「内因性オピオイド」の版間の差分

提供: 脳科学辞典
ナビゲーションに移動 検索に移動
(ページの作成:「内因性オピオイドペプチドの発見 1973年世界中の数グループがモルヒネなどの麻薬性アルカロイド、Opiatesに特異的に結合する「薬物受容体」が脳細胞膜に存在することを証明した<ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref><ref name=Simon1973><pubmed>4516196</pubmed></ref><ref name=Terenius1973><pubmed>4801733</pubmed></ref>ことに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様…」)
(同じ利用者による、間の23版が非表示)
1行目: 1行目:
<div align="right">
内因性オピオイドペプチドの発見
<font size="+1">[http://researchmap.jp/7109072_55315403 根山 広行]</font><br>
1973年世界中の数グループがモルヒネなどの麻薬性アルカロイド、Opiatesに特異的に結合する「薬物受容体」が脳細胞膜に存在することを証明した<ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref><ref name=Simon1973><pubmed>4516196</pubmed></ref><ref name=Terenius1973><pubmed>4801733</pubmed></ref>ことに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、Hughes、Kosterlitzのグループが初めてMet-enkephalin(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)とLeu-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)というペプチドを発見した<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる神経ペプチド発見へとつながった。
''京都大学大学院医学研究科附属がん免疫総合研究センター ''<br>
その後β-Lipotropinの部分ペプチドにMet-enkephalin配列を含むβ-endorphinが発見され同様なopiate様作用を有することが報告された<ref name=Li1976><pubmed>1063395</pubmed></ref>。この時点でOpiatesと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称してOpioidと呼ばれるようになった。その後次々とMet-enkephalinやLeu-enkephalin配列を含むペプチドが発見され、これらを総称してEndorphins（エンドルフィン類）と呼ぶことが提唱された。
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hiroshiueda 植田 弘師]</font><br>
''一般財団法人生産開発科学研究所 疼痛研究室''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年4月22日　原稿完成日：2025年8月14日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）
</div>


英：endogenious opioids　独：endogene Opioide　仏：opioïdes endogènes
オピオイドペプチドの前駆体の発見
{{box|text=　内因性オピオイドは、 前駆体として生成されるペプチド群（POMC由来のβ-エンドルフィン、プロエンケファリンA由来のMet-、Leu-エンケファリン、プロダイノルフィン/プロエンケファリンB由来のダイノルフィンなど）が酵素的プロセシングを経て産生される神経ペプチドであり、それらはμ、δ、κのGタンパク質共役型オピオイド受容体に選択的に結合する。生理活性としては鎮痛・報酬・ストレス応答の調節などに関与し、受容体選択性はたとえばエンケファリンがδ受容体に、β-エンドルフィンとエンケファリンがμ受容体に強い親和性を示す一方、ダイノルフィンはκ受容体への作用が特徴である。受容体の発現分布として、μ受容体は中枢神経系全域および侵害受容線維に広く分布し、δ受容体は海馬・扁桃体・基底核・視床下部などの皮質・辺縁系領域に豊富に存在することが明らかになっている。}}
米国Udenfriends<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学沼正作・中西重忠ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が３つの前駆蛋白質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（図1）。
そのプロセシングはArginineやLysineといった塩基性アミノ酸が２個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドの蛋白質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。Proopiomelanocortin(POMC), proenkephalin Aとprodynorphin (proenkephalin B)である。特にPOMCはβ-endorphinに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。Proenkephalin AにはMet-enkephalin (ME)、Leu-enkephalin (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、Prodynorphin (Proenkephalin B)にはDynorphin <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、α-Neoendorphin<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、Leumorphin<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。


== 発見 ==
Atypicalオピオイド様ペプチドの発見
　[[モルヒネ]]を始めとする[[麻薬性鎮痛薬]] ([[narcotics]]) は微量で[[がん性疼痛]]のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（[[オピエート]]）である<sup>3</sup>H-[[レボルファノール]]が脳組織からの[[細胞膜]]に特異的に結合すること、その結合に[[立体異性体特異性]]が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体である[[ナロキソン]]により競合的に拮抗されることが報告され、「[[オピエート受容体]] ([[opiate receptor]])」の存在が認識されてきた<ref name=Goldstein1971><pubmed>5288759</pubmed></ref><ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref>。
オピオイドペプチドあるいはエンドルフィン類はTyrosineで始まるエンケファリンのペプチド配列を有するものとして総称されるが、それ以外にもオピオイド様作用を有するペプチドは数多く発見されている。1979年にウシ脳から発見されたKyotorphinはTyrosine-ArginineというジペプチドでMet-enkephalin遊離作用によるオピオイド性鎮痛効果を示し<ref name=Takagi1979><pubmed>228202</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref>、オピオイド受容体結合阻害活性を有する乳成分由来のCasomorphin<ref name=Kaminski2007><pubmed>17666771</pubmed></ref>とヘモグロビン由来のHemorphin<ref name=Brantl1986><pubmed>3743640</pubmed></ref>、スクリーニングで見いだされたEndomorphin-1と２<ref name=Zadina1997><pubmed>9087409</pubmed></ref>などがある。Kyotorphinに関しては前駆蛋白質からのプロセシングでは無く２つのアミノ酸から合成されるという仕組みが報告されている<ref name=Tsukahara2018><pubmed>29289698</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref><ref name=Ueda1987><pubmed>3597366</pubmed></ref>。Endomorphin-1と2はそれぞれTyr-Pro-Trp-Phe-NH2 とTyr-Pro-Trp-Phe-NH2という配列でμ受容体に高い親和性を示すことが明らかになっているが前駆蛋白質に関しては現時点ではまだ不明である。一方、１９９４年オピオイド受容体のホモロジースクリーニングからOpioid receptor-like 1 (ORL-1)が発見され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、次いで1995年には米国とフランスの研究者が別々にORL-1アゴニストを発見し、それぞれOrphanin FQあるいはノシセプチンと名付けた<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。この研究はOrphan受容体をもとに内在性リガンドを発見したいわゆる「逆転薬理学」の先駆けである。このペプチドはエンドルフィン類と同様な前駆蛋白質<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref>も明らかにされている。


　これに端を発し、その[[受容体]]に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]、[[w:Hans Kosterlitz|Kosterlitz]]のグループが初めて[[Met-エンケファリン]] (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)と[[Leu-エンケファリン]] (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)という[[ペプチド]]を発見した<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる[[神経ペプチド]]発見へとつながった。
オピオイドペプチドの生体内分布
In situ hybridizationもしくは免疫組織化学研究により３種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆蛋白質の脳内分布が報告されている<ref name=Hentges2009><pubmed>19864580</pubmed></ref><ref name=Le Merrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref><ref name=Maegawa2022><pubmed>35937204</pubmed></ref><ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。POMCは脳下垂体や視床下部に高発現し、Proenkephalin は脳内に広く分布するが特に線条体に高発現する。Dynorphinについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、皮質、線条体、側坐核、扁桃体で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆蛋白質の共存はあまりよく知られていないが、DynorphinやEnkephalinは線条体でSubstance Pと共存することなどが知られている<ref name=Anderson1990><pubmed>1693632</pubmed></ref>。脳以外では副腎髄質にProenkephalin前駆体やそれに由来するEnkephalin含有ペプチドが高濃度存在する<ref name=Udenfriend1983><pubmed>6340606</pubmed></ref>。


　その後[[β-リポトロピン]]の部分ペプチドにMet-エンケファリン配列を含む[[β-エンドルフィン]]が発見され同様なオピエート様作用を有することが報告された<ref name=Li1976><pubmed>1063395</pubmed></ref>。この時点でオピエートと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称して[[オピオイド]]と呼ばれるようになった。その後次々とMet-エンケファリンやLeu-エンケファリン配列を含むペプチドが発見され、これらを総称して[[エンドルフィン]]類と呼ぶことが提唱された。
各種オピオイド受容体特異性と生理学・疾患との関連性
 
β-Endorphinは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-EndorphinやMet-Enkephalinはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-Enkephalinの方がMet-enkephalinより高親和性を示す。Enkephalinは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。κ受容体についてはDynorphinがβ-EndorphinやEnkephalin類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref>。生理学・疾患との関連性は表１のとおりである。
[[ファイル:Ueda Opiate Fig1.png|サムネイル|'''図. 3種の内因性オピオイドペプチド前駆体'''<br>文献<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref><ref name=Kakitani2015>'''柿谷 均 (2015).'''<br> 伝説の生化学者　沼　正作物語　第3回　ぶっちぎりのアセチルコリン受容体. 化学 70(8), 22-27</ref>などより編集部作成]]
 
==前駆体 ==
　米国[[w:Sidney Udenfriend|Udenfriends]]<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学[[wj:沼正作|沼正作]]、[[wj:中西重忠|中西重忠]]ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が3つの前駆タンパク質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（'''図'''）。そのプロセシングは[[アルギニン]]や[[リジン]]といった[[塩基性アミノ酸]]が2個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドのタンパク質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。
 
　mRNAからは、それぞれの前駆体である[[プレプロオピオメラノコルチン]] ([[pre-POMC]])、[[プレプロエンケファリン]] ([[pre-PENK]])と[[プレプロダイノルフィン]] ([[pre-PDYN]]、別名[[プレプロエンケファリンB]])が合成される。それらからシグナルペプチドが切断されそれぞれ[[プロオピオメラノコルチン]] ([[POMC]])、[[プロエンケファリン]]([[PENK]])と[[プロダイノルフィン]] (([[PDYN]]、別名[[プロエンケファリンB]])となる。これらが更にペプチダーゼにより切断されることで、各種のペプチドが産生される。
 
　特にPOMCは[[β-エンドルフィン]]に加えてストレス関連の[[神経内分泌]]ホルモンである[[副腎皮質刺激ホルモン]] ([[ACTH]])、[[γ-メラノサイト刺激ホルモン]]（[[γ-melanocyte-stimulating hormone]], [[γMSH]])、[[αMSH]]などの共通前駆体であることが注目を集めた（'''図'''）。プロエンケファリンにはMet-エンケファリン、Leu-エンケファリンのほかMet-エンケファリン-Arg-Gly-Leu (octapeptide)やMet-エンケファリン-Arg-Phe (heptapeptide)が含まれ、プロダイノルフィン (プロエンケファリンB)には[[ダイノルフィン]] <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、[[α-ネオエンドルフィン]]<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、[[ロイモルフィン]]<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。
 
{| class="wikitable"
|+ 表1. 内因性オピオイドペプチドとその受容体（Wikipediaより編集部作成）
|-
! scope="col" | ペプチド名称
! scope="col" | [[アミノ酸配列]]
! scope="col" | 受容体
! scope="col" | 参考文献
|-
! scope="col" colspan="4" | [[エンケファリン]]
|-
| [[Leu-エンケファリン]] || YGGFL || [[δ-オピオイド受容体]]<sup>†</sup>、[[μ-オピオイド受容体]]<sup>†</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review"><pubmed>22300099</pubmed></ref><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction">{{cite web | title=Opioid receptors: Introduction | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyIntroductionForward?familyId=50 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | vauthors = Toll L, Caló G, Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Connor M, Devi LA, Evans C, Henderson G, Höllt V, Kieffer B, Kitchen I, Kreek MJ, Liu-Chen LY, Meunier JC, Portoghese PS, Shippenberg TS, Simon EJ, Traynor JR, Ueda H, Wong YH | access-date = 20 October 2017 | date=10 August 2015 }}</ref><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor" />
|-
| [[Met-エンケファリン]] || YGGFM || δ-オピオイド受容体<sup>†</sup>、μ-オピオイド受容体<sup>†</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor" />
|-
| [[メトルファミド]] || YGGFMRRV-NH<sub>2</sub> || δ-オピオイド受容体、μ-オピオイド受容体 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />
|-
| [[ペプチドE]] || YGGFMRRVGRPEWWMDYQKRYGGFL || μ-オピオイド受容体、[[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />
|-
! scope="col" colspan="4" | エンドルフィン
|-
| [[α-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVT || μ-オピオイド受容体、他のオピオイド受容体への親和性は不明 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />
|-
| [[β-エンドルフィン]]|| YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE || μ-オピオイド受容体<sup>†‡</sup>、δ-オピオイド受容体<sup>†</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor">{{cite web | title=δ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=317 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=15 May 2017 }}</ref><ref name="IUPHAR - μ-opioid receptor">{{cite web | title=μ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=319 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=15 March 2017}}</ref><ref><pubmed>15383669</pubmed></ref>
|-
| [[γ-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVTL || μ-オピオイド受容体、他のオピオイド受容体への親和性は不明 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />
|-
! scope="col" colspan="4" | ダイノルフィン
|-
| [[ダイノルフィンA]] || YGGFLRRIRPKLKWDNQ || κ-オピオイド受容体<sup>†‡</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - κ-opioid receptor" />
|-
| [[ダイノルフィンA1–8|ダイノルフィンA<sub>1–8</sub>]] || YGGFLRRI || κ-オピオイド受容体、μ-オピオイド受容体（δ-オピオイド受容体に対して部分アゴニスト） || <ref name="HMDB Dynorphin A 1-8">{{cite encyclopedia | title=Dynorphin A 1–8 | url=http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB0012933 | encyclopedia=HMDB Version&nbsp;4.0 | publisher=Human Metabolome Database | access-date=20 October 2017 | date=27 September 2017}}</ref><ref name="IUPHAR - Dynorphin A-(1-8) - Biological activity">{{cite web | title=Dynorphin A-(1–8): Biological activity | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=1621 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017 }}</ref>
|-
| [[ダイノルフィンB]] || YGGFLRRQFKVVT || κ-オピオイド受容体 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />
|-
| [[ビッグダイノルフィン]] || YGGFLRRIRPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVT || κ-オピオイド受容体<sup>†‡</sup> || <ref name="IUPHAR - κ-opioid receptor">{{cite web | title=κ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=318 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=21 February 2017}}</ref><ref name="IUPHAR - Big dynorphin - Biological activity">{{cite web | title=Big dynorphin: Biological activity|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=3669 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017}}.</ref><ref name="IUPHAR - Big dynorphin - Structure">{{cite web | title=Big dynorphin: Structure&nbsp;– Peptide Sequence | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=structure&ligandId=3669 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017}}</ref>
|-
| [[ロイモルフィン]] || YGGFLRRQFKVVTRSQEDPNAYYEELFDV || κ-オピオイド受容体 || <ref name="Dynorphins 2009 review"><pubmed>19481570</pubmed></ref><ref name="PubChem - Leumorphin"><pubmed>6149506</pubmed></ref><ref name="Leumorphin primary 2"><pubmed>7908725</pubmed></ref>
|-
| [[α-ネオエンドルフィン]] || YGGFLRKYPK || κ-オピオイド受容体 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />
|-
| [[β-ネオエンドルフィン]] || YGGFLRKYP || κ-オピオイド受容体 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />
|-
! scope="col" colspan="4" | [[ノシセプチン]]
|-
| [[ノシセプチン]] || FGGFTGARKSARKLANQ || [[ノシセプチン受容体]]<sup>†‡</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - nociceptin receptor">{{cite web | title=NOP receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=320 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=18 August 2017}}</ref>
|-
! scope="col" colspan="4" | [[エンドモルフィン]]
|-
| [[エンドモルフィン-1]] || YPWF-NH<sub>2</sub> || μ-オピオイド受容体 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />
|-
| [[エンドモルフィン-2]] || YPFF-NH<sub>2</sub> || μ-オピオイド受容体 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />
|-
! scope="col" colspan="4" style="text-align:left" | <sup>†</sup> この記号は、そのペプチドがヒトにおいて当該受容体の主要な内因性アゴニストであることを示す。<br /><sup>‡</sup> この記号は、そのペプチドがヒトにおいて当該受容体に対して最も高い既知の[[効力 (薬理学)|効力]]を持つ内因性リガンドであることを示す。
|}
 
== 非古典的オピオイド様ペプチド==
　オピオイドペプチドあるいはエンドルフィン類はチロシンで始まるエンケファリンのペプチド配列を有するものとして総称されるが、それ以外にもオピオイド様作用を有するペプチドは数多く発見されている。
 
　1979年にウシ脳から発見された[[キョートルフィン]] ([[kyotorphin]])はチロシン-アルギニンというジペプチドでMet-エンケファリン遊離作用によるオピオイド性鎮痛効果を示す<ref name=Takagi1979><pubmed>228202</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref>。オピオイド受容体結合阻害活性を有する乳成分由来の[[カソモルフィン]] (casomorphin)<ref name=Kaminski2007><pubmed>17666771</pubmed></ref>と[[ヘモグロビン]]由来の[[ヘモルフィン]] (hemorphin)<ref name=Brantl1986><pubmed>3743640</pubmed></ref>、スクリーニングで見いだされた[[エンドモルフィン-1]]と[[エンドモルフィン-2|2]] ([[endomorphin-1]]/[[endomorphin-2|2]]<ref name=Zadina1997><pubmed>9087409</pubmed></ref>などがある。
 
　キョートルフィンは前駆タンパク質からのプロセシングでは無く２つのアミノ酸から合成されるという仕組みが報告されている<ref name=Tsukahara2018><pubmed>29289698</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref><ref name=Ueda1987><pubmed>3597366</pubmed></ref>。エンドモルフィン-1と2はそれぞれTyr-Pro-Trp-Phe-NH<sub>2</sub> とTyr-Pro-Phe-Phe-NH<sub>2</sub>という配列でμ受容体に高い親和性を示すことが明らかになっているが前駆タンパク質に関しては現時点ではまだ不明である。
 
　一方、1994年オピオイド受容体のホモロジースクリーニングから[[opioid receptor-like 1]] ([[ORL-1]])が発見され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、次いで1995年には米国とフランスの研究者が別々にORL-1アゴニストを発見し、それぞれ[[オーファニンFQ]]あるいは[[ノシセプチン]]と名付けた<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。この研究は[[オーファン受容体]]をもとに内在性リガンドを発見したいわゆる「逆転薬理学」の先駆けである。このペプチドはエンドルフィン類と同様な前駆タンパク質<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref>も明らかにされている。
 
== 生体内分布 ==
　[[In situ hybridization]]もしくは[[免疫組織化学]]研究により3種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆タンパク質の脳内分布が報告されている<ref name=Hentges2009><pubmed>19864580</pubmed></ref><ref name=LeMerrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref><ref name=Maegawa2022><pubmed>35937204</pubmed></ref><ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。
 
　POMCは[[脳下垂体]]や[[視床下部]]に高発現し、プロエンケファリンは脳内に広く分布するが特に[[線条体]]に高発現する。ダイノルフィンについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、[[皮質]]、線条体、[[側坐核]]、[[扁桃体]]で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆タンパク質の共存はあまりよく知られていないが、ダイノルフィンやエンケファリンは線条体で[[サブスタンスP]]と共存することなどが知られている<ref name=Anderson1990><pubmed>1693632</pubmed></ref>。脳以外では[[副腎髄質]]にプロエンケファリン前駆体やそれに由来するエンケファリン含有ペプチドが高濃度存在する<ref name=Udenfriend1983><pubmed>6340606</pubmed></ref>。
 
==受容体特異性と生理機能・疾患との関連性 ==
　β-エンドルフィンは主にμ-オピオイド受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-エンドルフィンやMet-エンケファリンはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ-オピオイド受容体に対してはLeu-エンケファリンの方がMet-エンケファリンより高親和性を示す。エンケファリンは[[鎮痛]]効果や精神調節作用との関連で報告されている<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。
 
　κ-オピオイド受容体についてはダイノルフィンがβ-エンドルフィンやエンケファリン類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。ノシセプチン/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体[[拮抗薬]]を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref>。
 
　生理機能・疾患との関連性は'''表2'''のとおりである。
 
{| class="wikitable"
|+表2. 内因性オピオイドペプチドの生理機能、疾患との関連
! カテゴリ !! ペプチド !! 生理作用/疾患 !! 参考文献
|-
| rowspan="10" | 生理作用 || βエンドルフィン || 鎮痛作用 || <ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>
|-
| βエンドルフィン || [[免疫]]調節効果 || <ref name=Chiappelli1992><pubmed>1534974</pubmed></ref>
|-
| βエンドルフィン || [[報酬]]効果 || <ref name=Roth-Deri2008><pubmed>18602444</pubmed></ref>
|-
| エンケファリン || 鎮痛作用 || <ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>
|-
| エンケファリン || 免疫調節効果 || <ref name=Wybran1979><pubmed>224107</pubmed></ref>
|-
| エンケファリン || 報酬効果 || <ref name=Belluzzi1977><pubmed>193035</pubmed></ref>
|-
| エンケファリン || [[抗不安]]作用 || <ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref>
|-
| ダイノルフィン || 鎮痛作用 || <ref name=Kaneko1983><pubmed>6141507</pubmed></ref>
|-
| ノシセプチン || 疼痛誘発作用 || <ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref>
|-
| ノシセプチン || 不安、抑うつ作用 || <ref name=Gavioli2013><pubmed>23711793</pubmed></ref>
|-
| rowspan="9" | 疾患 || βエンドルフィン || [[アルコール依存症]] || <ref name=Giugliano1987><pubmed>2958673</pubmed></ref><ref name=Zalewska-Kaszubska2005><pubmed>15752586</pubmed></ref>
|-
| βエンドルフィン || [[肥満症]] || <ref name=Sulkava1985><pubmed>3159972</pubmed></ref>
|-
| βエンドルフィン || [[アルツハイマー病]] || <ref name=Baker1997><pubmed>9373885</pubmed></ref><ref name=Tordjman1997><pubmed>9315980</pubmed></ref>
|-
| βエンドルフィン || [[自閉症 ]]||
|-
| βエンドルフィン || [[外傷後ストレス障害]] ([[posttraumatic stress disorder]], [[PTSD]]) ||
|-
| エンケファリン || [[パーキンソン病]] || <ref name=Samadi2006><pubmed>16908075</pubmed></ref>
|-
| ダイノルフィン || [[掻痒症]] || <ref name=Kardon2014><pubmed>24726382</pubmed></ref>
|-
| ダイノルフィン || [[統合失調症]] || <ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>
|-
| ノシセプチン || [[うつ病]] || <ref name=Gavioli2013><pubmed>23711793</pubmed></ref>
|}
 
==関連項目==
* [[神経ペプチド]]
* [[オピオイド受容体]]
== 参考文献 ==

2025年8月14日 (木) 11:57時点における版

内因性オピオイドペプチドの発見 1973年世界中の数グループがモルヒネなどの麻薬性アルカロイド、Opiatesに特異的に結合する「薬物受容体」が脳細胞膜に存在することを証明した[1][2][3]ことに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、Hughes、Kosterlitzのグループが初めてMet-enkephalin(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)とLeu-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)というペプチドを発見した[4]。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる神経ペプチド発見へとつながった。 その後β-Lipotropinの部分ペプチドにMet-enkephalin配列を含むβ-endorphinが発見され同様なopiate様作用を有することが報告された[5]。この時点でOpiatesと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称してOpioidと呼ばれるようになった。その後次々とMet-enkephalinやLeu-enkephalin配列を含むペプチドが発見され、これらを総称してEndorphins（エンドルフィン類）と呼ぶことが提唱された。

オピオイドペプチドの前駆体の発見 米国Udenfriends[6]や京都大学沼正作・中西重忠ら[7][8][9]のグループにより数々のエンドルフィン類が３つの前駆蛋白質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（図1）。 そのプロセシングはArginineやLysineといった塩基性アミノ酸が２個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドの蛋白質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。Proopiomelanocortin(POMC), proenkephalin Aとprodynorphin (proenkephalin B)である。特にPOMCはβ-endorphinに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。Proenkephalin AにはMet-enkephalin (ME)、Leu-enkephalin (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、Prodynorphin (Proenkephalin B)にはDynorphin [7]、α-Neoendorphin[10]、Leumorphin[11]などが含まれる。

Atypicalオピオイド様ペプチドの発見 オピオイドペプチドあるいはエンドルフィン類はTyrosineで始まるエンケファリンのペプチド配列を有するものとして総称されるが、それ以外にもオピオイド様作用を有するペプチドは数多く発見されている。1979年にウシ脳から発見されたKyotorphinはTyrosine-ArginineというジペプチドでMet-enkephalin遊離作用によるオピオイド性鎮痛効果を示し[12][13]、オピオイド受容体結合阻害活性を有する乳成分由来のCasomorphin[14]とヘモグロビン由来のHemorphin[15]、スクリーニングで見いだされたEndomorphin-1と２[16]などがある。Kyotorphinに関しては前駆蛋白質からのプロセシングでは無く２つのアミノ酸から合成されるという仕組みが報告されている[17][13][18]。Endomorphin-1と2はそれぞれTyr-Pro-Trp-Phe-NH2 とTyr-Pro-Trp-Phe-NH2という配列でμ受容体に高い親和性を示すことが明らかになっているが前駆蛋白質に関しては現時点ではまだ不明である。一方、１９９４年オピオイド受容体のホモロジースクリーニングからOpioid receptor-like 1 (ORL-1)が発見され[19]、次いで1995年には米国とフランスの研究者が別々にORL-1アゴニストを発見し、それぞれOrphanin FQあるいはノシセプチンと名付けた[20][21]。この研究はOrphan受容体をもとに内在性リガンドを発見したいわゆる「逆転薬理学」の先駆けである。このペプチドはエンドルフィン類と同様な前駆蛋白質[20]も明らかにされている。

オピオイドペプチドの生体内分布 In situ hybridizationもしくは免疫組織化学研究により３種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆蛋白質の脳内分布が報告されている[22]引用エラー: 無効な <ref> タグです。数が多すぎるなどの理由で名前が無効です[23][24]。POMCは脳下垂体や視床下部に高発現し、Proenkephalin は脳内に広く分布するが特に線条体に高発現する。Dynorphinについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、皮質、線条体、側坐核、扁桃体で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆蛋白質の共存はあまりよく知られていないが、DynorphinやEnkephalinは線条体でSubstance Pと共存することなどが知られている[25]。脳以外では副腎髄質にProenkephalin前駆体やそれに由来するEnkephalin含有ペプチドが高濃度存在する[26]。

各種オピオイド受容体特異性と生理学・疾患との関連性 β-Endorphinは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている[27]。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-EndorphinやMet-Enkephalinはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-Enkephalinの方がMet-enkephalinより高親和性を示す。Enkephalinは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。[28][29]。κ受容体についてはDynorphinがβ-EndorphinやEnkephalin類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている[30]。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている[31]。生理学・疾患との関連性は表１のとおりである。

  1. ↑ Pert, C.B., & Snyder, S.H. (1973).
    Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science (New York, N.Y.), 179(4077), 1011-4. [PubMed:4687585] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Simon, E.J., Hiller, J.M., & Edelman, I. (1973).
    Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 70(7), 1947-9. [PubMed:4516196] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Terenius, L. (1973).
    Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex. Acta pharmacologica et toxicologica, 32(3), 317-20. [PubMed:4801733] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Hughes, J., Smith, T.W., Kosterlitz, H.W., Fothergill, L.A., Morgan, B.A., & Morris, H.R. (1975).
    Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature, 258(5536), 577-80. [PubMed:1207728] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ Li, C.H., & Chung, D. (1976).
    Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activity from camel pituitary glands. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 73(4), 1145-8. [PubMed:1063395] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Gubler, U., Seeburg, P., Hoffman, B.J., Gage, L.P., & Udenfriend, S. (1982).
    Molecular cloning establishes proenkephalin as precursor of enkephalin-containing peptides. Nature, 295(5846), 206-8. [PubMed:6173760] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ 7.0 7.1 Kakidani, H., Furutani, Y., Takahashi, H., Noda, M., Morimoto, Y., Hirose, T., ..., & Numa, S. (1982).
    Cloning and sequence analysis of cDNA for porcine beta-neo-endorphin/dynorphin precursor. Nature, 298(5871), 245-9. [PubMed:6123953] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Nakanishi, S., Inoue, A., Kita, T., Nakamura, M., Chang, A.C., Cohen, S.N., & Numa, S. (1979).
    Nucleotide sequence of cloned cDNA for bovine corticotropin-beta-lipotropin precursor. Nature, 278(5703), 423-7. [PubMed:221818] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Noda, M., Furutani, Y., Takahashi, H., Toyosato, M., Hirose, T., Inayama, S., ..., & Numa, S. (1982).
    Cloning and sequence analysis of cDNA for bovine adrenal preproenkephalin. Nature, 295(5846), 202-6. [PubMed:6276759] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Kangawa, K., Minamino, N., Chino, N., Sakakibara, S., & Matsuo, H. (1981).
    The complete amino acid sequence of alpha-neo-endorphin. Biochemical and biophysical research communications, 99(3), 871-8. [PubMed:7247946] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Nakao, K., Suda, M., Sakamoto, M., Yoshimasa, T., Morii, N., Ikeda, Y., ..., & Imura, H. (1983).
    Leumorphin is a novel endogenous opioid peptide derived from preproenkephalin B. Biochemical and biophysical research communications, 117(3), 695-701. [PubMed:6689399] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Takagi, H., Shiomi, H., Ueda, H., & Amano, H. (1979).
    A novel analgesic dipeptide from bovine brain is a possible Met-enkephalin releaser. Nature, 282(5737), 410-2. [PubMed:228202] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ 13.0 13.1 Ueda, H. (2021).
    Review of Kyotorphin Research: A Mysterious Opioid Analgesic Dipeptide and Its Molecular, Physiological, and Pharmacological Characteristics. Frontiers in medical technology, 3, 662697. [PubMed:35047919] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Kamiński, S., Cieslińska, A., & Kostyra, E. (2007).
    Polymorphism of bovine beta-casein and its potential effect on human health. Journal of applied genetics, 48(3), 189-98. [PubMed:17666771] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Brantl, V., Gramsch, C., Lottspeich, F., Mertz, R., Jaeger, K.H., & Herz, A. (1986).
    Novel opioid peptides derived from hemoglobin: hemorphins. European journal of pharmacology, 125(2), 309-10. [PubMed:3743640] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Zadina, J.E., Hackler, L., Ge, L.J., & Kastin, A.J. (1997).
    A potent and selective endogenous agonist for the mu-opiate receptor. Nature, 386(6624), 499-502. [PubMed:9087409] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Tsukahara, T., Yamagishi, S., Neyama, H., & Ueda, H. (2018).
    Tyrosyl-tRNA synthetase: A potential kyotorphin synthetase in mammals. Peptides, 101, 60-68. [PubMed:29289698] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ Ueda, H., Yoshihara, Y., Fukushima, N., Shiomi, H., Nakamura, A., & Takagi, H. (1987).
    Kyotorphin (tyrosine-arginine) synthetase in rat brain synaptosomes. The Journal of biological chemistry, 262(17), 8165-73. [PubMed:3597366] [WorldCat]
  19. ↑ Mollereau, C., Parmentier, M., Mailleux, P., Butour, J.L., Moisand, C., Chalon, P., ..., & Meunier, J.C. (1994).
    ORL1, a novel member of the opioid receptor family. Cloning, functional expression and localization. FEBS letters, 341(1), 33-8. [PubMed:8137918] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ 20.0 20.1 Meunier, J.C., Mollereau, C., Toll, L., Suaudeau, C., Moisand, C., Alvinerie, P., ..., & Monsarrat, B. (1995).
    Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor. Nature, 377(6549), 532-5. [PubMed:7566152] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ Reinscheid, R.K., Nothacker, H.P., Bourson, A., Ardati, A., Henningsen, R.A., Bunzow, J.R., ..., & Civelli, O. (1995).
    Orphanin FQ: a neuropeptide that activates an opioidlike G protein-coupled receptor. Science (New York, N.Y.), 270(5237), 792-4. [PubMed:7481766] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Hentges, S.T., Otero-Corchon, V., Pennock, R.L., King, C.M., & Low, M.J. (2009).
    Proopiomelanocortin expression in both GABA and glutamate neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 29(43), 13684-90. [PubMed:19864580] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  23. ↑ Maegawa, A., Murata, K., Kuroda, K., Fujieda, S., & Fukazawa, Y. (2022).
    Cellular Profiles of Prodynorphin and Preproenkephalin mRNA-Expressing Neurons in the Anterior Olfactory Tubercle of Mice. Frontiers in neural circuits, 16, 908964. [PubMed:35937204] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  24. ↑ Simonin, F., Valverde, O., Smadja, C., Slowe, S., Kitchen, I., Dierich, A., ..., & Kieffer, B.L. (1998).
    Disruption of the kappa-opioid receptor gene in mice enhances sensitivity to chemical visceral pain, impairs pharmacological actions of the selective kappa-agonist U-50,488H and attenuates morphine withdrawal. The EMBO journal, 17(4), 886-97. [PubMed:9463367] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  25. ↑ Anderson, K.D., & Reiner, A. (1990).
    Extensive co-occurrence of substance P and dynorphin in striatal projection neurons: an evolutionarily conserved feature of basal ganglia organization. The Journal of comparative neurology, 295(3), 339-69. [PubMed:1693632] [WorldCat] [DOI]
  26. ↑ Udenfriend, S., & Kilpatrick, D.L. (1983).
    Biochemistry of the enkephalins and enkephalin-containing peptides. Archives of biochemistry and biophysics, 221(2), 309-23. [PubMed:6340606] [WorldCat] [DOI]
  27. ↑ Tseng, L.F., Loh, H.H., & Li, C.H. (1976).
    Beta-Endorphin as a potent analgesic by intravenous injection. Nature, 263(5574), 239-40. [PubMed:958477] [WorldCat] [DOI]
  28. ↑ Ragnauth, A., Schuller, A., Morgan, M., Chan, J., Ogawa, S., Pintar, J., ..., & Pfaff, D.W. (2001).
    Female preproenkephalin-knockout mice display altered emotional responses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(4), 1958-63. [PubMed:11172058] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  29. ↑ Urca, G., Frenk, H., Liebeskind, J.C., & Taylor, A.N. (1977).
    Morphine and enkephalin: analgesic and epileptic properties. Science (New York, N.Y.), 197(4298), 83-6. [PubMed:867056] [WorldCat] [DOI]
  30. ↑ Zhang, A.Z., Zhou, G.Z., Xi, G.F., Gu, N.F., Xia, Z.Y., Yao, J.L., ..., & Potkin, S. (1985).
    Lower CSF level of dynorphin(1-8) immunoreactivity in schizophrenic patients. Neuropeptides, 5(4-6), 553-6. [PubMed:2860611] [WorldCat] [DOI]
  31. ↑ Mogil, J.S., Grisel, J.E., Reinscheid, R.K., Civelli, O., Belknap, J.K., & Grandy, D.K. (1996).
    Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide. Neuroscience, 75(2), 333-7. [PubMed:8930999] [WorldCat] [DOI]
「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=内因性オピオイド&oldid=51008」から取得