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MAGUKS with Inverted domain structureファミリー (ソースを閲覧)

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 MAGI (Membrane-Associated Guanylate Kinases with Inverted domain structure)ファミリーはMAGI1, MAGI2, MAGI3を含む分子量120~180Kの足場タンパク質であり、主に細胞間接着や膜受容体の裏打ちタンパク質として機能する。神経系ではシナプスに集積し、統合失調症等の様々な精神疾患でコピー数多型が見つかっている。
-• イントロダクション
+== MAGIとは ==
-MAGI1/BAP1は、1997年にK-Rasを細胞膜にリクルートする分子として、さらに1998年にADGRB1 (Adhesion G Protein-Coupled Receptor B1)/BAI1(Brain specific angiogenesis inhibitor 1)の細胞内領域と結合する分子として相次いで報告された<ref name=Dobrosotskaya1997><pubmed>9395497</pubmed></ref> [1] <ref name=Shiratsuchi1998><pubmed>9647739</pubmed></ref> [2]。またMAGI2/S-SCAM(synaptic scaffolding molecule)はPostsynaptic density (PSD)においてDLGAP1(Discs Large Associated Protein 1)/SAPAPと結合する分子として<ref name=Hirao1998><pubmed>9694864</pubmed></ref> [3]、MAGI3はPTENのPTB domain binding siteに結合する分子として<ref name=Wu2000><pubmed>10748157</pubmed></ref> [4]それぞれ同定された。これら３つの遺伝子は、細胞膜の裏打ちタンパク質として機能する上位のMAGUK (Membrane-Associated Guanylate Kinases)ファミリーに属するが、後述するように特徴的なドメイン構造を持つことから、MAGIサブファミリーとしてまとめられている。
+　MAGI1/BAP1は、1997年にK-Rasを細胞膜にリクルートする分子として、さらに1998年にADGRB1 (Adhesion G Protein-Coupled Receptor B1)/BAI1(Brain specific angiogenesis inhibitor 1)の細胞内領域と結合する分子として相次いで報告された<ref name=Dobrosotskaya1997><pubmed>9395497</pubmed></ref> [1] <ref name=Shiratsuchi1998><pubmed>9647739</pubmed></ref> [2]。またMAGI2/S-SCAM(synaptic scaffolding molecule)はPostsynaptic density (PSD)においてDLGAP1(Discs Large Associated Protein 1)/SAPAPと結合する分子として<ref name=Hirao1998><pubmed>9694864</pubmed></ref> [3]、MAGI3はPTENのPTB domain binding siteに結合する分子として<ref name=Wu2000><pubmed>10748157</pubmed></ref> [4]それぞれ同定された。これら３つの遺伝子は、細胞膜の裏打ちタンパク質として機能する上位のMAGUK (Membrane-Associated Guanylate Kinases)ファミリーに属するが、後述するように特徴的なドメイン構造を持つことから、MAGIサブファミリーとしてまとめられている。
-• 構造
+== 構造 ==
-MAGIファミリー分子はN末端側から１個のPDZドメイン、GuKドメイン、2個のWWドメイン、5個のPDZドメインが連なる細胞内足場タンパク質で（図1）、細胞接着やシグナル伝達の場で様々な分子と相互作用する。MAGIファミリーは、それが属するより上位のMAGUKファミリーの他の分子と比較して、以下の２つの特徴がある。(1)MAGUKファミリー分子は一般的にN末端側にタンデムに並ぶPDZドメイン、C末端側にGuKドメインが配置するが、MAGIではこれが逆転している。(2)他のMUGUKファミリーにはGuKドメインとPDZドメインの間に１個のSH2ドメインがあるが、MAGIにはそれが無く、代わりにWWドメインが存在する（図１）。PDZドメインとWWドメインは他のタンパク質との結合部位となっている。GuKドメインは酵母のグアニル酸キナーゼとの相同性から名付けられたが、MAGUKファミリーの同ドメインには酵素活性は無く、やはり他のタンパク質との結合部位となっている<ref name=Zhu2011><pubmed>22117215</pubmed></ref> [5]。
+　MAGIファミリー分子はN末端側から１個のPDZドメイン、GuKドメイン、2個のWWドメイン、5個のPDZドメインが連なる細胞内足場タンパク質で（図1）、細胞接着やシグナル伝達の場で様々な分子と相互作用する。MAGIファミリーは、それが属するより上位のMAGUKファミリーの他の分子と比較して、以下の２つの特徴がある。(1)MAGUKファミリー分子は一般的にN末端側にタンデムに並ぶPDZドメイン、C末端側にGuKドメインが配置するが、MAGIではこれが逆転している。(2)他のMUGUKファミリーにはGuKドメインとPDZドメインの間に１個のSH2ドメインがあるが、MAGIにはそれが無く、代わりにWWドメインが存在する（図１）。PDZドメインとWWドメインは他のタンパク質との結合部位となっている。GuKドメインは酵母のグアニル酸キナーゼとの相同性から名付けられたが、MAGUKファミリーの同ドメインには酵素活性は無く、やはり他のタンパク質との結合部位となっている<ref name=Zhu2011><pubmed>22117215</pubmed></ref> [5]。
-• サブファミリー
+== サブファミリー ==
-MAGIファミリーは線虫やショウジョウバエでは1種類(それぞれmagi-1とMagi)<ref name=Stetak2009><pubmed>19551147</pubmed></ref> [6]、哺乳類では３種類のパラログ（MAGI1, MAGI2, MAGI3）が同定されている。
+　MAGIファミリーは線虫やショウジョウバエでは1種類(それぞれmagi-1とMagi)<ref name=Stetak2009><pubmed>19551147</pubmed></ref> [6]、哺乳類では３種類のパラログ（MAGI1, MAGI2, MAGI3）が同定されている。
-• 発現（組織分布、細胞内分布）
+== 発現 ==
-MAGI1にはPDZ5ドメインの下流から異なるエクソンを使う3つのスプライシングアイソフォーム、MAGI1-a、MAGI1-b、MAGI1-cが知られている<ref name=Dobrosotskaya1997><pubmed>9395497</pubmed></ref> [1]。MAGI1-aは脳と腎臓、膵臓に、MAGI1-bは脳と心臓に強く発現する。MAGI1-cは脳での発現は比較的弱く、肝臓など他の臓器での発現が高い。また、PDZ3ドメインの上流に28~29アミノ酸が挿入されるアイソフォームがあり、ほぼ脳特異的に発現する<ref name=Laura2002><pubmed>11969287</pubmed></ref> [7]。MAGI2とMAGI3は脳と腎臓で発現が高いが、脳ではMAGI1とは異なった発現パターンを示す傾向がある。例えば網膜ではMAGI1は視細胞に、MAGI2とMAGI3は内顆粒層の細胞や神経節細胞で発現する<ref name=Yamagata2010><pubmed>20219992</pubmed></ref> [8]。MAGI2には翻訳開始点が異なる３つのスプライシングアイソフォーム、MAGI2-𝛼, MAGI2-β, MAGI2-𝛾がある<ref name=Hirao2000><pubmed>10644767</pubmed></ref> [9]。MAGI2-𝛼が最も長く、全てのドメインが揃っているが、MAGI2-βはPDZ0からGuKドメインの先頭までがスキップされ、MAGI2-𝛾はさらにGuKドメインのほとんどが無い。大脳や海馬ではMAGI2-βが主に発現する<ref name=Deng2006><pubmed>16870733</pubmed></ref> [10]。MAGIファミリー分子は、細胞間接着におけるタイトジャンクションやアドヘレンスジャンクション、ECMとの接着におけるフォーカルアドヒージョン<ref name=Hirabayashi2003><pubmed>12773569</pubmed></ref> [11]、神経細胞ではプレシナプスやポストシナプスに集積し[8,12]、その場で様々な分子と複合体を形成する。ラット海馬初代培養では、MAGI1は樹状突起全体に、MAGI2/3は樹状突起スパインに局在する<ref name=Ito2012><pubmed>22605569</pubmed></ref> [12]。
+=== 組織分布 ===
+　MAGI1にはPDZ5ドメインの下流から異なるエクソンを使う3つのスプライシングアイソフォーム、MAGI1-a、MAGI1-b、MAGI1-cが知られている<ref name=Dobrosotskaya1997><pubmed>9395497</pubmed></ref> [1]。MAGI1-aは脳と腎臓、膵臓に、MAGI1-bは脳と心臓に強く発現する。MAGI1-cは脳での発現は比較的弱く、肝臓など他の臓器での発現が高い。また、PDZ3ドメインの上流に28~29アミノ酸が挿入されるアイソフォームがあり、ほぼ脳特異的に発現する<ref name=Laura2002><pubmed>11969287</pubmed></ref> [7]。MAGI2とMAGI3は脳と腎臓で発現が高いが、脳ではMAGI1とは異なった発現パターンを示す傾向がある。例えば網膜ではMAGI1は視細胞に、MAGI2とMAGI3は内顆粒層の細胞や神経節細胞で発現する<ref name=Yamagata2010><pubmed>20219992</pubmed></ref> [8]。MAGI2には翻訳開始点が異なる３つのスプライシングアイソフォーム、MAGI2-𝛼, MAGI2-β, MAGI2-𝛾がある<ref name=Hirao2000><pubmed>10644767</pubmed></ref> [9]。MAGI2-𝛼が最も長く、全てのドメインが揃っているが、MAGI2-βはPDZ0からGuKドメインの先頭までがスキップされ、MAGI2-𝛾はさらにGuKドメインのほとんどが無い。大脳や海馬ではMAGI2-βが主に発現する<ref name=Deng2006><pubmed>16870733</pubmed></ref> [10]。
+=== 細胞内分布 ===
+MAGIファミリー分子は、細胞間接着におけるタイトジャンクションやアドヘレンスジャンクション、ECMとの接着におけるフォーカルアドヒージョン<ref name=Hirabayashi2003><pubmed>12773569</pubmed></ref> [11]、神経細胞ではプレシナプスやポストシナプスに集積し[8,12]、その場で様々な分子と複合体を形成する。ラット海馬初代培養では、MAGI1は樹状突起全体に、MAGI2/3は樹状突起スパインに局在する<ref name=Ito2012><pubmed>22605569</pubmed></ref> [12]。
 • 機能