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{{box|text= セクエストソーム-1 (別名p62)はユビキチン化されたタンパク質やオルガネラ（細胞小器官）を認識し、オートファジーによる分解へと導くアダプタータンパク質である。ストレスにより細胞内にユビキチン化タンパク質が蓄積すると、p62とユビキチン化タンパク質が多点で相互作用することにより、液‒液相分離を引き起こし、液体様の性質を持つ構造体であるp62 bodyを形成する。p62 bodyはオートファジーによる分解の場として機能し、液滴内に取り込まれたタンパク質やオルガネラと共にオートファジーにより分解される。また、p62 bodyはユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKEAP1をその内部に隔離することで、転写因子NRF2を安定化し、抗酸化ストレス応答を誘導する多機能性の液滴である。オートファジーによるp62の分解の不全は神経変性疾患や肝疾患の発症、そして腫瘍形成と関連することが示唆されている。様々な肝疾患患者の肝細胞で蓄積するマロリー小体はp62 bodyと類似した構成因子からなり、p62 bodyと病態形成の関連が示唆されている。また、p62をコードするSQSTM1遺伝子の変異が筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、骨パジェット病で報告されており、p62あるいはp62 bodyの機能異常とこれら疾患との関連も示唆されている。}} | {{box|text= セクエストソーム-1 (別名p62)はユビキチン化されたタンパク質やオルガネラ（細胞小器官）を認識し、オートファジーによる分解へと導くアダプタータンパク質である。ストレスにより細胞内にユビキチン化タンパク質が蓄積すると、p62とユビキチン化タンパク質が多点で相互作用することにより、液‒液相分離を引き起こし、液体様の性質を持つ構造体であるp62 bodyを形成する。p62 bodyはオートファジーによる分解の場として機能し、液滴内に取り込まれたタンパク質やオルガネラと共にオートファジーにより分解される。また、p62 bodyはユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKEAP1をその内部に隔離することで、転写因子NRF2を安定化し、抗酸化ストレス応答を誘導する多機能性の液滴である。オートファジーによるp62の分解の不全は神経変性疾患や肝疾患の発症、そして腫瘍形成と関連することが示唆されている。様々な肝疾患患者の肝細胞で蓄積するマロリー小体はp62 bodyと類似した構成因子からなり、p62 bodyと病態形成の関連が示唆されている。また、p62をコードするSQSTM1遺伝子の変異が筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、骨パジェット病で報告されており、p62あるいはp62 bodyの機能異常とこれら疾患との関連も示唆されている。}} | ||
[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png|サムネイル|'''図1. 選択的オートファジー'''<br> | [[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png|サムネイル|'''図1. 選択的オートファジー'''<br> | ||
脱分極したミトコンドリアや損傷リソソーム、細胞内に侵入した細菌などはユビキチン化され、p62、NBR1、NDP52、TAX1BP1、OPTNなどのオートファジー受容体に認識される。オートファジー受容体は隔離膜上のLC3と結合することで、基質がオートファゴソームに取り込まれ分解される。]] | |||
[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig2.png|サムネイル|'''図2. p62 body形成とオートファジーによる分解'''<br> | [[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig2.png|サムネイル|'''図2. p62 body形成とオートファジーによる分解'''<br> | ||
p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]] | p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]] | ||
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=== 肝疾患 === | === 肝疾患 === | ||
[[マロリー小体]]は[[肝細胞癌]]、[[アルコール性肝疾患]]、[[ | [[マロリー小体]]は[[肝細胞癌]]、[[アルコール性肝疾患]]、[[代謝機能障害関連脂肪肝炎]]、[[肝硬変]]などの肝疾患患者の肝細胞で見られる構造体で、主にp62、ユビキチン、[[ケラチン]]で構成される <ref name=Zatloukal2007><pubmed>17531973</pubmed></ref>。マロリー小体には、セリンの349番目がリン酸化されたp62、KEAP1、Vault粒子などp62 bodyを構成する因子が含まれる <ref name=Kurusu2023><pubmed>37192622</pubmed></ref><ref name=Saito2016><pubmed>27345495</pubmed></ref>。このことより、マロリー小体はp62 bodyあるいは固体化したp62 bodyである可能性が考えられる。 | ||
== 関連語 == | == 関連語 == | ||