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[[Image:Nav channelの２次元構造.png|thumb|right|482x199px|図１. 電位依存性ナトリウムチャネルの二次構造]] | [[Image:Nav channelの２次元構造.png|thumb|right|482x199px|図１. 電位依存性ナトリウムチャネルの二次構造]] | ||
脳および心筋のNavチャネルは分子量約260kのαサブユニットと１回膜貫通型の& | 脳および心筋のNavチャネルは分子量約260kのαサブユニットと１回膜貫通型のβサブユニットから構成されている。神経細胞や心筋に存在するチャネルは１つのαサブユニットとβ1、β2もしくはβ3、β4の二つのβサブユニットで構成され、骨格筋ではαサブユニットと１つのβサブユニットにより構成されている。αサブユニットは４つの相同性の高いドメインの反復で構成されており、各ドメインは６つの膜貫通ヘリックスを含んでいる（図１参照）。基本的なαサブユニットの二次構造は他の[[電位依存性イオンチャネル]]（電位依存性[[カルシウムチャネル]]、電位依存性[[カリウムチャネル]]など）と同様で あり、各ドメインの最初の４つの膜貫通ヘリックス（S1-S4）は膜電位を感知する電位センサーとして働き、残りの２つ(S5,S6)はナトリウムイオンを透過させるための孔（ポアドメイン）を構成する | ||
[[Image:Nachannel-TopView.png|thumb|right|229x254px|図２. 電位依存性ナトリウムチャネルの立体構造。この図ではポアドメインの中央部に、構造を決定する際に使用した水銀原子が見える。（Payandeh et al.2011より転載）]] | [[Image:Nachannel-TopView.png|thumb|right|229x254px|図２. 電位依存性ナトリウムチャネルの立体構造。この図ではポアドメインの中央部に、構造を決定する際に使用した水銀原子が見える。（Payandeh et al.2011より転載）]] | ||
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== | == βサブユニット == | ||
βサブユニットは１回膜貫通型のサブユニットで、β1からβ4まで４種類存在する。これまでの研究によりαサブユニットだけでも、電位依存的にナトリウムチャネルを透過させる機能を保持していることが分かっているが、βサブユニットはαサブユニットと共に存在することで、ナトリウムチャネルの機能を変える。またすべてのβサブユニットは細胞外側に細胞接着に関わる分子に見られるイムノグロブリンドメインを持っている。そのため一部のβサブユニットは、チャネルの機能を補完するだけでなく、種々の細胞接着因子と結合し、細胞運動や[[wikipedia:ja:細胞接着|細胞接着]]、[[wikipedia:neurite|神経突起]]の伸長に重要な役割を担っていることが知られている。またβ4は細胞内側からのblocking particleとして作用し、resurgent電流の形成に関わることが示唆されている。 | |||
== 薬剤による機能の修飾 == | == 薬剤による機能の修飾 == | ||
Navチャネルに特異的に結合し、その性質を変える種々の薬剤が知られている（表参照）。最も早く発見されたのは、フグ毒として知られているテトロドトキシンで、ナトリウムチャネルのポアドメインに結合して、イオン透過を阻害する。β-サソリ毒はナトリウムチャネルの電位センサー部分に結合し、不活性化を阻害する。また、アコニチニン、グラヤノトキシン、ベラトリジン、バトラコトキシンは[[wikipedia:ja:細胞膜|細胞膜]]を透過し、細胞の内側からナトリウムチャネルに結合して、ナトリウムチャネルが開いている時間を長くする作用がある。また局所[[wikipedia:ja:麻酔|麻酔薬]]として知られているリドカインは不活性化状態を安定化し電流量を減らす作用がある。 | |||
== 転写の制御 == | == 転写の制御 == | ||
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また心筋に発現しているNav1.5の変異は、[[wikipedia:Long QT syndrome|先天性ＱＴ延長症候群（LQT）]]、特発性の[[wikipedia:ja:心室細動|心室細動]]等の[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]を引き起こす。LQTを引き起こす変異は複数存在するが、その多くはチャネルの不活性化が不完全になる変異である12 13 14。このため持続的にナトリウム電流が流れ膜の再分極が遅れるため、QT間隔が伸長する。LQTの患者のうちNav1.5に変異を持つのは約10%である。 | また心筋に発現しているNav1.5の変異は、[[wikipedia:Long QT syndrome|先天性ＱＴ延長症候群（LQT）]]、特発性の[[wikipedia:ja:心室細動|心室細動]]等の[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]を引き起こす。LQTを引き起こす変異は複数存在するが、その多くはチャネルの不活性化が不完全になる変異である12 13 14。このため持続的にナトリウム電流が流れ膜の再分極が遅れるため、QT間隔が伸長する。LQTの患者のうちNav1.5に変異を持つのは約10%である。 | ||
中枢神経系で発現しているNav1.1の変異は[[てんかん]]の原因になる。これまで、[[wikipedia:Generalized epilepsy with febrile seizures plus|全般てんかん熱性痙攣プラス(generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)]]および[[wikipedia:SMEI|乳児重症ミオクロニーてんかん(severe myoclonic epilepsy of infant, SMEI)]]を引き起こすNav1.1の変異が多数例、報告されている。不活性化が不完全になり持続的にナトリウム電流が流れるような変異や、不活性化がより高い電位で起こるような変異が報告されている。またGEFS+ | 中枢神経系で発現しているNav1.1の変異は[[てんかん]]の原因になる。これまで、[[wikipedia:Generalized epilepsy with febrile seizures plus|全般てんかん熱性痙攣プラス(generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)]]および[[wikipedia:SMEI|乳児重症ミオクロニーてんかん(severe myoclonic epilepsy of infant, SMEI)]]を引き起こすNav1.1の変異が多数例、報告されている。不活性化が不完全になり持続的にナトリウム電流が流れるような変異や、不活性化がより高い電位で起こるような変異が報告されている。またGEFS+を引き起こす変異はβ1サブユニットにも見だされ、この変異を持ったβサブユニットは、αサブユニットの機能の調整をすることができない15 16。 侵害受容に関わる[[wikipedia:sensory neuron|一次知覚ニューロン]]に発現しているNav1.7の変異は、[[wikipedia:ja:先天性無痛無汗症|先天性の無痛症(congenital insensitivity to pain, CIP)]]や[[wikipedia:erythromelalgia|先端紅痛症(erythromelalgia, IEM)]]、[[wikipedia:paroxysmal extreme pain disorder|発作性の神経痛(paroxysmal extreme pain disorder, PEPD)]]に関わっている。これまで知られているCIPを引き起こす変異はすべてNav1.7をコードする遺伝子の途中に[[wikipedia:ja:終止コドン|終止コドン]]が挿入され、チャネルとしての機能を喪失することが分かっている17。またIEMでは遺伝子の変異により、低い電位でナトリウムチャネルが開口するため、[[閾値]]が低くなり活動電位が生じやすくなる17。PEPDの患者では速い不活性化に関わっているリピートIIIとIVの間に変異が見つかっている。この変異を持ったナトリウムチャネルは速い不活性化が起こる膜電位が高い電位にシフトする。そのため低い膜電位でも電気的に興奮しやすくなり、PEPDの症状が現れると考えられている17。 | ||