「ERMタンパク質」の版間の差分

　ERMタンパク質はおもにC末端ドメインのリン酸化によって活性が制御される。脱リン酸化状態では、N末端のFERMドメインとC末端ドメインとが相互作用し、C末端ドメインに存在するアクチン結合部位がマスクされ、アクチン線維と結合できない「閉じた」不活性型となる[8]。FERMドメインにPIP2が結合し<ref name=Barret2000 /> [14]、続いてC末端ドメインに存在するトレオニン (セリン) 残基 (マウスEzrinのThr567, RadixinのThr564, MoesinのThr558、MerlinのSer518) がLymphocyte-Oriented Kinase (LOK) やPKC、STE20様プロテインキナーゼ (SLK)、Rhoキナーゼによってリン酸化されることでFERMドメインとC末端ドメインの間の結合が解離し、「開かれた」活性型構造となる<ref name=Kawaguchi2017 /><ref name=Hirao1996><pubmed>8858161</pubmed></ref><ref name=Viswanatha2012><pubmed>23209304</pubmed></ref><ref name=Zaman2021><pubmed>33836044</pubmed></ref>[8][17][18][19] (図2)。後述するように、ERMタンパク質には、これ以外にも多数のリン酸化部位が存在し、リン酸化を受けてシグナル伝達などにかかわる。

　ERMタンパク質は脳、神経系組織にも発現するが、どのERMタンパク質が発現するかは細胞種や発生段階によって異なる。このような、部位や発生過程における発現の違いが、各ERMタンパク質の生体内での役割の違いに繋がると考えられる。

　成体脳とは異なり、培養海馬錐体ニューロンには、Ezrin、Radixin、Moesinが発現する。後述するようにRadixinおよびMoesinは、成長円錐の形成や伸長に関わる<ref name=Paglini1998><pubmed>9786954</pubmed></ref> [38]。

=== 細胞膜タンパク質とアクチン細胞骨格間のクロスリンカー ===

　また、Ezrinは、足場タンパク質を介して膜輸送体や受容体と間接的に複合体を形成する。足場タンパク質である Na+/H+交換輸送体制御因子 (NHERF) 1および2は、2つのPDZ (PSD-95、Discs-large、ZO-1) ドメインをもつ一方、C末端でERMタンパク質のFERMドメインに結合する<ref name=Reczek1997 ./><ref name=Takeda2003 /> [9][10]。NHERF1のPDZドメインは、クロライドチャネルである嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 (CFTR)、Na+/H+交換輸送体3 (NHE3) 、Na+/リン酸共輸送体2a (Npt2a)、グルタミン酸輸送体GLASTなどの膜輸送体のほか、β2アドレナリン受容体（β2AR）のC末端に存在する PDZ 結合モチーフと結合する。その結果、膜輸送体や受容体がアクチン細胞骨格に結合して細胞膜で安定に発現する<ref name=Hatano2013 /><ref name=Short1998><pubmed>9677412</pubmed></ref><ref name=Lamprecht1998><pubmed>9792717</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17048262</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2022b><pubmed>35132996</pubmed></ref>[23][46][47][48][49] (図2)。

　Ezrinは、細胞骨格のダイナミクスを制御するRho-GTPaseの上流および下流のエフェクターとして機能する<ref name=Ivetic2004><pubmed>15147559</pubmed></ref>[50]。Rho-GTPaseは皮質アクチンの再構築を誘導し、フィロポディア、ラメリポディアといった細胞の形態変化や、遊走などの細胞運動を引き起こす。EzrinはRho関連タンパク質などに結合してRho-GTPase活性を制御する一方、Rhoキナーゼによるリン酸化によって活性化される。

　Ezrinは胃壁細胞の管腔側膜に発現する。胃壁細胞をヒスタミン処理すると、cAMP依存性プロテインキナーゼ (PKA) によってEzrinのN末端側のSer66がリン酸化を受ける。この際にEzrinはARF6 GTPaseおよびARF GTPase活性化タンパク質であるACAP4と結合し、胃酸分泌細胞内のプロトンポンプを含む細管小胞と管腔側膜との融合を促して酸分泌を開始する<ref name=Ding2010><pubmed>20360010</pubmed></ref> [51]。実際にEzrinをノックダウンしたマウスでは、細管小胞と管腔側膜との融合はおこらず、胃酸の分泌が傷害される<ref name=Tamura2005><pubmed>15809309</pubmed></ref>  [52]。

　Ezrinは、FERMドメインを介して、Rho-GTPaseを活性化する酵素であるRhoグアニンヌクレオチド交換因子 (Rho-GEF) の1つであるPleckstrin Homology Domain-Containing Family G Member 6 (PLEKHG6)と結合する。腎尿細管由来のLLC-PK1細胞とA431細胞において、EzrinはPLEKHG6と結合して頂端膜へと誘導し、PLEKFG6によるRhoGの活性化を介して微絨毛とラッフル膜の形成とマクロピノサイトーシスを引き起こす<ref name=DAngelo2007><pubmed>17881735</pubmed></ref>[54]。また、EzrinはRac1のGEFであるDOCK1と、engulfment and cell motility (ELMO) タンパク質、およびRac1からなる複合体と反応する。ゼブラフィッシュの胚では、線毛の形成過程で基底小体の細胞内移動や細胞膜とのドッキングにはたらく<ref name=Epting2015><pubmed>25516973</pubmed></ref>[55]。

ROCKは、Rho GTPaseの1つであるRhoAの下流エフェクターである<ref name=Leung1995><pubmed>7493923</pubmed></ref><ref name=Nakagawa1996><pubmed>8772201</pubmed></ref>[56][57]。Myosin軽鎖を直接リン酸化、Myosinホスファターゼを阻害することで、ストレスファイバーの集合を誘導する<ref name=Totsukawa2000><pubmed>10953004</pubmed></ref>[58]。その一方、ROCKはEzrinのC末端ドメインのThr567をリン酸化して活性化する。一方、ROCK阻害剤であるY27632はEzrinのリン酸化とアクチン細胞骨格への結合を阻害する<ref name=Quang2000><pubmed>10970850</pubmed></ref>[59]。

一方、Merlinは脳特異的GTPaseであるPI3Kエンハンサー(PIKE) Lに結合し、PI3K活性を阻害して細胞増殖を抑制する<ref name=Rong2004><pubmed>15598747</pubmed></ref>[66]。

　アストロサイトにはPAPと呼ばれるシナプス近傍の微細な突起が見られ、全細胞表面の70-80%を占め、グリアとニューロンの相互作用に重要な膜タンパク質が局在する<ref name=Derouiche2001 /><ref name=Derouiche2019><pubmed>31382374</pubmed></ref>[30][71]。PAPにはEzrinおよびRadixinが高発現しており、特に活性型であるC末端リン酸化型Ezrinが集積する<ref name=Derouiche2019 /><ref name=Lavialle2011><pubmed>21753079</pubmed></ref>  [71][72]。Ezrinは足場タンパク質であるNHERF1を介して、アストロサイトの細胞骨格タンパク質であるGFAPや、グルタミン酸−アスパラギン酸トランスポーターであるGLASTと結合し、PAPを含むアストロサイト突起で共局在する<ref name=Lee2007 />[48]。Ezrinは、NHERF1-GLAST複合体とアクチン細胞骨格の間のリンカータンパク質として機能し、GLASTのPAPでの発現を安定化し、グルタミン酸輸送能を向上させることによってグルタミン酸による脳障害に対する保護に働く<ref name=Sullivan2007><pubmed>17684014</pubmed></ref>[73]。

　Moesinはミクログリアに発現する。マウスの初代培養ミクログリアをMoesinのリン酸化を阻害するNSC305787で処理すると、リン酸化レベルの低下に対応してUDP誘導性の食作用やADP誘導性の遊走、LPS誘導性のTNF-α分泌が阻害される<ref name=Okazaki2020a><pubmed>noPMID</pubmed></ref>[77]。また、Moesinノックアウトマウス由来の初代培養ミクログリアではADP誘導性の遊走活性の低下やUDP感受性の貪食能の低下が観察されることから、Moesinはミクログリアの遊走や貪食に重要な役割を担うと考えられる<ref name=Okazaki2020b><pubmed>33129281</pubmed></ref>[78]。

   Ezrinはシュワン細胞の微絨毛構造に発現する。Ezrinを高発現する突起部分ではミエリンが欠如しており、この部位がランヴィエ絞輪の形成に関与するものと見られる<ref name=MelendezVasquez2001><pubmed>11158623</pubmed></ref>[79]。

{| class="wikitable"

|+ '''表1. ERMタンパク質の中枢神経系における発現'''

|-

| rowspan="6" | in vivo (成体)

| アストロサイト || Ezrin || [35]

|-

|}

Figure legends

図1. ERMタンパク質の構造