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英:ERM proteins | 英:ERM proteins | ||
{{box|text= ERMタンパク質は、エズリン、ラディキシン、モエシンおよびマーリンで構成される分子量70~75 | {{box|text= ERMタンパク質は、エズリン、ラディキシン、モエシンおよびマーリンで構成される分子量70~75 kDaのアクチン細胞骨格関連タンパク質群である。N末端領域に約300アミノ酸残基から構成されるFERMドメインを、C末端領域にアクチン細胞骨格との結合ドメインをもつ。主に細胞の頂端領域に局在し、細胞膜のタンパク質とアクチン細胞骨格との間でのクロスリンカーとして、また、細胞骨格ダイナミクスを制御するRhoファミリー低分子量Gタンパク質の調節因子として、さらにシグナル伝達タンパク質の足場タンパク質としての機能を担う。さまざまながん細胞種の浸潤や転移にも関与する。どのERMタンパク質が発現するかは細胞、組織によって異なるが、神経組織では、ニューロンの神経突起の成長円錐の形成や、アストロサイトのシナプス近傍の微細な突起であるperisynaptic astrocyte process (PAP) 構造の形成、ミクログリアの細胞遊走や貪食、シュワン細胞の髄鞘の形成など、広く神経組織の構造形成や機能に関わる。}} | ||
== ERMタンパク質とは == | == ERMタンパク質とは == | ||
[[ファイル:Asano ERM proteins Fig1.png|サムネイル|'''図1. ERMタンパク質の構造'''<br>N末端に3つのサブドメイン (F1-F3) からなるFERMドメイン、C末端にアクチン結合ドメイン、中央にαヘリックス構造をもつ。アクチン結合ドメイン内に示した赤い星印は、活性化に重要なリン酸化部位であるエズリン, ラディキシン, モエシンのThr残基およびマーリンのSer残基を表す (表記した数字は、マウスERMタンパク質のアミノ酸番号を示す)。本文中で紹介したシグナル伝達に関わるTyr145, Tyr353, Tyr477を白い星印で示す。]] | [[ファイル:Asano ERM proteins Fig1.png|サムネイル|'''図1. ERMタンパク質の構造'''<br>N末端に3つのサブドメイン (F1-F3) からなるFERMドメイン、C末端にアクチン結合ドメイン、中央にαヘリックス構造をもつ。アクチン結合ドメイン内に示した赤い星印は、活性化に重要なリン酸化部位であるエズリン, ラディキシン, モエシンのThr残基およびマーリンのSer残基を表す (表記した数字は、マウスERMタンパク質のアミノ酸番号を示す)。本文中で紹介したシグナル伝達に関わるTyr145, Tyr353, Tyr477を白い星印で示す。]] | ||
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[[ファイル:Asano ERM proteins Fig2.png|サムネイル|'''図2. ERMタンパク質のリン酸化と、膜タンパク質およびアクチン細胞骨格との結合'''<br>N末端のFERMドメイン(赤〇)とC末端領域(青色)が相互作用し、アクチン細胞骨格と結合不能な「閉じた」不活性型構造をとる。FERMドメインのF3部位がPIP2に結合し、PKCやLOK、SLK、RhoキナーゼによってC末端ドメインのThr残基 (マーリンはSer残基) がリン酸化され (赤い星印)、「開いた」活性型構造となる。ERMタンパク質は単一の膜貫通領域をもつ細胞接着タンパク質と直接に (図左)、あるいは膜輸送体や受容体と直接または間接的に結合する (図右では足場タンパク質であるNHERFを介した間接的結合を示す)。]] | [[ファイル:Asano ERM proteins Fig2.png|サムネイル|'''図2. ERMタンパク質のリン酸化と、膜タンパク質およびアクチン細胞骨格との結合'''<br>N末端のFERMドメイン(赤〇)とC末端領域(青色)が相互作用し、アクチン細胞骨格と結合不能な「閉じた」不活性型構造をとる。FERMドメインのF3部位がPIP2に結合し、PKCやLOK、SLK、RhoキナーゼによってC末端ドメインのThr残基 (マーリンはSer残基) がリン酸化され (赤い星印)、「開いた」活性型構造となる。ERMタンパク質は単一の膜貫通領域をもつ細胞接着タンパク質と直接に (図左)、あるいは膜輸送体や受容体と直接または間接的に結合する (図右では足場タンパク質であるNHERFを介した間接的結合を示す)。]] | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
N末端およびC末端領域で高いアミノ酸配列相同性を示す。N末端には約300アミノ酸残基から構成される[[FERMドメイン]]をもち、3つのサブドメイン (F1, F2, F3) からなる<ref name=Edwards2001><pubmed>11401550</pubmed></ref><ref name=Smith2003><pubmed>12429733</pubmed></ref> [6][7]。FERMドメインは、[[膜タンパク質]]<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]や[[足場タンパク質]]<ref name=Reczek1997><pubmed>9314537</pubmed></ref><ref name=Takeda2003><pubmed>14712354</pubmed></ref>[9][10]、[[ | N末端およびC末端領域で高いアミノ酸配列相同性を示す。N末端には約300アミノ酸残基から構成される[[FERMドメイン]]をもち、3つのサブドメイン (F1, F2, F3) からなる<ref name=Edwards2001><pubmed>11401550</pubmed></ref><ref name=Smith2003><pubmed>12429733</pubmed></ref> [6][7]。FERMドメインは、[[膜タンパク質]]<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]や[[足場タンパク質]]<ref name=Reczek1997><pubmed>9314537</pubmed></ref><ref name=Takeda2003><pubmed>14712354</pubmed></ref>[9][10]、[[Rhoファミリー低分子量Gタンパク質]]調節に関わるタンパク質<ref name=Takahashi1997><pubmed>9287351</pubmed></ref><ref name=Takahashi1998><pubmed>9681826</pubmed></ref>[11][12] や、膜[[リン脂質]]に含まれる[[ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸]] ([[PIP2]]) <ref name=Niggli1995><pubmed>7498535</pubmed></ref><ref name=Barret2000><pubmed>11086008</pubmed></ref>[13][14] などと結合する。一方、エズリン、ラディキシン、モエシン のC末端領域では、特に34アミノ酸残基がファミリー間で高度に保存されており、アクチン細胞骨格と結合する。マーリンではこの部分での相同性が低い<ref name=Turunen1994><pubmed>8089177</pubmed></ref>[15]。これらN末端とC末端のドメインは[[αヘリックス]]構造によって接続されている<ref name=Kawaguchi2022><pubmed>35328667</pubmed></ref> [16] ('''図1''')。 | ||
おもにC末端ドメインの[[リン酸化]]によって活性が制御される。[[脱リン酸化]]状態では、N末端のFERMドメインとC末端ドメインとが相互作用し、C末端ドメインに存在するアクチン結合部位がマスクされ、アクチン線維と結合できない「閉じた」不活性型となる<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]。FERMドメインにPIP2が結合し<ref name=Barret2000 /> [14]、続いてC末端ドメインに存在する[[トレオニン]]あるいは[[セリン]]残基 ([[マウス]]でエズリンのThr567、ラディキシンのThr564、モエシンのThr558、マーリンのSer518) が[[Lymphocyte-Oriented Kinase]] ([[LOK]]) や[[タンパク質キナーゼC]] ([[protein kinase C]], [[PKC]])、[[STE20様タンパク質リン酸化酵素]] ([[SLK]])、[[Rhoキナーゼ]]によってリン酸化されることでFERMドメインとC末端ドメインの間の結合が解離し、「開かれた」活性型構造となる<ref name=Kawaguchi2017 /><ref name=Hirao1996><pubmed>8858161</pubmed></ref><ref name=Viswanatha2012><pubmed>23209304</pubmed></ref><ref name=Zaman2021><pubmed>33836044</pubmed></ref>[8][17][18][19] ('''図2''')。後述するように、ERMタンパク質には、これ以外にも多数のリン酸化部位が存在し、リン酸化を受けてシグナル伝達などにかかわる。 | おもにC末端ドメインの[[リン酸化]]によって活性が制御される。[[脱リン酸化]]状態では、N末端のFERMドメインとC末端ドメインとが相互作用し、C末端ドメインに存在するアクチン結合部位がマスクされ、アクチン線維と結合できない「閉じた」不活性型となる<ref name=Kawaguchi2017><pubmed>28381792</pubmed></ref>[8]。FERMドメインにPIP2が結合し<ref name=Barret2000 /> [14]、続いてC末端ドメインに存在する[[トレオニン]]あるいは[[セリン]]残基 ([[マウス]]でエズリンのThr567、ラディキシンのThr564、モエシンのThr558、マーリンのSer518) が[[Lymphocyte-Oriented Kinase]] ([[LOK]]) や[[タンパク質キナーゼC]] ([[protein kinase C]], [[PKC]])、[[STE20様タンパク質リン酸化酵素]] ([[SLK]])、[[Rhoキナーゼ]]によってリン酸化されることでFERMドメインとC末端ドメインの間の結合が解離し、「開かれた」活性型構造となる<ref name=Kawaguchi2017 /><ref name=Hirao1996><pubmed>8858161</pubmed></ref><ref name=Viswanatha2012><pubmed>23209304</pubmed></ref><ref name=Zaman2021><pubmed>33836044</pubmed></ref>[8][17][18][19] ('''図2''')。後述するように、ERMタンパク質には、これ以外にも多数のリン酸化部位が存在し、リン酸化を受けてシグナル伝達などにかかわる。 | ||
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モエシンは、血管内皮細胞、[[リンパ球]]、[[T細胞]]、[[B細胞]]や[[マスト細胞]]などで高発現するほか、[[肺]]や[[脾臓]]、腎臓の[[ヘンレループの太い上行脚]]および糸球体[[内皮細胞]]にも発現が見られる<ref name=Berryman1993><pubmed>8227193</pubmed></ref><ref name=Schwartz1995><pubmed>7588875</pubmed></ref><ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2018><pubmed>29541861</pubmed></ref>[26][27][28][29]。 | モエシンは、血管内皮細胞、[[リンパ球]]、[[T細胞]]、[[B細胞]]や[[マスト細胞]]などで高発現するほか、[[肺]]や[[脾臓]]、腎臓の[[ヘンレループの太い上行脚]]および糸球体[[内皮細胞]]にも発現が見られる<ref name=Berryman1993><pubmed>8227193</pubmed></ref><ref name=Schwartz1995><pubmed>7588875</pubmed></ref><ref name=Hirata2012><pubmed>22875842</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2018><pubmed>29541861</pubmed></ref>[26][27][28][29]。 | ||
ERMタンパク質は[[微絨毛]]や[[糸状仮足]] | ERMタンパク質は[[微絨毛]]や[[糸状仮足]]における皮質アクチン線維と結合することで、これらの構造を維持し、細胞内において極性をもって分布する。特に、上皮細胞の頂端部に局在することで、後述する膜タンパク質の局在制御やRhoファミリー低分子量Gタンパク質の活性調節を行うほか、シグナル伝達関連タンパク質の制御をはじめとする生理機能を実現する。 | ||
== 分子機能 == | == 分子機能 == | ||
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== 疾患との関連 == | == 疾患との関連 == | ||
=== 自閉症スペクトラム === | === 自閉症スペクトラム === | ||
モエシンは[[自閉症スペクトラム]] ([[ASD]]) | モエシンは[[自閉症スペクトラム]] ([[ASD]]) に関わる因子の一つであることが知られている。自閉症スペクトラムにかかわる[[long noncoding RNA]] ([[lncRNA]]) の一つとして見出された[[moesin pseudogene 1 antisense]] ([[MSNP1AS]]) は、自閉症スペクトラム患者の[[大脳皮質]]ではコントロール患者と比較して12倍も発現が増加する。MSNP1ASはモエシンのRNAと二本鎖を形成し、モエシンの発現を阻害する<ref name=Kerin2012><pubmed>22491950</pubmed></ref>[74]。ヒト培養海馬ニューロンにMSNP1ASを過剰発現させるとRhoAの活性化とPI3K/Aktの活性化阻害が見られ、神経突起の数と長さの減少が観察される。さらに、自閉症のモデルである[[BTBRマウス]]の海馬に[[レンチウイルス]]を用いてモエシンのcDNAを注入して行動観察を行ったところ、社会的な相互作用が改善され、[[反復行動]]、[[不安行動]]の減少が見られた<ref name=Luo2020><pubmed>33215882</pubmed></ref>[75]。[[オープンフィールドテスト]]の結果、モエシンノックアウトマウスは野生型マウスと比較して不安様行動が見られることが報告されている<ref name=Cai2025><pubmed>39885788</pubmed></ref>[76]。 | ||
=== 癌 === | === 癌 === | ||
エズリンはがん細胞の浸潤や転移に関連し、一方、マーリンは腫瘍増殖抑制に関わる。 | エズリンはがん細胞の浸潤や転移に関連し、一方、マーリンは腫瘍増殖抑制に関わる。 | ||