「神経型PASドメインタンパク質」の版間の差分

　神経型PASドメインタンパク質 (neuronal PAS domain protein; NPAS）ファミリーは、進化的に保存された[[転写因子]]の一群であり、その構造的特徴としてN末端側に[[塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックスドメイン|塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（basic Helix-Loop-Helix, bHLH）ドメイン]]、それに続いて2つの[[Per-ARNT-Simドメイン|Per-ARNT-Sim (PAS)ドメイン]]を持つ<ref name=Gu2000><pubmed>10836146</pubmed></ref>（'''図1'''）。これらのタンパク質は、環境中の化学物質応答（[[ダイオキシン]]応答における[[aryl hydrocarbon receptor]], [[AhR]])、細胞の低酸素応答（[[低酸素応答因子]], [[hypoxia-inducible factor]], [[HIF]]）、[[概日リズム]]の制御（[[circadian locomotor output cycles kaput]], [[CLOCK]]や[[brain and muscle ARNT-like 1]], [[BMAL1]]）、[[神経発生]]など、多様な生物学的プロセスを制御する広範な[[bHLH-PASスーパーファミリー]]に属している<ref name=Kewley2004><pubmed>14643885</pubmed></ref>。PASドメイン自身は約70アミノ酸からなるモジュールであり、タンパク質間相互作用（特に二量体形成）のプラットフォームとして機能するだけでなく、[[ヘム]]、[[フラビン]]、低分子化合物などの様々な[[リガンド]]や[[補因子]]を結合することで、外部シグナルや細胞内環境の変化を感知するセンサーとしての役割も担う<ref name=Taylor1999><pubmed>10357859</pubmed></ref><ref name=Gilles-Gonzalez2005><pubmed>15598487</pubmed></ref>。

　NPASファミリーに属する最初のメンバーは、1990年代後半から2000年代初頭にかけて同定された。[[NPAS1]]は、低酸素応答転写因子HIFファミリー、特に[[HIF1α]]や[[HIF2α]]と相同性を持ち、当初は[[HIF3α]]のアイソフォームである[[inhibitory PAS domain protein]] ([[IPAS]])として報告された<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref><ref name=Makino2002><pubmed>12119283</pubmed></ref>。[[NPAS2]]（別名[[members of PAS superfamily 4]], [[MOP4]]）は、概日リズムの中核因子であるCLOCKとの高い相同性から発見され、哺乳類の概日時計におけるCLOCKの機能的パラログとして同定された<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref><ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref>。その後、[[NPAS3]]（別名[[MOP6]]）が脳での発現パターンと神経発生における潜在的な役割に基づいてクローニングされ<ref name=Zhou1997><pubmed>9012850</pubmed></ref><ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref>、[[NPAS4]]（別名[[MOP8]], [[NXF]], [[Le-PAS]]）は、神経細胞の活動、特に[[脱分極]]や[[カルシウム]]流入に応答して迅速かつ一過的に発現が誘導される[[最初期遺伝子]] ([[immediate early gene]], [[IEG]]）として、複数の研究グループによって独立に同定された<ref name=Ooe2004><pubmed>14701734</pubmed></ref><ref name=Moser2004><pubmed>15363889</pubmed></ref><ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref>。

　Helix-Loop-Helix領域は2つの[[αヘリックス]]が柔軟なループ構造で連結された構造。この領域はタンパク質の二量体形成に不可欠である。[[class I bHLH-PASスーパーファミリー]]に属するNPASファミリーはそれぞれ、機能的なDNA結合のために[[class II bHLH-PASスーパーファミリー]]に属する[[ARNT]]（別名[[HIF1β]]）/[[ARNT2]]、または、その神経系特異的ホモログである[[ARNT-like 1]] ([[ARNTL]]、別名BMAL1)/BMAL2と、特異的にヘテロ二量体を形成する<ref name=Swanson1993><pubmed>8287061</pubmed></ref><ref name=Hirose1996><pubmed>8657146</pubmed></ref><ref name=Wu2016 />。

　最も基本的な分子機能は、転写因子としての役割である。適切なパートナーと安定なヘテロ二量体を形成した後、標的遺伝子の[[プロモーター]]や[[エンハンサー]]領域に存在する[[E-boxコンセンサス配列]]（主にCACGTGまたはその周辺配列）に特異的に結合する<ref name=Wu2016 /><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（'''図2'''）。結合後、C末端領域などを介して[[コアクチベーター]]（例：[[サイクリックAMP応答因子結合タンパク質-結合タンパク質]] ([[cAMP responsive element binding protein-binding protein]], [[CBP]]/[[p300]])と[[nuclear receptor coactivator 1]] ([[NCOA1]])/[[steroid receptor coactivator 1]] ([[SRC-1]])）やコリプレッサー（例： [[nuclear receptor corepressor 2]] ([[NCOR2]])/[[silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor]] ([[SMRT]])）をリクルートすることにより、ヒストンの[[アセチル化]]・[[脱アセチル化]]などの[[クロマチン]]修飾を誘導し、標的遺伝子の転写効率を精密に正または負に制御する<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Luoma2018><pubmed>30509165</pubmed></ref>。

　NPASファミリーの活動は、他の細胞内シグナル伝達経路と密接に連携している。例えば、NPAS4の発現は神経活動に伴う[[カルシウム]]流入によって厳密に制御されており <ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>、[[カルシウム/カルモジュリン依存的タンパク質リン酸化酵素]] ([[Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase|Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase]], [[CaMK]])や[[転写因子]] ([[cAMP response element-binding protein]], [[CREB]]と[[myocyte enhancer factor 2]] ([[MEF2]]))がNPAS4遺伝子の発現制御に関与している<ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>。また、NPAS2の活性は概日時計のフィードバックループや代謝産物によって調節される<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Eckel-Mahan2013><pubmed>23303907</pubmed></ref>。このように、NPASファミリーは様々な細胞内外の刺激に応答し、それを転写レベルの変化へと変換する重要な結節点として機能している。

　中枢神経系では、[[概日リズム]]の中枢である[[視交叉上核]]（[[suprachiasmatic nucleus]], [[SCN]]）に加えて、大脳皮質、[[海馬]]、[[線条体]]などの[[前脳]]領域で広く発現している<ref name=Reick2001 />。末梢組織では、[[肝臓]]、[[腎臓]]、肺、[[心臓]]などでも発現が確認されている<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref><ref name=Storch2002><pubmed>11967526</pubmed></ref>。SCNや肝臓においては、その[[mRNA]]およびタンパク質レベルが[[概日周期]]に従ってリズミカルに変動することが知られている<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Storch2002 />。

　視交叉上核（SCN）において、CLOCKと共にコア[[時計遺伝子]]（period (PER)、cryptochrome (CRY)など）の転写を制御する転写活性化因子として機能し、約24時間周期の概日リズム発振に寄与する<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Parekh2019><pubmed>30962277</pubmed></ref>。末梢組織（肝臓、肺など）においても、それぞれの組織における概日時計の維持に関与する<ref name=Storch2002><pubmed>11967526</pubmed></ref>。NPAS2変異マウスは、正常な光周期下では比較的正常な活動リズムを示すが、恒常暗黒下での活動周期の不安定性や、特定の光パルスに対する位相シフト反応の変化、睡眠ホメオスタシスの異常などを示す<ref name=Dudley2003><pubmed>12843397</pubmed></ref><ref name=Mongrain2011><pubmed>22039518</pubmed></ref>。

　上記の染色体異常の報告に加え、NPAS3遺伝子の変異が[[知的障害]]や[[発達遅延]]を伴う症例で報告されている<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref>。実際に、[[脆弱X症候群]]（[[Fragile X syndrome]]）のモデルマウスにおいて、感覚過敏性がNPAS4依存的な抑制機能によってレスキューされることが示されている<ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>。

[[ファイル:Tsuboi NPAS Fig4.png|サムネイル|'''図4. 神経活動依存的なDNA切断とその修復におけるNPAS4の役割'''<br>文献<ref name=Delint-Ramirez2023><pubmed>37084713</pubmed></ref>の図を改変。]]

 

　NPAS4は、[[興奮性ニューロン]]での標的遺伝子（[[神経栄養因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]])など）を活性化させて、[[抑制性シナプス]]の数を増加させることで、回路全体の活動を低下させる一方、抑制性ニューロンでの標的遺伝子（[[MDM2]]など）を不活性化させて、[[シナプス形成]]を促進し[[GABA]]の放出を増加させることで、回路全体の活動を低下させるという、[[恒常的な可塑性]]を維持する役割を果たす（'''図3'''）。

　ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]]/[[GAD2|2]])、[[ソマトスタチン]] ([[somatostatin]], [[SST]])、[[BDNF]]）、[[イオンチャネル]]、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 />。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす。

　海馬依存的な[[空間記憶]]や[[文脈的恐怖記憶]]、扁桃体依存的な[[手がかり恐怖記憶]]など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。また、[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）や[[長期抑圧]]（[[long-term depression]], [[LTD]]）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>。

　[[てんかん]]発作は強力な神経活動刺激であり、発作時にNPAS4の発現が海馬などで著しく誘導される<ref name=Lin2008 />。NPAS4は抑制性シナプスの形成を促進することから、発作後の神経回路の過剰興奮を抑制する保護的な役割（抗てんかん作用）を持つと考えられている。実際に、NPAS4欠損マウスは、薬物誘発性てんかん発作に対する感受性が亢進し、発作重症度が増加することが示されている<ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref>。

　[[脳虚血]]などの神経傷害後にもNPAS4の発現が誘導され、神経保護に関与する可能性が示唆されている<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（'''図3'''）。その機能不全が神経変性疾患の病態に関わる可能性も研究されている。

　扁桃体におけるNPAS4の機能は[[恐怖記憶]]の形成と消去に関与するため、その調節異常が不安障害や[[心的外傷後ストレス障害]]（[[posttraumatic stress disorder]], [[PTSD]]）の病態に関与する可能性が考えられている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。

　薬物（[[コカイン]]など）投与によって[[線条体]]などでNPAS4の発現が誘導され、薬物に対する[[報酬学習]]や[[精神刺激薬]]感受性、[[依存]]からの再燃に関与することが示唆されている<ref name=Taniguchi2017><pubmed>28957664</pubmed></ref>。

　病態仮説の一つである神経回路の[[興奮/抑制バランス]]の破綻において、NPAS4が重要な役割を果たしている可能性が注目されている。NPAS4の機能異常と[[自閉スペクトラム症]]病態との関連、および治療標的としての可能性が探求されている<ref name=Rein2021><pubmed>32099100</pubmed></ref>。