「ミトコンドリア」の版間の差分

　複合体IIを除くすべての呼吸鎖複合体は、核DNAとmtDNAの両方にコードされたサブユニットを持つ。複合体同士が会合し、スーパーコンプレックスが形成されることもある。さらに近年、呼吸鎖複合体構成タンパク質の一部は、脳や[[心臓]]などの非分裂細胞を含む組織において、非常にターンオーバーが遅く、数ヶ月以上残存する（[[長寿命タンパク質]]; Long-lived mitochondrial proteins; mt-LLPsである）ことが報告されている<ref name=Bomba-Warczak2021><pubmed>34259807</pubmed></ref><ref name=Krishna2021><pubmed>34715012</pubmed></ref><ref name=Li2025><pubmed>40118046</pubmed></ref>1-3。

　カルジオリピンは、ミトコンドリア内膜のクリステ構造の形成を促し、呼吸鎖複合体などの膜タンパク質の触媒活性を維持する上で重要な役割を果たす。さらに、中枢神経系では、カルジオリピンの含量や構造、局在の異常が[[神経新生]]の障害や神経機能不全と関連し、[[アルツハイマー病]]や[[パーキンソン病]]をはじめとする複数の[[神経変性疾患]]の病態に関与すると考えられている<ref name=Falabella2021><pubmed>33640250</pubmed></ref>4。

　ミトコンドリアは、マトリクス内に[[カルシウム|Ca²⁺]]を取り込むことで、[[細胞質]]Ca²⁺濃度の調整を行う。ミトコンドリアのCa²⁺取り込みは、ミトコンドリア外膜に局在する[[電位依存性アニオンチャネル]]（VDAC; Voltage-dependent anion channel）と、内膜に局在するCa²⁺ユニポーター複合体によって制御される。Ca²⁺ユニポーター複合体は、2回膜貫通型タンパク質である[[mitochondrial calcium uniporter]] (MCU)がオリゴマー化して形成するチャネル孔と、Mitochondrial calcium uptake (MICU)やessential MCU regulatory element (EMRE)などのサブユニットから構成される。Mitochondrial calcium uniporter複合体のCa²⁺親和性は非常に低く、多くの細胞においてmitochondrial calcium uniporterの開口にはミトコンドリア表面のCa²⁺濃度が10 µM以上に達する必要がある<ref name=Gunter1994><pubmed>8074170</pubmed></ref><ref name=Bragadin1979><pubmed>42437</pubmed></ref>5,6。通常、細胞質のCa²⁺濃度は約100 nMだが、[[小胞体]]膜上の[[イノシトール1,4,5-三リン酸受容体]] ([[IP3R]]) や[[リアノジン受容体]] ([[RyR]]) を介したCa²⁺放出により、小胞体近傍では局所的にCa²⁺の高濃度域帯が形成される。これにより、mitochondrial calcium uniporterの開口に十分なCa²⁺濃度が達成され、ミトコンドリアへのCa²⁺取り込みが促進される。したがって、ミトコンドリアと小胞体の接触は、ミトコンドリアのCa²⁺取り込みにおいて重要だと考えられている<ref name=Giacomello2010><pubmed>20417605</pubmed></ref><ref name=Csordas2010><pubmed>20603080</pubmed></ref>7,8。

　興味深いことに、ニューロンではmitochondrial calcium uniporterの開口に必要なCa²⁺濃度の閾値が他の細胞よりも低いことが報告されている<ref name=Ashrafi2020><pubmed>31862210</pubmed></ref>9。これはMICU3のニューロン特異的な発現が関与していると考えられており、実際、MICU3を発現させた[[HEK細胞]]ではmitochondrial calcium uniporterの開口に必要なCa²⁺濃度の閾値が大幅に低下することが示されている。ミトコンドリアは、ニューロンの細胞膜電位の脱分極に伴いシナプス前終末へ流入するCa²⁺の緩衝に重要な役割を果たす。

　さらに、ニューロンがシトクロムcに抵抗性を示す他のメカニズムとして、シトクロムcの酸化還元状態の制御とシトクロムcの分解制御の2つが考えられている。シトクロムcには酸化型と還元型があり、酸化型シトクロムcは還元型よりも強力にカスパーゼを活性化する。健常なニューロンは高度に解糖的であり、[[ペントースリン酸経路]]への[[グルコース-6-リン酸]]のフラックスによって高レベルの[[グルタチオン]]（GSH）が生成され、細胞内環境を還元状態に保っている。その結果、ミトコンドリアから放出されたシトクロムcは還元型で不活性化され、カスパーゼを活性化できない<ref name=Vaughn2008><pubmed>19029908</pubmed></ref>15。アポトーシス時にはROSの増加により細胞内環境が酸化的になり、シトクロムc依存のカスパーゼ活性化が促進される<ref name=Vaughn2008><pubmed>19029908</pubmed></ref><ref name=Greenlund1995><pubmed>7857640</pubmed></ref><ref name=Kirkland2002><pubmed>12151527</pubmed></ref><ref name=Kirkland2001><pubmed>11245680</pubmed></ref>。GSHはミトコンドリアからのシトクロムc放出の抑制など複数の機構を介してアポトーシスを制御しており、上述のシトクロムcの酸化還元状態を介したカスパーゼ活性化の抑制も、その重要な機構の一つと考えられる。さらに、シトクロムcの酸化還元状態による不活性化に加え、ニューロンは細胞質内シトクロムcを分解する機構を有し、シトクロムcは[[E3ユビキチンリガーゼ]][[Cul9]]/[[Parc]]によって分解される<ref name=Gama2014><pubmed>25028717</pubmed></ref>。

　ミトコンドリアの生合成は、ミトコンドリア局在タンパク質および脂質の供給、ならびにミトコンドリアDNAの複製を伴う複雑なプロセスである。ニューロンにおいては、ミトコンドリアの生合成は主に[[細胞体]]において行われるが、[[軸索]]内における生合成の存在も報告されている<ref name=Cardanho-Ramos2021><pubmed>34884861</pubmed></ref>。ミトコンドリアには約1,000-1,500種類のタンパク質が存在するとされ、その大部分は核ゲノムにコードされている。一方、電子伝達系を構成する13種類のタンパク質はミトコンドリアDNAにコードされており、これら核ゲノムとミトコンドリアDNAにコードされたタンパク質の発現が協調して制御されることにより、ミトコンドリアの生合成が行われる。この制御機構には、[[転写共役因子]][[PGC1-α]]の活性化により、転写因子[[NRF-1]]および[[NRF-2]]による核ゲノムにコードされたミトコンドリアタンパク質の遺伝子発現を増強させる経路が中心的な役割を果たす。ニューロンにおいては[[AMP依存性プロテインキナーゼ]] (AMPK)の活性化や、[[脳由来神経栄養因子]] ([[BDNF]])による[[cAMP応答配列結合タンパク質]] ([[CREB]])の[[リン酸化]]などが[[ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α]]（[[peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-α]], [[PGC1-α]])の発現量を増加させることが知られる一方<ref name=Cardanho-Ramos2021><pubmed>34884861</pubmed></ref>20、[[アストロサイト]]成熟の際には[[代謝活性型グルタミン酸受容体5]] ([[mGluR5]])の活性化がPGC1-αの発現量を増加させる<ref name=Zehnder2021><pubmed>33852851</pubmed></ref>21。

　一方で、in vivoにおける[[二光子顕微鏡]]を用いた研究では自発的なCa²⁺ transientと樹状突起ミトコンドリアの移動性には正の相関がないという報告もあり議論が分かれている<ref name=Silva2021><pubmed>34491202</pubmed></ref>。また、シナプス前部へミトコンドリアを繋留する因子として[[Syntaphilin]]タンパク質が同定されており<ref name=Kang2008><pubmed>18191227</pubmed></ref>、シグナル伝達経路として、[[liver kinase B1]] ([[LKB1]])-[[NUAK family SNF1-like kinase]] ([[NUAK]])を介したキナーゼカスケードの必要性も示されている<ref name=Courchet2013><pubmed>23791179</pubmed></ref>41。さらに、細胞外の栄養状態に応じてミトコンドリアの動態が変化することも知られており、[[グルコース]]がミトコンドリアの移動制御に関わる可能性が示唆されている<ref name=Pekkurnaz2014><pubmed>24995978</pubmed></ref>42。TRAK1タンパク質は[[O-linked N-acetylglucosamine transferase 110 kDa subunit|O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase 110 kDa subunit]] (OGT)と複合体を組み、[[O-GlcNAc]]修飾を受ける。細胞外のグルコース濃度の上昇によりTRAK1のO-GlcNAc修飾量が増加しミトコンドリアの繋留が起きる。

　シナプス前終末における、[[開口放出]]とそれに伴う[[エンドサイトーシス]]、[[シナプス小胞]]への[[神経伝達物質]]の再充填はATP消費が非常に大きな過程である<ref name=Rangaraju2014><pubmed>24529383</pubmed></ref>45。ミトコンドリアにおけるATP産生がこの過程に必須であると考えられて来た一方で、ミトコンドリア局在、非局在シナプス前終末の間でATP量に大きな差が見られないこと<ref name=Pathak2015><pubmed>26126824</pubmed></ref>、マウス大脳皮質・[[海馬]]由来ニューロンの機能維持には解糖系によるATP産生が主要な役割を果たすことなどが報告されている。したがって、ミトコンドリアにおけるATP産生のシナプス前終末における開口放出への寄与については未だ議論が続いている。

　樹状突起のミトコンドリアは軸索ミトコンドリアと異なり神経突起の形態に添った細長い形状を示し、成熟したニューロンの樹状突起ではミトコンドリアはアクチンや微小管などの細胞骨格タンパク質にアンカーして安定的に局在する。樹状突起のミトコンドリアはスパインの構造的長期増強 (structural LTP) における新規タンパク質合成に必要なATPを供給する<ref name=Rangaraju2019><pubmed>30612742</pubmed></ref>50 ('''図5''')。

　また、樹状突起のミトコンドリアは神経活動や長期増強現象などの[[シナプス可塑性]]に依存して可塑的にその形態を変化させる。薬理学的に誘導するシナプス長期増強 (chemical LTP) の誘導による細胞質Ca²⁺濃度の増加がDrp1によるミトコンドリア分裂およびミトコンドリア内のCa²⁺濃度の増加を誘導し、このミトコンドリア分裂がスパインの構造変化を伴うシナプス長期増強　([[structural LTP]]) に必要であることが示されている<ref name=Divakaruni2018><pubmed>30318410</pubmed></ref>51 ('''図5''')。[[CA1]][[錐体細胞]]では樹状突起内の[[apical tuft dendrite|apical tuft]]と[[apical oblique dendrite|apical oblique]], [[basal dendrite]]の樹状突起内のサブコンパートメント間でミトコンドリア形態が異なっており、これは活動依存的なCa²⁺およびCamkk2依存的なAMPKの活性化によって制御されることが示されている<ref name=Virga2024><pubmed>38459070</pubmed></ref>52。

　胎生期のマウス大脳皮質由来[[神経前駆細胞]] (neural precursor cells, NPCs) や成体海馬[[神経幹細胞]] ([[neural stem cells]], [[NSCs]]) において、ニューロン分化に伴いミトコンドリアの形態が変化することが示されている<ref name=Beckervordersandforth2017><pubmed>28111078</pubmed></ref><ref name=Khacho2016><pubmed>27237737</pubmed></ref>。大脳皮質神経前駆細胞ではミトコンドリアは細長いが、[[中間型前駆細胞]]　(intermediate progenitor cell; IPCs) への分化時に断片化し、その後、ニューロンへの分化に伴い再び細長くなる<ref name=Khacho2016><pubmed>27237737</pubmed></ref>。成体海馬神経幹細胞では、[[電子顕微鏡]]を用いたより高解像度のミトコンドリア形態解析が行われており、神経幹細胞では小さなミトコンドリアが、ニューロン分化に伴い細長い形状を取るようになる<ref name=Beckervordersandforth2017><pubmed>28111078</pubmed></ref>。このミトコンドリアの形態変化は神経幹細胞の運命制御に重要な役割を果たすと考えられており、ミトコンドリアの形態制御に関わるOPA1の機能阻害により、胎生期大脳皮質神経前駆細胞の未分化性が失われ早熟なニューロン分化が起きる。また、成体海馬神経幹細胞においても、MFN1/2の機能欠損により、神経幹細胞の数が低下し、神経新生が低下する<ref name=Khacho2016><pubmed>27237737</pubmed></ref>54。

　[[アストロサイト]]の分化過程では一過的なミトコンドリア生合成の上昇とそれに伴う酸化的リン酸化の上昇、解糖系の低下が起こる。これらはアストロサイト前駆細胞からアストロサイトへの分化に必要である<ref name=Zehnder2021><pubmed>33852851</pubmed></ref>。成熟したアストロサイトは細い突起をシナプス付近に伸ばし、シナプス制御に重要な役割を果たす。これらの突起中にミトコンドリアは積極的に輸送されること、そこでATP産生やカルシウムの吸収・放出、[[グルタミン酸]]の代謝などに重要な役割を果たすことが知られている<ref name=Jackson2018><pubmed>29098734</pubmed></ref>56。

　軸索をwrappingする[[ミエリン鞘]]の形成、維持には脂質（[[コレステロール]]、[[リン脂質]]、[[糖スフィンゴ脂質]]）供給が必要となり、膨大なATPを要する。およそ1 gのミエリンを形成するのに約3.3×10²³個のATP分子が必要であると見積もられている<ref name=Meyer2021><pubmed>34198810</pubmed></ref>。このミエリン産生時期に必要な膨大なATPは主にミトコンドリアの酸化的リン酸化により担われると考えられている。実際に、ミエリン発達期の[[オリゴデンドロサイト]]において、呼吸鎖複合体複合体IVの構成因子である[[ヘム]]Aの生合成に重要な[[Cox10]]遺伝子 ([[heme A:farnesyltransferase gene]]) のノックアウトにより顕著なミエリン形成異常が起きる。一方、ミエリン形成後におけるCox10のノックアウトではミエリンや軸索機能異常は見られなかった<ref name=Funfschilling2012><pubmed>22622581</pubmed></ref>58。このことから、[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]] ([[oligodendrocyte precursor cell]]; [[OPC]]) やミエリン形成を担うオリゴデンドロサイトはミトコンドリア呼吸鎖複合体によるATP産生に依存する一方で、成熟したオリゴデンドロサイトは解糖系に依存し、エネルギー代謝経路のスイッチングが起きると考えられている。このオリゴデンドロサイトの成熟におけるエネルギー代謝経路のスイッチングと一致して、オリゴデンドロサイトの成熟に伴いミトコンドリア形態や密度も変化することが知られている<ref name=Meyer2021><pubmed>34198810</pubmed></ref>。未成熟なオリゴデンドロサイトでは長いミトコンドリアが多い一方、成熟したオリゴデンドロサイトではミトコンドリアは短い断片化した形態を示し突起部に存在する。また、長年、中枢神経系のミエリンにはミトコンドリアが存在しないと考えられてきたが、近年、ミエリンにもミトコンドリアが存在することが確認され<ref name=Rinholm2016><pubmed>26775288</pubmed></ref><ref name=Nakamura2021><pubmed>32910475</pubmed></ref><ref name=Battefeld2019><pubmed>30605675</pubmed></ref>、一次突起の3分の1程度の密度ではあるが細胞質チャネルやパラノード領域に存在する。このミエリンにおけるミトコンドリアの役割についてはあまり分かっていないが、Ca²⁺シグナルや脂質合成の制御に関わる可能性が示唆されている。

==== 他オルガネラとの相互作用 ====

　電子顕微鏡を用いた観察により1980年代頃から、ニューロンにおいてミトコンドリアが小胞体と接触していることが報告されてきた<ref name=McGraw1980><pubmed>7372706</pubmed></ref><ref name=Tsukita1976><pubmed>1025229</pubmed></ref><ref name=Tsukita1980><pubmed>6153657</pubmed></ref><ref name=Lindsey1985><pubmed>3878394</pubmed></ref><ref name=Hirokawa1980><pubmed>7003067</pubmed></ref>62-66。[[3次元電子顕微鏡]]画像の解析から、ニューロンのすべてのコンパートメントに広範なミトコンドリア–小胞体接触部位が存在することも明らかになっている ('''図4'''、'''5''')。ミトコンドリア–小胞体接触のニューロンにおける主要な役割の一つは小胞体からミトコンドリアへのCa²⁺輸送である。上述のようにミトコンドリア内膜に存在するCa²⁺チャネルmitochondrial calcium uniporterの開口には通常、ミトコンドリア表面における10 µM以上のCa²⁺濃度を必要とする。細胞質のCa²⁺濃度がmitochondrial calcium uniporterの開口に必要なレベルに達するのは、小胞体内に蓄積された高濃度（数百µM）のCa²⁺が、IP₃受容体やリアノジン受容体を介して放出された際の小胞体近傍のみである。したがって、ミトコンドリアが小胞体と10-30 nmの距離にある接触部位に限局して、ミトコンドリア表面の局所的なCa²⁺濃度がmitochondrial calcium uniporterの活性化閾値を上回るレベルにまで上昇し、ミトコンドリアにCa²⁺が取り込まれる ('''図5''')。

　パーキンソン病とミトコンドリアの関連が初めて明らかになったのは1980年代初頭からである。オピオイドの違法合成の過程でできた副産物1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP)を投与された薬物依存者がパーキンソン様症状を示した。MPTPは酸化されてMPP+となり、ドーパミントランスポーターを通じてドーパミンニューロンに取り込まれ、ミトコンドリアに蓄積して電子伝達系の複合体Iの活性を阻害する。1998年にパーキンソン病の原因遺伝子としてミトコンドリア局在タンパク質であるParkin遺伝子がクローニングされ、機能低下したミトコンドリアが蓄積することでドーパミンニューロンの脱落を引き起こすと考えられている。Parkinのみをノックアウトしたマウスで大きな表現型は見られないが、mtDNAの複製に働くPOLGのDNA複製の校正機能に異常を来した変異体マウスとParkinノックアウトマウスを交配したマウスでは、中脳黒質におけるドーパミンニューロンの細胞死、mtDNAの変異蓄積、ミトコンドリア呼吸鎖の低下が見られる<ref name=Pickrell2015><pubmed>25611507</pubmed></ref>67。

　アルツハイマー病患者の脳ではグルコース代謝、酸素消費量が低下していることから、ミトコンドリアの機能異常がアルツハイマー病の発症に寄与する可能性が考えられている。また、ミトコンドリア機能異常とアルツハイマー病発症との関連を示すより直接的な証拠として、アルツハイマー病罹患者の死後脳の電子顕微鏡観察から、ミトコンドリアのサイズ低下やクリステ構造の異常が観察されている<ref name=Trimmer2000><pubmed>10716887</pubmed></ref>68。さらに、アルツハイマー病罹患者においてpyruvate dehydrogenaseやketoglutarate dehydrogenase 複合体の活性低下が見られることから、ミトコンドリアのATP産生能低下がアルツハイマー病発症につながる可能性が考えられている<ref name=Bhatia2022><pubmed>33998995</pubmed></ref>69。

　多発性硬化症は、中枢神経（脳・脊髄）や視神経で起きる脱髄性の神経変性疾患である。病変部位の周囲に異常活性化したミクログリアを初めとするミエロイド系の細胞が蓄積し、TNF、IL-1β、一酸化窒素やROSを慢性的に放出することで髄鞘の再形成阻害、神経細胞や軸索の障害を引き起こすと考えられている。多発性硬化症の発症機序において、これまで主にオリゴデンドロサイトやニューロンにおけるミトコンドリア機能異常が注目されてきた。一方、近年の研究により、ミクログリアにおいて呼吸鎖複合体を介した電子伝達が逆方向に流れる電子伝達の逆回し（Reverse electron transport; RET） が生じ、複合体IIから複合体Iへ電子が逆行することで大量のROSが生成されることが明らかとなっている。これにより、ミクログリアの異常活性化に伴う慢性炎症が多発性硬化症の病態進行に寄与する可能性が示唆されるとともに、ミクログリアにおける複合体I活性の選択的抑制による新規治療戦略の有望性が提示された<ref name=Peruzzotti-Jametti2024><pubmed>38480879</pubmed></ref>70。