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[https://researchmap.jp/tjmrkit ~~辻村啓太~~]

[https://researchmap.jp/tjmrkit 辻村啓太]

''元名古屋大学大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター・脳機能発達制御学グループ''

''レット症候群支援機構、MECP2重複症候群家族会''

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略称：MeCP2

{{box|text=　~~メチル化CpG結合タンパク質~~(MeCP2)はメチル化されたDNAに結合する転写抑制因子として同定されて以来、多様な機能を発揮し遺伝子発現を精巧に制御していることが明らかになっている。また、MECP2遺伝子の異常が重篤な神経症状を呈する神経発達症・レット症候群とMECP2重複症候群を引き起こすことや、様々な神経疾患の病態に関与することが示されており中枢神経系機能や疾患病態における重要な役割が明らかになっている。}}

{{box|text=　メチル化CpG結合タンパク質2(MeCP2)はメチル化されたDNAに結合する転写抑制因子として同定されて以来、多様な機能を発揮し遺伝子発現を精巧に制御していることが明らかになっている。また、MECP2遺伝子の異常が重篤な神経症状を呈する神経発達症・レット症候群とMECP2重複症候群を引き起こすことや、様々な神経疾患の病態に関与することが示されており中枢神経系機能や疾患病態における重要な役割が明らかになっている。}}

== メチル化CpG結合タンパク質2とは ==

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== 機能 ==

=== ~~転写抑制活性~~ ===

=== 遺伝子発現制御活性===

MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref> ~~(Klose RJ et al., Mol Cell 19,667-678, 2005)~~。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。

MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref>。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。

C末端ドメインは[[naked DNA]]や[[ヌクレオソーム]]へのMeCP2の結合を促進することやヌクレオソームの安定性に作用することが示されているが、機能的役割の全貌は明らかになっていない<ref name=Buschdorf2004><pubmed>14618241</pubmed></ref><ref name=Chua2024><pubmed>39164525</pubmed></ref>。しかし、多くのレット症候群患者においてC末端の欠失がみられること、MeCP2のC末端領域を欠失したモデルマウスは種々のレット症候群にみられる表現型を示すことからMeCP2の正常な機能とその破綻に起因する病態に重要なことは明白である。

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MeCP2-/yモデルマウスでは時折発作性脳波が観察されるが、主に過興奮性発火がみられることが示されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。また、抑制性ニューロンにおいてMeCP2を欠損するマウスは同様に主に過興奮性発火を示すが、発作性脳波は検出されないことが報告されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。MeCP2-/yマウスやMeCP2308/yマウス（308番目のアミノ酸からC末端が欠失した短縮型変異体）の皮質スライスでは、[[長期増強]]([[long-term potentiation]], [[LTP]])の減少がみられること<ref name=Asaka2006><pubmed>16087343</pubmed></ref>、MeCP2-/yマウスの皮質においては興奮性シナプス伝達の減少と抑制性シナプス伝達の上昇が示されている<ref name=Dani2005><pubmed>16116096</pubmed></ref>。また、MeCP2-/yマウス由来の培養海馬ニューロンは自発的な興奮性シナプス伝達の頻度の減少と興奮性シナプス密度の減少を示すことが報告されている<ref name=Nelson2006><pubmed>16581518</pubmed></ref><ref name=Chao2007><pubmed>17920015</pubmed></ref>。これらの報告から、MeCP2は局所の興奮性シナプス伝達と抑制性シナプス伝達のバランスを調節することによってマクロな興奮性/抑制性神経ネットワークの制御に重要な役割を果たしていることが示唆される。

様々な脳領域や細胞種特異的にMecp2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスが作製され、種々の脳部位および神経サブタイプ機能におけるMeCP2の機能が個体レベルで明らかにされてきている。[[扁桃体]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加と恐怖学習の低下がみられる<ref name=Adachi2009><pubmed>19339616</pubmed></ref>。[[視床下部]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加や、[[攻撃性]]の上昇、[[食欲]]過剰、[[肥満]]を示す<ref name=Fyffe2008><pubmed>18817733</pubmed></ref>F。[[チロシン水酸化酵素]] ([[tyrosine hydroxylase]], [[TH]])発現[[ドーパミン]]および[[ノルアドレナリン]]ニューロン特異コンディショナルノックアウトマウスにおいては、ドーパミンおよびノルアドレナリン量の減少と運動機能障害がみられる<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。[[PC12 ETS factor 1]] ([[PET1]])発現[[セロトニン]]ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスは、セロトニン量の減少と攻撃性の上昇を示す<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。広範な抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、短命や呼吸障害、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などレット症候群様の多くの表現型を示す(<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。

様々な脳領域や細胞種特異的にMecp2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスが作製され、種々の脳部位および神経サブタイプ機能におけるMeCP2の機能が個体レベルで明らかにされてきている。[[扁桃体]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加と恐怖学習の低下がみられる<ref name=Adachi2009><pubmed>19339616</pubmed></ref>。[[視床下部]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加や、[[攻撃性]]の上昇、[[食欲]]過剰、[[肥満]]を示す<ref name=Fyffe2008><pubmed>18817733</pubmed></ref>。[[チロシン水酸化酵素]] ([[tyrosine hydroxylase]], [[TH]])発現[[ドーパミン]]および[[ノルアドレナリン]]ニューロン特異コンディショナルノックアウトマウスにおいては、ドーパミンおよびノルアドレナリン量の減少と運動機能障害がみられる<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。[[PC12 ETS factor 1]] ([[PET1]])発現[[セロトニン]]ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスは、セロトニン量の減少と攻撃性の上昇を示す<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。広範な抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、短命や呼吸障害、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などレット症候群様の多くの表現型を示す(<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。

一方で、前脳の抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などいくつかのレット症候群様表現型を示すことが明らかにされている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。[[抑制性ニューロン]]サブタイプにおけるMeCP2の機能についても研究が行われており、[[パルブアルブミン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスでは運動機能や感覚情報処理、学習、社会性の異常がみられ、[[ソマトスタチン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスにおいてはてんかんや常同運動がみられることが示されている<ref name=ItoIshida2015><pubmed>26590342</pubmed></ref>。

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ヒトMECP2遺伝子をゲノムに挿入しMeCP2を正常量より多く発現するMECP2重複症候群モデルマウスも作製されており、MECP2重複患者にみられるような異常脳波などの神経生理学的表現型の一部を模倣することが報告されている<ref name=Collins2004><pubmed>15351775</pubmed></ref>。また、最近の研究によりMECP2重複モデルマウスおよびMECP2重複患者iPS細胞由来ニューロンが神経突起や細胞体サイズの異常な増大やmTORシグナルの異常活性化を示し、これらの異常にmiR-199aが寄与していること、MECP2重複患者iPS細胞由来脳オルガノイドにみられる異常な神経活動がmiR-199aの機能抑制により改善することが報告されている<ref name=Akaba2025><pubmed>41244585</pubmed></ref>。

過剰なMeCP2の発現を抑制するようにデザインされた[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]([[ASO]])がMECP2重複モデルマウスの表現型を改善することが示され<ref name=Shao2021><pubmed>33658357</pubmed></ref><ref name=Sztainberg2015><pubmed>26605526</pubmed></ref>、それらの結果を基に現在臨床第1/2相試験が実施されている(ClinicalTrial.gov ~~identifier: NCT06430385~~)。

過剰なMeCP2の発現を抑制するようにデザインされた[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]([[ASO]])がMECP2重複モデルマウスの表現型を改善することが示され<ref name=Shao2021><pubmed>33658357</pubmed></ref><ref name=Sztainberg2015><pubmed>26605526</pubmed></ref>、それらの結果を基に現在臨床第1/2相試験が実施されている([https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430385 ClinicalTrial.gov])。

=== その他の疾患との関連 ===

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 <div align="right">
-<font size="+1">[https://researchmap.jp/tjmrkit 辻村啓太]</font><br>
+<font size="+1">[https://researchmap.jp/tjmrkit 辻村 啓太]</font><br>
 ''元名古屋大学大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター・脳機能発達制御学グループ''<br>
 ''レット症候群支援機構、MECP2重複症候群家族会''<br>
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 略称：MeCP2
-{{box|text=　メチル化CpG結合タンパク質(MeCP2)はメチル化されたDNAに結合する転写抑制因子として同定されて以来、多様な機能を発揮し遺伝子発現を精巧に制御していることが明らかになっている。また、MECP2遺伝子の異常が重篤な神経症状を呈する神経発達症・レット症候群とMECP2重複症候群を引き起こすことや、様々な神経疾患の病態に関与することが示されており中枢神経系機能や疾患病態における重要な役割が明らかになっている。}}
+{{box|text=　メチル化CpG結合タンパク質2(MeCP2)はメチル化されたDNAに結合する転写抑制因子として同定されて以来、多様な機能を発揮し遺伝子発現を精巧に制御していることが明らかになっている。また、MECP2遺伝子の異常が重篤な神経症状を呈する神経発達症・レット症候群とMECP2重複症候群を引き起こすことや、様々な神経疾患の病態に関与することが示されており中枢神経系機能や疾患病態における重要な役割が明らかになっている。}}
 == メチル化CpG結合タンパク質2とは ==
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 == 機能 ==
-=== 転写抑制活性 ===
+=== 遺伝子発現制御活性===
-　MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref> (Klose RJ et al., Mol Cell 19,667-678, 2005)。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。
+　MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref>。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。
 　C末端ドメインは[[naked DNA]]や[[ヌクレオソーム]]へのMeCP2の結合を促進することやヌクレオソームの安定性に作用することが示されているが、機能的役割の全貌は明らかになっていない<ref name=Buschdorf2004><pubmed>14618241</pubmed></ref><ref name=Chua2024><pubmed>39164525</pubmed></ref>。しかし、多くのレット症候群患者においてC末端の欠失がみられること、MeCP2のC末端領域を欠失したモデルマウスは種々のレット症候群にみられる表現型を示すことからMeCP2の正常な機能とその破綻に起因する病態に重要なことは明白である。
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 　MeCP2-/yモデルマウスでは時折発作性脳波が観察されるが、主に過興奮性発火がみられることが示されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。また、抑制性ニューロンにおいてMeCP2を欠損するマウスは同様に主に過興奮性発火を示すが、発作性脳波は検出されないことが報告されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。MeCP2<sup>-/y</sup>マウスやMeCP2<sup>308/y</sup>マウス（308番目のアミノ酸からC末端が欠失した短縮型変異体）の皮質スライスでは、[[長期増強]]([[long-term potentiation]], [[LTP]])の減少がみられること<ref name=Asaka2006><pubmed>16087343</pubmed></ref>、MeCP2<sup>-/y</sup>マウスの皮質においては興奮性シナプス伝達の減少と抑制性シナプス伝達の上昇が示されている<ref name=Dani2005><pubmed>16116096</pubmed></ref>。また、MeCP2-/yマウス由来の培養海馬ニューロンは自発的な興奮性シナプス伝達の頻度の減少と興奮性シナプス密度の減少を示すことが報告されている<ref name=Nelson2006><pubmed>16581518</pubmed></ref><ref name=Chao2007><pubmed>17920015</pubmed></ref>。これらの報告から、MeCP2は局所の興奮性シナプス伝達と抑制性シナプス伝達のバランスを調節することによってマクロな興奮性/抑制性神経ネットワークの制御に重要な役割を果たしていることが示唆される。
-　様々な脳領域や細胞種特異的にMecp2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスが作製され、種々の脳部位および神経サブタイプ機能におけるMeCP2の機能が個体レベルで明らかにされてきている。[[扁桃体]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加と恐怖学習の低下がみられる<ref name=Adachi2009><pubmed>19339616</pubmed></ref>。[[視床下部]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加や、[[攻撃性]]の上昇、[[食欲]]過剰、[[肥満]]を示す<ref name=Fyffe2008><pubmed>18817733</pubmed></ref>F。[[チロシン水酸化酵素]] ([[tyrosine hydroxylase]], [[TH]])発現[[ドーパミン]]および[[ノルアドレナリン]]ニューロン特異コンディショナルノックアウトマウスにおいては、ドーパミンおよびノルアドレナリン量の減少と運動機能障害がみられる<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。[[PC12 ETS factor 1]] ([[PET1]])発現[[セロトニン]]ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスは、セロトニン量の減少と攻撃性の上昇を示す<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。広範な抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、短命や呼吸障害、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などレット症候群様の多くの表現型を示す(<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。
+　様々な脳領域や細胞種特異的にMecp2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスが作製され、種々の脳部位および神経サブタイプ機能におけるMeCP2の機能が個体レベルで明らかにされてきている。[[扁桃体]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加と恐怖学習の低下がみられる<ref name=Adachi2009><pubmed>19339616</pubmed></ref>。[[視床下部]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加や、[[攻撃性]]の上昇、[[食欲]]過剰、[[肥満]]を示す<ref name=Fyffe2008><pubmed>18817733</pubmed></ref>。[[チロシン水酸化酵素]] ([[tyrosine hydroxylase]], [[TH]])発現[[ドーパミン]]および[[ノルアドレナリン]]ニューロン特異コンディショナルノックアウトマウスにおいては、ドーパミンおよびノルアドレナリン量の減少と運動機能障害がみられる<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。[[PC12 ETS factor 1]] ([[PET1]])発現[[セロトニン]]ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスは、セロトニン量の減少と攻撃性の上昇を示す<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。広範な抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、短命や呼吸障害、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などレット症候群様の多くの表現型を示す(<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。
 　一方で、前脳の抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などいくつかのレット症候群様表現型を示すことが明らかにされている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。[[抑制性ニューロン]]サブタイプにおけるMeCP2の機能についても研究が行われており、[[パルブアルブミン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスでは運動機能や感覚情報処理、学習、社会性の異常がみられ、[[ソマトスタチン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスにおいてはてんかんや常同運動がみられることが示されている<ref name=ItoIshida2015><pubmed>26590342</pubmed></ref>。
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 　ヒトMECP2遺伝子をゲノムに挿入しMeCP2を正常量より多く発現するMECP2重複症候群モデルマウスも作製されており、MECP2重複患者にみられるような異常脳波などの神経生理学的表現型の一部を模倣することが報告されている<ref name=Collins2004><pubmed>15351775</pubmed></ref>。また、最近の研究によりMECP2重複モデルマウスおよびMECP2重複患者iPS細胞由来ニューロンが神経突起や細胞体サイズの異常な増大やmTORシグナルの異常活性化を示し、これらの異常にmiR-199aが寄与していること、MECP2重複患者iPS細胞由来脳オルガノイドにみられる異常な神経活動がmiR-199aの機能抑制により改善することが報告されている<ref name=Akaba2025><pubmed>41244585</pubmed></ref>。
-　過剰なMeCP2の発現を抑制するようにデザインされた[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]([[ASO]])がMECP2重複モデルマウスの表現型を改善することが示され<ref name=Shao2021><pubmed>33658357</pubmed></ref><ref name=Sztainberg2015><pubmed>26605526</pubmed></ref>、それらの結果を基に現在臨床第1/2相試験が実施されている(ClinicalTrial.gov identifier: NCT06430385)。
+　過剰なMeCP2の発現を抑制するようにデザインされた[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]([[ASO]])がMECP2重複モデルマウスの表現型を改善することが示され<ref name=Shao2021><pubmed>33658357</pubmed></ref><ref name=Sztainberg2015><pubmed>26605526</pubmed></ref>、それらの結果を基に現在臨床第1/2相試験が実施されている([https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430385 ClinicalTrial.gov])。
 === その他の疾患との関連 ===