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英語名： melatonin
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<font size="+1">鳥居 雅樹、[http://researchmap.jp/read0180571 深田 吉孝]</font><br>
''東京大学 大学院理学系研究科 生物化学専攻''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年3月21日　原稿完成日：2013年3月27日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
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メラトニンは，''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンの構造をもつ生理活性アミン誘導体である<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959)<br>Structure of melatonin. ''<br>J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958)<br>Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes.<br>''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞（桿体と錐体）において合成されて網膜の生理機能を調節する局所ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは光条件を一日の間で一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかに関わらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，昼行性であるか夜行性であるかに応じて分泌量の多い時間帯が異なるコルチゾールの分泌リズムと対照的である。
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== 合成と分泌  ==
<!--Clinical data-->


[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図1　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図1）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。
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=== 制御 ===
<!--Pharmacokinetic data-->


メラトニンの生合成経路（図1）のうち，律速段階はAANATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AANATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が変動する。松果体におけるメラトニンの合成・分泌の量には，昼に低く夜に高い概日リズムが顕著に観察される。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。
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哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は間脳視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動子を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aanat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aanat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aanat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AANAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が上昇する。
<!--Identifiers-->


一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある。''Aanat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス領域が存在するが，この領域に時計遺伝子であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aanat''遺伝子の周期的な発現が誘導される。前述のように''Aanat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aanat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。
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AANATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている。松果体において夜間に活性化するPKAはAANATをリン酸化することが知られており，リン酸化されたAANATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAANAT はプロテアソーム系により短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAANATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AANAT/14-3-3複合体は遊離のAANATに比べてセロトニンのアセチル化活性が高い事が生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAANAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期が約3.5分）。これは松果体におけるAANAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAANATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。
<!--Chemical data-->
 
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}}
 
英語名： melatonin　独：Melatonin　仏：mélatonine
 
同義語：''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミン
 
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　[[概日リズム]]や[[光周性]]に重要な機能をもつ化合物。[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]においては、主に松果体において合成・分泌されて血中[[wikipedia:ja:ホルモン|ホルモン]]として機能するほか、[[網膜]]の主に[[視細胞]]において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。
}}
 
==メラトニンとは==
　メラトニンは[[生理活性アミン]]の誘導体である<ref> '''A. B. Lerner''' ''et al.'' (1959)<br>Structure of melatonin. ''<br>J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。[[wikipedia:ja:カエル|カエル]][[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]の[[wikipedia:ja:黒色素胞|黒色素胞]]を退色（白色化）させる物質として、[[wikipedia:ja:皮膚|ウシ]]の[[松果体]]から単離された<ref>'''A. B. Lerner''' ''et al.'' (1958)<br>Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes.<br>''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>が、実は[[概日リズム]]や[[光周性]]に重要な機能をもつことが分かった。[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]においては、主に松果体において合成・分泌されて血中[[wikipedia:ja:ホルモン|ホルモン]]として機能するほか、[[網膜]]の主に[[視細胞]]において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において、メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは一日の中で光条件を一定にしても持続する事から、個体内の計時機構である[[概日時計]]の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかにかかわらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは、活動量の高い時間帯に分泌量が高い[[コルチゾール]]の分泌リズムと対照的である。
 
== 合成と分泌の制御  ==
 
[[Image:Yfukada fig 01.png|thumb|250px|'''図．メラトニンの生合成経路''']] 　メラトニンは[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]の1つである[[wikipedia:ja:トリプトファン|トリプトファン]]から、4段階の酵素反応を経て生合成される（図）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため、合成量がそのまま分泌量と相関する。 生合成経路（図）のうち、[[wikipedia:ja:律速段階|律速段階]]は[[アリルアミンN-アセチル転移酵素|アリルアミン''N''-アセチル転移酵素]] ([[AA-NAT]])による[[セロトニン]]の[[アセチル化]]反応である。AA-NATは遺伝子発現の量的な制御と[[翻訳後修飾]]による質的な制御の両方により活性が調節され、メラトニンの合成量が一日の中で変動する。また、メラトニン合成は概日時計による制御の他に、光環境による制御も受ける。すなわち、メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると、メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。
 
=== 転写制御  ===
 
====松果体  ====
 
　[[wj:哺乳類|哺乳類]]の松果体の場合、概日時計の中枢は[[視床下部]]の[[視交叉上核]]（[[Suprachiasmatic nucleus]]、[[SCN]]）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動体を持っており、松果体は複数の[[シナプス]]連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は、松果体に入力する[[交感神経]]終末からの[[ノルアドレナリン]]の放出が引き金となり開始する。この終末から放出されたノルアドレナリンは、松果体に存在する[[&beta;アドレナリン受容体]]を介して細胞内[[cAMP]]濃度を上昇させ、活性化した[[PKA]]が[[CREB]]をリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aa-nat''遺伝子の[[プロモーター]]領域に存在する[[CRE]]に結合して、''Aa-nat''遺伝子の転写を活性する。この結果、松果体における''Aa-nat'' [[mRNA]]量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し、AA-NATタンパク質の急激な増加を引き起こし、メラトニンの合成量が急上昇する<ref name="ho"><pubmed>19860854</pubmed></ref>。
 
==== 網膜視細胞  ====
 
　[[網膜]][[視細胞]]におけるメラトニン合成の場合、SCN由来の時刻情報は用いられず、視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある<ref name="iuvone"><pubmed>15845344</pubmed></ref>。''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域には[[E-box]]と呼ばれるシス配列が存在するが、このE-boxに時計遺伝子の産物である[[BMAL1]]/[[CLOCK]]（もしくはBMAL1/[[NPAS2]]）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aa-nat''遺伝子のリズミックな発現が誘導される。前述のように''Aa-nat''遺伝子の上流にはCREが存在し、視細胞における''Aa-nat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。
 
=== 翻訳後修飾  ===
 
　AA-NATは遺伝子発現のみならず、翻訳後にも制御を受けることが知られている<ref name="iuvone" />。
 
　松果体において夜間に活性化するPKAはAA-NATを[[リン酸化]]し、リン酸化されたAA-NATは[[14-3-3]]と結合する。遊離のAA-NAT は[[プロテアソーム]]により短時間で分解されるのに対し、14-3-3と結合したAA-NATはタンパク質分解を免れるため、タンパク質量が増加する。また、AA-NAT/14-3-3複合体は遊離のAA-NATに比べてアセチル化する酵素活性が高いことが生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は、夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また、夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが、これは松果体におけるAA-NAT量の急激な減少を伴っている（[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]の場合、半減期は約3.5分）。これは松果体におけるAA-NAT量の急激な低下を伴っており、遊離のAA-NATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。


== 生理作用  ==
== 生理作用  ==


メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiが活性化してAC活性が低下し，2次メッセンジャーである細胞内cAMP濃度が低下する。
　メラトニンは[[Gタンパク質共役型の受容体]]を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類の[[メラトニン受容体]]が発見されているが、どちらの受容体もメラトニンと結合すると[[Gi]]を活性化して[[アデニル酸シクラーゼ]]活性が低下し、細胞内cAMP濃度が低下する。


=== 概日リズム  ===
=== 概日リズム  ===


松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の脳領域や末梢組織に伝達する役割を果たし，睡眠の誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。
　松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り、概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の組織に伝達する役割を果たし、[[睡眠]]誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており、中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。


=== 光周性  ===
=== 光周性  ===


哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が高く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺の発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を知る為の重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇 編<br>時間生物学<br>''化学同人'': 2012</ref>
　哺乳類の[[長日応答]]は、[[下垂体隆起部]]（pars tuberalis）において[[甲状腺刺激ホルモン]]（[[Thyroid stimulating hormone]]、[[TSH]]）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が強く発現しており、メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが、日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果、[[wikipedia:ja:生殖腺|生殖腺]]が発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を識別する重要な因子として機能している。<ref>'''海老原史樹文，吉村崇''' 編<br>時間生物学<br>''化学同人'': 2012</ref>  
 
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== 関連項目  ==
== 関連項目  ==
36行目: 110行目:
*[[概日リズム]]  
*[[概日リズム]]  
*[[細胞時計]]
*[[細胞時計]]
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== 参考文献  ==
== 参考文献  ==


<references />  
<references />
 
（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

2021年12月15日 (水) 20:58時点における最新版

鳥居 雅樹、深田 吉孝
東京大学 大学院理学系研究科 生物化学専攻
DOI：10.14931/bsd.3516　原稿受付日：2013年3月21日　原稿完成日：2013年3月27日
担当編集委員：林 康紀（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）

melatonin
Systematic (IUPAC) name
N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]
acetamide
Clinical data
AHFS/Drugs.com Consumer Drug Information
Pregnancy cat. ?
Legal status Prescription Only (S4) (AU) OTC (US)
Routes In humans: orally, as capsules, tablets or liquid, sublingually, or as transdermal patches. In lab animals: also injection.
Pharmacokinetic data
Bioavailability 30 – 50%
Metabolism Hepatic via CYP1A2 mediated 6-hydroxylation
Half-life 35 to 50 minutes
Excretion Urine
Identifiers
CAS number 73-31-4 YesY
ATC code N05CH01
PubChem CID 896
IUPHAR ligand 224
DrugBank DB01065
ChemSpider 872 YesY
UNII JL5DK93RCL YesY
KEGG D08170 YesY
ChEBI CHEBI:16796 N
ChEMBL CHEMBL45 YesY
Chemical data
Formula C13H16N2O2 
Mol. mass 232.278 g/mol
SMILES eMolecules & PubChem
 N (what is this?)  (verify)

英語名： melatonin　独：Melatonin　仏：mélatonine

同義語：N-アセチル-5-メトキシトリプタミン

　概日リズムや光周性に重要な機能をもつ化合物。脊椎動物においては、主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか、網膜の主に視細胞において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。

メラトニンとは

　メラトニンは生理活性アミンの誘導体である[1] 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として、ウシの松果体から単離された[2]が、実は概日リズムや光周性に重要な機能をもつことが分かった。脊椎動物においては、主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか、網膜の主に視細胞において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において、メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは一日の中で光条件を一定にしても持続する事から、個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかにかかわらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは、活動量の高い時間帯に分泌量が高いコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

合成と分泌の制御

図．メラトニンの生合成経路

　メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから、4段階の酵素反応を経て生合成される（図）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため、合成量がそのまま分泌量と相関する。 生合成経路（図）のうち、律速段階はアリルアミンN-アセチル転移酵素 (AA-NAT)によるセロトニンのアセチル化反応である。AA-NATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され、メラトニンの合成量が一日の中で変動する。また、メラトニン合成は概日時計による制御の他に、光環境による制御も受ける。すなわち、メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると、メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

転写制御

松果体

　哺乳類の松果体の場合、概日時計の中枢は視床下部の視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus、SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動体を持っており、松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は、松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。この終末から放出されたノルアドレナリンは、松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ、活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBはAa-nat遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して、Aa-nat遺伝子の転写を活性する。この結果、松果体におけるAa-nat mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し、AA-NATタンパク質の急激な増加を引き起こし、メラトニンの合成量が急上昇する[3]。

網膜視細胞

　網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合、SCN由来の時刻情報は用いられず、視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある[4]。Aa-nat遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス配列が存在するが、このE-boxに時計遺伝子の産物であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事によりAa-nat遺伝子のリズミックな発現が誘導される。前述のようにAa-nat遺伝子の上流にはCREが存在し、視細胞におけるAa-natの発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

翻訳後修飾

　AA-NATは遺伝子発現のみならず、翻訳後にも制御を受けることが知られている[4]。

　松果体において夜間に活性化するPKAはAA-NATをリン酸化し、リン酸化されたAA-NATは14-3-3と結合する。遊離のAA-NAT はプロテアソームにより短時間で分解されるのに対し、14-3-3と結合したAA-NATはタンパク質分解を免れるため、タンパク質量が増加する。また、AA-NAT/14-3-3複合体は遊離のAA-NATに比べてアセチル化する酵素活性が高いことが生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は、夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また、夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが、これは松果体におけるAA-NAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合、半減期は約3.5分）。これは松果体におけるAA-NAT量の急激な低下を伴っており、遊離のAA-NATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

生理作用

　メラトニンはGタンパク質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが、どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiを活性化してアデニル酸シクラーゼ活性が低下し、細胞内cAMP濃度が低下する。

概日リズム

　松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り、概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の組織に伝達する役割を果たし、睡眠誘導などの概日リズムを生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており、中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

光周性

　哺乳類の長日応答は、下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（Thyroid stimulating hormone、TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が強く発現しており、メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが、日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果、生殖腺が発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を識別する重要な因子として機能している。[5]

関連項目

参考文献

  1. ↑ A. B. Lerner et al. (1959)
    Structure of melatonin.
    J. Am. Chem. Soc.     81, 6084
  2. ↑ A. B. Lerner et al. (1958)
    Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes.
    J. Am. Chem. Soc. 80, 2587
  3. ↑ Ho, A.K., & Chik, C.L. (2010).
    Modulation of Aanat gene transcription in the rat pineal gland. Journal of neurochemistry, 112(2), 321-31. [PubMed:19860854] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ 4.0 4.1 Iuvone, P.M., Tosini, G., Pozdeyev, N., Haque, R., Klein, D.C., & Chaurasia, S.S. (2005).
    Circadian clocks, clock networks, arylalkylamine N-acetyltransferase, and melatonin in the retina. Progress in retinal and eye research, 24(4), 433-56. [PubMed:15845344] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ 海老原史樹文，吉村崇 編
    時間生物学
    化学同人: 2012
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