにおいてEzrinの機能を欠損させると、突起伸長は阻害を受ける<ref name=AntoineBertrand2011><pubmed>21849478</pubmed></ref>[69]。
　Ezrin はNetrin-1依存的にDCCと結合し、自らがRhoキナーゼによってリン酸化を受けて、軸索の伸長を活性化する (図4)。初代培養ニューロンにおいてEzrinの機能を欠損させると、突起伸長は阻害を受ける<ref name=AntoineBertrand2011><pubmed>21849478</pubmed></ref>[69]。
また、Ezrinの発現が野生型マウスの5%以下まで抑制されたノックダウンマウス (Vil2kd/kd マウス) 胚由来の初代培養ニューロンでは、野生型マウスと比較して神経突起の形成障害が見られる。Vil2kd/kd マウスニューロンでは、RhoA活性の上昇およびMLC2のリン酸化が認められ、Myosin IIやROCKを阻害するとニューロンの神経突起形成が回復する<ref name=Matsumoto2014><pubmed>25144196</pubmed></ref>[70]。
また、Ezrinの発現が野生型マウスの5%以下まで抑制されたノックダウンマウス (Vil2kd/kd マウス) 胚由来の初代培養ニューロンでは、野生型マウスと比較して神経突起の形成障害が見られる。Vil2kd/kd マウスニューロンでは、RhoA活性の上昇およびMLC2のリン酸化が認められ、Myosin IIやROCKを阻害するとニューロンの神経突起形成が回復する<ref name=Matsumoto2014><pubmed>25144196</pubmed></ref>[70]。


79行目: 78行目:
　アストロサイトにはPAPと呼ばれるシナプス近傍の微細な突起が見られ、全細胞表面の70-80%を占め、グリアとニューロンの相互作用に重要な膜タンパク質が局在する<ref name=Derouiche2001 /><ref name=Derouiche2019><pubmed>31382374</pubmed></ref>[30][71]。PAPにはEzrinおよびRadixinが高発現しており、特に活性型であるC末端リン酸化型Ezrinが集積する<ref name=Derouiche2019 /><ref name=Lavialle2011><pubmed>21753079</pubmed></ref>  [71][72]。Ezrinは足場タンパク質であるNHERF1を介して、アストロサイトの細胞骨格タンパク質であるGFAPや、グルタミン酸−アスパラギン酸トランスポーターであるGLASTと結合し、PAPを含むアストロサイト突起で共局在する<ref name=Lee2007 />[48]。Ezrinは、NHERF1-GLAST複合体とアクチン細胞骨格の間のリンカータンパク質として機能し、GLASTのPAPでの発現を安定化し、グルタミン酸輸送能を向上させることによってグルタミン酸による脳障害に対する保護に働く<ref name=Sullivan2007><pubmed>17684014</pubmed></ref>[73]。
　アストロサイトにはPAPと呼ばれるシナプス近傍の微細な突起が見られ、全細胞表面の70-80%を占め、グリアとニューロンの相互作用に重要な膜タンパク質が局在する<ref name=Derouiche2001 /><ref name=Derouiche2019><pubmed>31382374</pubmed></ref>[30][71]。PAPにはEzrinおよびRadixinが高発現しており、特に活性型であるC末端リン酸化型Ezrinが集積する<ref name=Derouiche2019 /><ref name=Lavialle2011><pubmed>21753079</pubmed></ref>  [71][72]。Ezrinは足場タンパク質であるNHERF1を介して、アストロサイトの細胞骨格タンパク質であるGFAPや、グルタミン酸−アスパラギン酸トランスポーターであるGLASTと結合し、PAPを含むアストロサイト突起で共局在する<ref name=Lee2007 />[48]。Ezrinは、NHERF1-GLAST複合体とアクチン細胞骨格の間のリンカータンパク質として機能し、GLASTのPAPでの発現を安定化し、グルタミン酸輸送能を向上させることによってグルタミン酸による脳障害に対する保護に働く<ref name=Sullivan2007><pubmed>17684014</pubmed></ref>[73]。


Moesinは自閉症スペクトラム (ASD) に関わる
自閉症スペクトラム
Moesinは自閉症スペクトラム (ASD) に関わる因子の一つであることが知られている。ASDにかかわるlong noncoding RNA (lncRNA) の一つとして見出されたmoesin pseudogene 1 antisense (MSNP1AS) は、ASD患者の大脳皮質ではコントロール患者と比較して12倍も発現が増加する。MSNP1ASはモエシンのRNAと二本鎖を形成し、Moesinの発現を阻害する<ref name=Kerin2012><pubmed>22491950</pubmed></ref>[74]。ヒト培養海馬ニューロンにMSNP1ASを過剰発現させるとRhoAの活性化とPI3K/Aktの活性化阻害が見られ、神経突起の数と長さの減少が観察される。さらに、自閉症のモデルであるBTBRマウスの海馬にレンチウイルスを用いてモエシンのcDNAを注入して行動観察を行ったところ、社会的な相互作用が改善され、反復行動、不安行動の減少が見られた<ref name=Luo2020><pubmed>33215882</pubmed></ref>[75]。オープンフィールドテストの結果、Moesinノックアウトマウスは野生型マウスと比較して不安様行動が見られることが報告されている<ref name=Cai2025><pubmed>39885788</pubmed></ref>[76]。
　Moesinは自閉症スペクトラム (ASD) に関わる因子の一つであることが知られている。ASDにかかわるlong noncoding RNA (lncRNA) の一つとして見出されたmoesin pseudogene 1 antisense (MSNP1AS) は、ASD患者の大脳皮質ではコントロール患者と比較して12倍も発現が増加する。MSNP1ASはモエシンのRNAと二本鎖を形成し、Moesinの発現を阻害する<ref name=Kerin2012><pubmed>22491950</pubmed></ref>[74]。ヒト培養海馬ニューロンにMSNP1ASを過剰発現させるとRhoAの活性化とPI3K/Aktの活性化阻害が見られ、神経突起の数と長さの減少が観察される。さらに、自閉症のモデルであるBTBRマウスの海馬にレンチウイルスを用いてモエシンのcDNAを注入して行動観察を行ったところ、社会的な相互作用が改善され、反復行動、不安行動の減少が見られた<ref name=Luo2020><pubmed>33215882</pubmed></ref>[75]。オープンフィールドテストの結果、Moesinノックアウトマウスは野生型マウスと比較して不安様行動が見られることが報告されている<ref name=Cai2025><pubmed>39885788</pubmed></ref>[76]。


Moesinはミクログリアの活性化に関わる
ミクログリアの活性化
　Moesinはミクログリアに発現する。マウスの初代培養ミクログリアをMoesinのリン酸化を阻害するNSC305787で処理すると、リン酸化レベルの低下に対応してUDP誘導性の食作用やADP誘導性の遊走、LPS誘導性のTNF-α分泌が阻害される<ref name=Okazaki2020a><pubmed>noPMID</pubmed></ref>[77]。また、Moesinノックアウトマウス由来の初代培養ミクログリアではADP誘導性の遊走活性の低下やUDP感受性の貪食能の低下が観察されることから、Moesinはミクログリアの遊走や貪食に重要な役割を担うと考えられる<ref name=Okazaki2020b><pubmed>33129281</pubmed></ref>[78]。
　Moesinはミクログリアに発現する。マウスの初代培養ミクログリアをMoesinのリン酸化を阻害するNSC305787で処理すると、リン酸化レベルの低下に対応してUDP誘導性の食作用やADP誘導性の遊走、LPS誘導性のTNF-α分泌が阻害される<ref name=Okazaki2020a><pubmed>noPMID</pubmed></ref>[77]。また、Moesinノックアウトマウス由来の初代培養ミクログリアではADP誘導性の遊走活性の低下やUDP感受性の貪食能の低下が観察されることから、Moesinはミクログリアの遊走や貪食に重要な役割を担うと考えられる<ref name=Okazaki2020b><pubmed>33129281</pubmed></ref>[78]。


EzrinおよびMerlinはシュワン細胞における髄鞘形成に関わる
シュワン細胞における髄鞘形成
   Ezrinはシュワン細胞の微絨毛構造に発現する。Ezrinを高発現する突起部分ではミエリンが欠如しており、この部位がランヴィエ絞輪の形成に関与するものと見られる<ref name=MelendezVasquez2001><pubmed>11158623</pubmed></ref>[79]。
   Ezrinはシュワン細胞の微絨毛構造に発現する。Ezrinを高発現する突起部分ではミエリンが欠如しており、この部位がランヴィエ絞輪の形成に関与するものと見られる<ref name=MelendezVasquez2001><pubmed>11158623</pubmed></ref>[79]。
Merlinもまたシュワン細胞の膜ドメインに高発現する<ref name=Scherer1996><pubmed>8951671</pubmed></ref>[80]。末梢神経系では損傷後に軸索再生と再髄鞘形成が起きるが、シュワン細胞特異的Merlin欠損マウスではこれらが傷害される。Merlinは、細胞増殖とアポトーシスを通じて器官のサイズを制御するHippo経路の転写因子であるYes-associated protein (YAP) と結合することで髄鞘形成に関与し、機能的な神経修復において重要な働きを担う<ref name=Mindos2017><pubmed>28137778</pubmed></ref>[81]。
Merlinもまたシュワン細胞の膜ドメインに高発現する<ref name=Scherer1996><pubmed>8951671</pubmed></ref>[80]。末梢神経系では損傷後に軸索再生と再髄鞘形成が起きるが、シュワン細胞特異的Merlin欠損マウスではこれらが傷害される。Merlinは、細胞増殖とアポトーシスを通じて器官のサイズを制御するHippo経路の転写因子であるYes-associated protein (YAP) と結合することで髄鞘形成に関与し、機能的な神経修復において重要な働きを担う<ref name=Mindos2017><pubmed>28137778</pubmed></ref>[81]。




がんにおけるERMタンパク質の関わり
がん
Ezrinはがん細胞の浸潤や転移に関連し、一方、Merlinは腫瘍増殖抑制に関わる。
Ezrinはがん細胞の浸潤や転移に関連し、一方、Merlinは腫瘍増殖抑制に関わる。


99行目: 98行目:
がん抑制遺伝子であるnf2はMerlinをコードする。nf2の不活化は、両側性に発生する前庭神経鞘腫および髄膜腫や脳室上衣腫などの脳腫瘍を特徴とする優性遺伝疾患である神経線維腫症II型を引き起こす<ref name=Asthagiri2009><pubmed>19476995</pubmed></ref>[83]。神経線維腫症II型は、特有の疾患として両側性前庭神経鞘腫 (第VIII脳神経に発生する腫瘍) を、一般的には脳神経や¬後根神経節、末梢神経にも神経鞘種を引き起こす。Merlinは、PI3KやRaf/ERK、Wnt/β-Catenin、受容体型チロシンキナーゼ、mTOR、Hippo経路などさまざまなシグナル伝達経路を阻害することで腫瘍抑制効果を示す<ref name=Vlashi2024><pubmed>38967126</pubmed></ref>[84]。
がん抑制遺伝子であるnf2はMerlinをコードする。nf2の不活化は、両側性に発生する前庭神経鞘腫および髄膜腫や脳室上衣腫などの脳腫瘍を特徴とする優性遺伝疾患である神経線維腫症II型を引き起こす<ref name=Asthagiri2009><pubmed>19476995</pubmed></ref>[83]。神経線維腫症II型は、特有の疾患として両側性前庭神経鞘腫 (第VIII脳神経に発生する腫瘍) を、一般的には脳神経や¬後根神経節、末梢神経にも神経鞘種を引き起こす。Merlinは、PI3KやRaf/ERK、Wnt/β-Catenin、受容体型チロシンキナーゼ、mTOR、Hippo経路などさまざまなシグナル伝達経路を阻害することで腫瘍抑制効果を示す<ref name=Vlashi2024><pubmed>38967126</pubmed></ref>[84]。


 
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[DOI (https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.202400019RR)]


 
 
表1. ERMタンパク質の中枢神経系における発現
{| class="wikitable"
発現部位 タンパク質 文献
|+ '''表1. ERMタンパク質の中枢神経系における発現'''
in vivo (成体) アストロサイト Ezrin, Radixin, Merlin [28,32]
! 発現部位 !! タンパク質 !! 文献
ミクログリア Radixin, Moesin [29,30]
|-
オリゴデンドロサイト Merlin [32]
| rowspan="6" | in vivo (成体)
ニューロン Merlin [31]
| アストロサイト || Ezrin, Radixin, Merlin || [28,32]
上衣細胞 Ezrin [28]
|-
血管内皮細胞 Moesin [30]
| ミクログリア || Radixin, Moesin || [29,30]
in vivo (分化過程) 神経芽細胞 (RMS) Radixin [33,34]
|-
オリゴデンドロサイト
| オリゴデンドロサイト || Merlin || [32]
前駆細胞 (RMS) Radixin [33]
|-
アストロサイト Ezrin [35]
| ニューロン || Merlin || [31]
in vitro 海馬錐体初代培養
|-
ニューロン Ezrin, Radixin, Moesin [36]
| 上衣細胞 || Ezrin || [28]
|-
| 血管内皮細胞 || Moesin || [30]
|-
| rowspan="3" | in vivo (分化過程)
| 神経芽細胞 (RMS) || Radixin || [33,34]
|-
| オリゴデンドロサイト前駆細胞 (RMS) || Radixin || [33]
|-
| アストロサイト || Ezrin || [35]
|-
| in vitro<br>海馬錐体初代培養ニューロン || Ezrin, Radixin, Moesin || [36]
|}


 
 
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