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''日本医科大学大学院医学研究科 薬理学分野''<br> | ''日本医科大学大学院医学研究科 薬理学分野''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月4日 原稿完成日：2015年8月28日<br> | ||
担当編集委員：<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br> | ||
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英語名：substance | 英語名：substance P 英略語：SP 独：Substanz P 仏：substance P | ||
同義語：P物質 | 同義語：P物質 | ||
{{box|text= | {{box|text= サブスタンスPは、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。類似の構造を持つペプチドと共に、タキキニンtachykininsと総称される。サブスタンスPに高親和性を持つNK<sub>1</sub>受容体を介して、様々な細胞内情報伝達系を活性化し、複数のイオンチャネルを修飾する。サブスタンスPおよびNK<sub>1</sub>受容体は、神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現している。従って痛覚、神経原性炎症、情動、報酬系等、広範囲な生理機能と疾患病態に関与している。}} | ||
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== サブスタンスPとは == | == サブスタンスPとは == | ||
サブスタンスPとは[[wikipedia:ja:ウマ|ウマ]]の脳および[[wikipedia:ja:腸管|腸管]]に存在し、[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]を下降させ、 | サブスタンスPとは[[wikipedia:ja:ウマ|ウマ]]の脳および[[wikipedia:ja:腸管|腸管]]に存在し、[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]を下降させ、[[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]を収縮させる物質として、1931年に[[wikipedia:ja:ウルフ・スファンテ・フォン・オイラー|von Euler]]と[[wikipedia:John Gaddum|Gaddum]]によって見出された<ref><pubmed>16994201</pubmed></ref>。1971年に単離され、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドであることが明らかになった。1974年に大塚らによって<ref><pubmed>4373657</pubmed></ref>、サブスタンスPが新生ラット脊髄ニューロンに対して興奮性作用を持つことが報告され、ペプチド性物質が哺乳類において神経伝達物質として機能している可能性が初めて示された。サブスタンスPは[[一次求心性ニューロン]]の一部に含まれ、刺激に応じて[[脊髄後角]]において[[神経終末]]の[[シナプス小胞]]から放出され、[[脊髄]]ニューロンに時間経過の[[遅い脱分極]]をひきおこす。 | ||
== ファミリー == | == ファミリー == | ||
サブスタンスPは[[タキキニン]]ファミリーに属している。同じファミリーには、[[ニューロキニンA]]（[[neurokinin A]]; [[NKA]]）、[[ニューロキニンB]]（[[neurokinin B]]; [[NKB]]）、[[ヘモキニン-1]]（[[hemokinin-1]]; [[HK-1]] | サブスタンスPは[[タキキニン]]ファミリーに属している。同じファミリーには、[[ニューロキニンA]]（[[neurokinin A]]; [[NKA]]）、[[ニューロキニンB]]（[[neurokinin B]]; [[NKB]]）、[[ヘモキニン-1]]（[[hemokinin-1]]; [[HK-1]]）などが含まれ、そのC末端に共通のアミノ酸配列、-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH<sub>2</sub>を持っている。サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBは[[哺乳類]]でアミノ酸全配列が共通であるが、ヘモキニン-1は[[ヒト]]と[[マウス]]/ラット間で配列に違いがある（表1）。ヒトでは、[[Tac1]]遺伝子から選択的スプライシングによって、α、β、γ、δTac1 [[mRNA]][[スプライスバリアント]]が生成され、それぞれのmRNAから[[翻訳]]された前駆体タンパク質がプロッセッシングを受け、サブスタンスPが切り出される。 | ||
ニューロキニンAもTac1遺伝子に由来するが、β、γTac1 mRNAから翻訳される。ニューロキニンBはTac3遺伝子、HK-1は、C末端にタキキニン共通のアミノ酸配列を持つエンドキニンAおよびBと共にTac4遺伝子にコードされている<ref name=ref3><pubmed>24382888</pubmed></ref>。 | |||
[[ファイル:Tachikinin.jpg|サムネイル|右|350px|'''図. ヒトタキキニン前駆体の構造'''<br>SP: サブスタンスP、NPK: ニューロペプチドK、NKA: ニューロキニンA、NPγ: ニューロペプチドγ、NKB: ニューロキニンB、EKA: エンドキニンA、 | [[ファイル:Tachikinin.jpg|サムネイル|右|350px|'''図. ヒトタキキニン前駆体の構造'''<br>SP: サブスタンスP、NPK: ニューロペプチドK、NKA: ニューロキニンA、NPγ: ニューロペプチドγ、NKB: ニューロキニンB、EKA: エンドキニンA、 | ||
EKB: エンドキニンB、EKC: エンドキニンC、EKD: エンドキニンD、HK−1: ヘモキニン-1]] | EKB: エンドキニンB、EKC: エンドキニンC、EKD: エンドキニンD、HK−1: ヘモキニン-1]] | ||
サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBのC末端のそれぞれ6、7、8個以上のアミノ酸を含むペプチドは、受容体に対し、完全長のペプチドとほぼ同等の活性を示すが、N末端フラグメントやC末端の[[wikipedia:ja:アミド基|アミド基]]を除いたサブスタンスP free acidは活性がない<ref name=ref1 />。 | |||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
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| ニューロキニンB ||align="right" |Asp-Met-His-Asp-Phe-<span style="color:#FF0000">Phe</span>-Val-<span style="color:#FF0000">Gly-Leu-Met-NH<sub>2</sub></span>||Tac3||α、βTac3 | | ニューロキニンB ||align="right" |Asp-Met-His-Asp-Phe-<span style="color:#FF0000">Phe</span>-Val-<span style="color:#FF0000">Gly-Leu-Met-NH<sub>2</sub></span>||Tac3||α、βTac3 | ||
|- | |- | ||
| | | マウス・ヘモキニン-1||align="right" |Arg-Ser-Arg-Thr-Arg-Gln-<span style="color:#FF0000">Phe</span>-Tyr-<span style="color:#FF0000">Gly-Leu-Met-NH<sub>2</sub></span> ||rowspan=4|Tac4||Tac4 | ||
|- | |- | ||
| | | ヒト・ヘモキニン-1 ||align="right" |Thr-Gly-Lys-Ala-Ser-Gln-<span style="color:#FF0000">Phe</span>-Phe- <span style="color:#FF0000">Gly-Leu-Met-NH<sub>2</sub></span> ||αTac4 | ||
|- | |- | ||
| | | ヒト・エンドキニンA||align="right" rowspan=2 |–Gly-Lys-Ala-Ser-Gln-<span style="color:#FF0000">Phe</span>-Phe-<span style="color:#FF0000">Gly-Leu-Met-NH<sub>2</sub></span>||αTac4 | ||
|- | |- | ||
| | | ヒト・エンドキニンB||β、γ、δTac4 | ||
|} | |} | ||
注）ヒト・エンドキニンAとBはそれぞれ全長47、41アミノ酸の内、C末端の10アミノ酸のみ示している。赤字は共通配列。 | |||
== 受容体 == | == 受容体 == | ||
哺乳類の[[タキキニン受容体]]は[[Gタンパク質共役型受容体]] | 哺乳類の[[タキキニン受容体]]は[[Gタンパク質共役型受容体]]で、中西らによって[[NK1|NK<sub>1</sub>]]、[[NK2|NK<sub>2</sub>]]、[[NK3|NK<sub>3</sub>]]の3種類がクローニングされ、それぞれSP、ニューロキニンA、ニューロキニンBが高い親和性を持っている<ref name=ref4><pubmed>1851606</pubmed></ref>。NK<sub>1</sub>受容体の[[細胞内情報伝達]]経路は当初考えられていた以上に多岐に亘っている<ref name=ref3 />。[[Ca2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素|Ca<sup>2+</sup>／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]]（[[protein kinase C]]、[[PKC]]）、[[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]（[[protein kinase A]]、[[PKA]]）、[[ホスホリパーゼA2]]（[[phospholipase A2]]）の活性化だけでなく、[[Rho]]-[[ROCK]]経路を介した[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light chain kinase]]）の[[リン酸化]]や[[上皮成長因子受容体]]（[[epidermal growth factor receptor]]、[[EGFR]]）の[[トランス活性化]]を介した[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]（[[mitogen-activated protein kinase]]、 [[MAPK]]）の活性化も報告されている<ref name=ref5><pubmed>10846186</pubmed></ref>。HK-1はサブスタンスPと同様にNK<sub>1</sub>受容体に対して[[親和性]]が高く、サブスタンスPとほぼ同等の[[Ki]]を示している<ref name=ref6><pubmed>12383518</pubmed></ref>。HK-1に固有の高親和性受容体は見いだされていない。 | ||
== 発現 == | == 発現 == | ||
タキキニンの神経系における発現分布に関しては、サブスタンスPとニューロキニンAは[[中枢神経系]]および[[末梢神経系]] | タキキニンの神経系における発現分布に関しては、サブスタンスPとニューロキニンAは[[中枢神経系]]および[[末梢神経系]]ニューロンに、ニューロキニンBは脊髄および[[大脳]]を含む中枢神経系のニューロンに発現している。タキキニンは従来神経細胞由来と考えられてきたが、現在は神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現していることが分かっている。例えば、サブスタンスPは[[wikipedia:ja:血管内皮細胞|血管内皮細胞]]や種々の[[wikipedia:ja:免疫細胞|免疫細胞]]、[[wikipedia:ja:線維芽細胞|線維芽細胞]]、ニューロキニンBは[[wikipedia:ja:胎盤組織|胎盤組織]]<ref name=ref3 />、HK-1は[[心]]、[[肺]]、[[骨格筋]]、[[皮膚]]などの末梢組織に主に分布している<ref name=ref6 /> <ref name=ref7><pubmed>12716968</pubmed></ref>。HK-1はマウス[[wikipedia:ja:pre-B細胞|pre-B細胞]]の成熟に対し[[自己分泌]]分子として働く他、[[wikipedia:ja:T細胞|T細胞]]の成熟や女性[[wikipedia:ja:生殖器|生殖器]]機能にも関与している<ref name=ref8><pubmed>14723970</pubmed></ref>。 | ||
タキキニン受容体の組織分布に関しては、NK<sub>1</sub>受容体は中枢神経系（[[海馬]]、[[扁桃体]]、[[青斑核]]、[[嗅球]]、[[線条体]]、[[孤束核]]、[[側坐核]]、脊髄など）と末梢組織（膀胱、副腎、腸管など）、NK<sub>2</sub>受容体は末梢組織（膀胱、輸精管、腸管など）、NK<sub>3</sub>受容体は中枢神経系（視床下部、[[大脳皮質]]、嗅球、孤束核、脊髄など）に分布している<ref name=ref9><pubmed>7814667</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>8788251</pubmed></ref>。 | |||
== 機能 == | == 機能 == | ||
ニューロンにおいて、様々なチャネルの修飾機構が報告されている。[[前脳基底野]]細胞では、[[Gq/11]]および[[PLCβ-1]] | ニューロンにおいて、様々なチャネルの修飾機構が報告されている。[[前脳基底野]]細胞では、[[Gq/11]]および[[ホスホリパーゼCβ-1]]（[[PLCβ-1]]）を細胞内情報伝達系として、サブスタンスPは[[内向き整流性カリウムチャネル]]を抑制し、脱分極をおこす<ref name=ref11><pubmed>8890327</pubmed></ref>。[[ラット]][[上頸神経節]]細胞では、サブスタンスPが電位非依存性に[[N型カルシウムチャネル]]を抑制するが<ref name=ref12><pubmed>19858358</pubmed></ref>、チャネルを構成する[[CaVβサブユニット|Ca<sub>V</sub>βサブユニット]]の種類によっては、サブスタンスPが[[N電流]]を増強する報告もある<ref name=ref13><pubmed>7678964</pubmed></ref>。ラット[[舌下運動神経]]およびラット[[延髄]][[pre-Bötzinger複合体]][[吸気ニューロン]]では、サブスタンスPは[[two-pore domainカリウムチャネル]]1つである[[TASK-1]]を抑制する<ref name=ref14><pubmed>10719894</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>20335463</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>19321769</pubmed></ref>。TASK-1を介した[[リーク電流]]は、これらのニューロンにおいて[[静止膜電位]]の形成やリズムの制御に関わっている。Von EulerとGaddumが見出したサブスタンスPによる血圧下降作用は、血管内皮細胞のNK<sub>1</sub>受容体刺激を介して産生された[[一酸化窒素]]によって、細動脈平滑筋が弛緩したことによると考えられている<ref name=ref17><pubmed> 2479442</pubmed></ref>。 | ||
==不活化機構== | ==不活化機構== | ||
[[neprilysin]] | [[ネプリライシン]]（[[neprilysin]], EC 3.4.24.11、別名[[エンケファリナーゼ]]; [[enkephalinase]]）、[[アミノペプチダーゼN]]（[[aminopeptidase N]], EC 3.4.11.2）や[[ペプチジルジペプチダーゼA]] ([[peptidyl dipeptidase A]], EC 3.4.15.1、別名[[アンギオテンシン変換酵素]]; [[angiotensin converting enzyme]]）など複数の酵素で分解されて不活性化される<ref name=ref1><pubmed>7682720</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed>7529113</pubmed></ref>。 | ||
== 疾患との関連 == | == 疾患との関連 == | ||
=== 疼痛 === | === 疼痛 === | ||
サブスタンスPは侵害刺激を伝える[[一次求心性ニューロン]]の一部に含まれ、サブスタンスP陽性細胞は[[後根神経細胞]]の約30％を占める<ref name=ref18><pubmed>9581756</pubmed></ref>。サブスタンスP陽性細胞の約80％に[[TRPV1受容体]]が発現している<ref name=ref19><pubmed>10103088</pubmed></ref>。[[神経成長因子]]（[[NGF]]）を過剰発現させた[[トランスジェニックマウス]]では脊髄後角でサブスタンスPの発現が増加し、[[痛覚過敏]]（hyperalgesia）を示す<ref name=ref20><pubmed>10199622</pubmed></ref>。NK<sub>1</sub>とNK<sub>2</sub>受容体は一次求心性ニューロンと脊髄後角ニューロンに発現している。従って、神経刺激等によって一次求心性神経末端で放出されたサブスタンスPは、後角ニューロンに作用するだけでなく、自己あるいは[[傍分泌]]様式で一次求心性ニューロン自身のNK<sub>1</sub>受容体に作用し、共発現しているTRPV1の活性を増強させ、痛覚過敏に関与すると考えられている<ref name=ref21><pubmed>17978048</pubmed></ref>。 | |||
NK<sub>1</sub>受容体[[遺伝子欠失マウス|遺伝子ホモ欠失マウス]]では、通常の痛覚反応はあるが、強い侵害刺激に対する反応が減弱している<ref name=ref22><pubmed>9537323</pubmed></ref>。神経障害によって、通常では[[触覚]]を伝達する[[Aβ線維]]においてサブスタンスPが発現してくることから<ref name=ref23><pubmed>21872992</pubmed></ref>、この変化も[[神経障害性疼痛]]の発症機序の一部に関与している。 | |||
脊髄後角のNK<sub>1</sub>発現ニューロンは高次脳部位へ投射し、[[脳幹]]の下行性経路を介して脊髄の興奮性を制御する<ref name=ref24><pubmed>12402039</pubmed></ref>。一方、青斑核を起始とする下行性[[ノルアドレナリン]]含有神経は[[痛覚抑制系]]として作用しているが、青斑核細胞はNK<sub>1</sub>受容体を発現しており、サブスタンスPの青斑核への局所投与は一過性の鎮痛をおこす<ref name=ref25><pubmed>22188400</pubmed></ref>。現在のところ、[[鎮痛薬]]として臨床応用されているタキキニン受容体拮抗薬はない。 | |||
=== 神経原性炎症 === | === 神経原性炎症 === | ||
サブスタンスPおよびニューロキニンAは[[三叉神経節]]、[[後根神経節]]や[[迷走神経]][[節状神経節]] | サブスタンスPおよびニューロキニンAは[[三叉神経節]]、[[後根神経節]]や[[迷走神経]][[節状神経節]]などの一次知覚ニューロンの一部に含まれており、これらのニューロンの末梢側および中枢側神経終末から放出される。一次求心性神経における[[活動電位]]の逆行性伝導や末梢側終末に発現するTRPV1の活性化などに伴って、末梢側神経終末から放出されたサブスタンスPやニューロキニンAは、細動脈の拡張、[[wikipedia:ja:血漿|血漿]]成分の血管外漏出、顆粒球の浸潤などを含む、[[神経原性炎症]]を惹起すると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref26><pubmed>22837035</pubmed></ref>。Tac-1欠損マウスでは、神経原性炎症が抑制される<ref name=ref27><pubmed>9537322</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:好中球|好中球]]、[[wikipedia:ja:マクロファージ|マクロファージ]]、[[wikipedia:ja:樹状細胞|樹状細胞]]および[[wikipedia:ja:Tリンパ球|Tリンパ球]]には、サブスタンスPおよびNK<sub>1</sub>受容体が発現していることが報告されており、サブスタンスP刺激によって炎症を促進する[[サイトカイン]]などが放出され、炎症反応が起きると考えられている。 | ||
=== 化学療法誘発性嘔気・嘔吐 === | === 化学療法誘発性嘔気・嘔吐 === | ||
脳幹部にある[[孤束核]]は迷走神経の求心性入力および他の脳部位からの入力を受けて情報を統合し、[[嘔吐反射]]の遠心路に関連する部位に出力している。NK<sub>1</sub>受容体は孤束核に分布しており、サブスタンスPは孤束核ニューロンの自発発火を増強するが、この効果はNK<sub>1</sub>受容体拮抗薬で抑制される<ref name=ref28><pubmed>10214984</pubmed></ref>。孤束核は、[[制吐薬]]としてのNK<sub>1</sub>受容体拮抗薬の主な標的と考えられている<ref name=ref29><pubmed>19454547</pubmed></ref>。中枢作用に加えて、腸管の迷走神経終末に分布する末梢のNK<sub>1</sub>受容体も治療効果に関与している<ref name=ref29 />。[[wikipedia:ja:シスプラチン|シスプラチン]]等の[[wikipedia:ja:抗がん薬|抗がん薬]]で誘発される嘔気嘔吐を抑制する効果に関して、[[セロトニン]][[5-HT3受容体|5-HT<sub>3</sub>受容体]]拮抗薬と[[ステロイド]]を組み合わせた治療法に比べ、非ペプチド性経口NK1受容体拮抗薬[[wikipedia:Aprepitant|aprepitant]]を加えた3薬併用療法の優位性が認められており<ref name=ref30><pubmed>14746859</pubmed></ref>、現在臨床応用されている。 | |||
=== 精神疾患 === | === 精神疾患 === | ||
上位中枢神経系において[[情動]] | 上位中枢神経系において[[情動]]や不安・恐怖反応に関与すると考えられている[[中隔野]]、[[海馬]]、[[扁桃体]]、[[視床下部]]、あるいは[[中脳中心灰白質]]にNK<sub>1</sub>とNK<sub>3</sub>受容体が豊富に存在している<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />。 | ||
ラットに[[拘束ストレス]]を負荷したり、[[高架台]]に乗せると、[[扁桃体内側核]]のサブスタンスP放出が上昇し、同部位へNK<sub>1</sub>受容体拮抗薬を微量投与すると、[[不安関連行動]]が減弱する<ref name=ref31><pubmed>15024126</pubmed></ref>。新生仔に[[母仔分離ストレス]]を与えると[[扁桃体前部基底外側核]]においてNK<sub>1</sub>受容体の[[細胞内取り込み]]（internalization）がおきることから、内因性サブスタンスP放出の増加が示唆される<ref name=ref32><pubmed>9733503</pubmed></ref>。一方、抗不安薬をラットに投与すると海馬と中脳中心灰白質においてサブスタンスPの合成が減少する<ref name=ref33><pubmed>7518054</pubmed></ref>。NK<sub>1</sub>受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは、[[高架式十字迷路]]試験において、不安関連行動および血清[[コルチゾール]]上昇の減少が観察され、伴って[[背側縫線核]]セロトニンニューロンの発火頻度が増加する<ref name=ref34><pubmed>11172050</pubmed></ref>。[[居住者－侵入者試験]]では[[攻撃性]]が減少する<ref name=ref22 />。不安及び[[うつ症状]]に対するNK<sub>1</sub>拮抗薬の臨床応用に関しては、まだ上市されている薬物はない。 | |||
サブスタンスP-NK<sub>1</sub>受容体神経系は[[薬物依存]]や[[報酬系]]にも関わっている。[[オピオイド]]の報酬効果に関しては、[[条件付け場所嗜好性試験]]において、NK<sub>1</sub>受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは[[モルヒネ]]による場所嗜好性の獲得が抑制され、離脱症状の一部も減少する<ref name=ref35><pubmed>10821273</pubmed></ref>。[[コカイン]]や食物の嗜好性は影響を受けないという<ref name=ref35 />。ラットにおける[[ヘロイン]]の自己投与や消費の動機付けがNK<sub>1</sub>受容体拮抗薬で抑制される<ref name=ref36><pubmed>23303056</pubmed></ref>。またヘロインの投与で[[前頭前野]]と[[側坐核]]でNK<sub>1</sub受容体の増加が見られている<ref name=ref36 />。 | |||
[[アルコール]]に関しては、NK<sub>1</sub>受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは自発的アルコール摂取の増加が抑制され、[[アルコール依存症]]患者ではNK<sub>1</sub>受容体拮抗薬の投与でアルコールに対する欲求が改善している<ref name=ref37><pubmed>18276852</pubmed></ref>。健常者を対象にした[[機能的磁気共鳴撮像法]]による研究では、[[報酬予測]]時の側坐核の脳活動（[[BOLD信号]]）が、NK<sub>1</sub>受容体拮抗薬の単回投与により[[プラセボ]]と比較して有意に減少することが観察される<ref name=ref38><pubmed>23406545</pubmed></ref>。 | |||
=== 性腺機能不全症 === | === 性腺機能不全症 === | ||
ニューロキニンBおよびNK<sub>3</sub>受容体の遺伝子変異（機能欠損）による[[家族性低ゴナドトロピン性性腺機能不全症]]が報告されている<ref name=ref39><pubmed>19079066</pubmed></ref>。視床下部において、[[弓状核]]の[[キスペプチン]]（kisspeptin）含有ニューロンは、視索前核の[[性腺刺激ホルモン放出ホルモン]]（[[GnRH]]）含有ニューロンを直接神経支配し、GnRHのパルス状の放出に関与している。このキスペプチンを含有する弓状核細胞の一群では、ニューロキニンBおよび[[ダイノルフィン]]が共存し、NK<sub>3</sub>受容体も発現している。ニューロキニンBは自己あるいは傍分泌様式によってキスペプチン分泌を刺激しているので、ニューロキニンBあるいはNK<sub>3</sub>受容体の機能欠損によって、キスペプチン含有ニューロンの機能不全とそれに起因するGnRH分泌障害が起きると考えられている<ref name=ref40><pubmed>24615662</pubmed></ref>。 | |||
==関連項目== | |||
* [[タキキニン]] | |||
* [[タキキニン受容体]] | |||
* [[神経ペプチド]] | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
2020年1月25日 (土) 18:54時点における最新版
鈴木 秀典
日本医科大学大学院医学研究科 薬理学分野
DOI：10.14931/bsd.6219 原稿受付日：2015年8月4日 原稿完成日：2015年8月28日
担当編集委員：和田 圭司（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）
英語名：substance P 英略語：SP 独：Substanz P 仏：substance P
同義語：P物質
サブスタンスPは、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。類似の構造を持つペプチドと共に、タキキニンtachykininsと総称される。サブスタンスPに高親和性を持つNK1受容体を介して、様々な細胞内情報伝達系を活性化し、複数のイオンチャネルを修飾する。サブスタンスPおよびNK1受容体は、神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現している。従って痛覚、神経原性炎症、情動、報酬系等、広範囲な生理機能と疾患病態に関与している。
| サブスタンスP | |
|---|---|
| |
| Identifiers | |
33507-63-0 
| |
| ChEMBL | ChEMBL235363
|
| ChemSpider | 33558
|
| |
| 2098 | |
| MeSH | Substance+P |
| PubChem | 36511 |
| UNII | 675VGV5J1D 
|
| Properties | |
| Molar mass | 1347.63 g/mol |
| 特記なき場合、データは常温（25 °C）・常圧（100 kPa）におけるものである。 | |
| タキキニン前駆体1 (TAC1) | |
|---|---|
| Identifiers | |
| Symbol | TAC1 |
| Alt. symbols | TAC2, NKNA |
| Entrez | 6863 |
| HUGO | 11517 |
| OMIM | 162320 |
| RefSeq | NM_003182 |
| UniProt | P20366 |
| Other data | |
| Locus | Chr. 7 q21-q22 |
サブスタンスPとは
サブスタンスPとはウマの脳および腸管に存在し、血圧を下降させ、平滑筋を収縮させる物質として、1931年にvon EulerとGaddumによって見出された[1]。1971年に単離され、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドであることが明らかになった。1974年に大塚らによって[2]、サブスタンスPが新生ラット脊髄ニューロンに対して興奮性作用を持つことが報告され、ペプチド性物質が哺乳類において神経伝達物質として機能している可能性が初めて示された。サブスタンスPは一次求心性ニューロンの一部に含まれ、刺激に応じて脊髄後角において神経終末のシナプス小胞から放出され、脊髄ニューロンに時間経過の遅い脱分極をひきおこす。
ファミリー
サブスタンスPはタキキニンファミリーに属している。同じファミリーには、ニューロキニンA（neurokinin A; NKA）、ニューロキニンB（neurokinin B; NKB）、ヘモキニン-1（hemokinin-1; HK-1）などが含まれ、そのC末端に共通のアミノ酸配列、-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2を持っている。サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBは哺乳類でアミノ酸全配列が共通であるが、ヘモキニン-1はヒトとマウス/ラット間で配列に違いがある（表1）。ヒトでは、Tac1遺伝子から選択的スプライシングによって、α、β、γ、δTac1 mRNAスプライスバリアントが生成され、それぞれのmRNAから翻訳された前駆体タンパク質がプロッセッシングを受け、サブスタンスPが切り出される。
ニューロキニンAもTac1遺伝子に由来するが、β、γTac1 mRNAから翻訳される。ニューロキニンBはTac3遺伝子、HK-1は、C末端にタキキニン共通のアミノ酸配列を持つエンドキニンAおよびBと共にTac4遺伝子にコードされている[3]。
サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBのC末端のそれぞれ6、7、8個以上のアミノ酸を含むペプチドは、受容体に対し、完全長のペプチドとほぼ同等の活性を示すが、N末端フラグメントやC末端のアミド基を除いたサブスタンスP free acidは活性がない[4]。
| タキキニン | 配列 | 遺伝子 | mRNAスプライスバリアント |
| サブスタンスP | Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 | Tac1 | α、β、γ、δTac1 |
| ニューロキニンA | His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 | β、γTac1 | |
| ニューロキニンB | Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 | Tac3 | α、βTac3 |
| マウス・ヘモキニン-1 | Arg-Ser-Arg-Thr-Arg-Gln-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2 | Tac4 | Tac4 |
| ヒト・ヘモキニン-1 | Thr-Gly-Lys-Ala-Ser-Gln-Phe-Phe- Gly-Leu-Met-NH2 | αTac4 | |
| ヒト・エンドキニンA | –Gly-Lys-Ala-Ser-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 | αTac4 | |
| ヒト・エンドキニンB | β、γ、δTac4 |
注）ヒト・エンドキニンAとBはそれぞれ全長47、41アミノ酸の内、C末端の10アミノ酸のみ示している。赤字は共通配列。
受容体
哺乳類のタキキニン受容体はGタンパク質共役型受容体で、中西らによってNK1、NK2、NK3の3種類がクローニングされ、それぞれSP、ニューロキニンA、ニューロキニンBが高い親和性を持っている[5]。NK1受容体の細胞内情報伝達経路は当初考えられていた以上に多岐に亘っている[3]。Ca2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素（protein kinase C、PKC）、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（protein kinase A、PKA）、ホスホリパーゼA2（phospholipase A2）の活性化だけでなく、Rho-ROCK経路を介したミオシン軽鎖キナーゼ（myosin light chain kinase）のリン酸化や上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、EGFR）のトランス活性化を介した分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（mitogen-activated protein kinase、 MAPK）の活性化も報告されている[6]。HK-1はサブスタンスPと同様にNK1受容体に対して親和性が高く、サブスタンスPとほぼ同等のKiを示している[7]。HK-1に固有の高親和性受容体は見いだされていない。
発現
タキキニンの神経系における発現分布に関しては、サブスタンスPとニューロキニンAは中枢神経系および末梢神経系ニューロンに、ニューロキニンBは脊髄および大脳を含む中枢神経系のニューロンに発現している。タキキニンは従来神経細胞由来と考えられてきたが、現在は神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現していることが分かっている。例えば、サブスタンスPは血管内皮細胞や種々の免疫細胞、線維芽細胞、ニューロキニンBは胎盤組織[3]、HK-1は心、肺、骨格筋、皮膚などの末梢組織に主に分布している[7] [8]。HK-1はマウスpre-B細胞の成熟に対し自己分泌分子として働く他、T細胞の成熟や女性生殖器機能にも関与している[9]。
タキキニン受容体の組織分布に関しては、NK1受容体は中枢神経系（海馬、扁桃体、青斑核、嗅球、線条体、孤束核、側坐核、脊髄など）と末梢組織（膀胱、副腎、腸管など）、NK2受容体は末梢組織（膀胱、輸精管、腸管など）、NK3受容体は中枢神経系（視床下部、大脳皮質、嗅球、孤束核、脊髄など）に分布している[10] [11]。
機能
ニューロンにおいて、様々なチャネルの修飾機構が報告されている。前脳基底野細胞では、Gq/11およびホスホリパーゼCβ-1（PLCβ-1）を細胞内情報伝達系として、サブスタンスPは内向き整流性カリウムチャネルを抑制し、脱分極をおこす[12]。ラット上頸神経節細胞では、サブスタンスPが電位非依存性にN型カルシウムチャネルを抑制するが[13]、チャネルを構成するCaVβサブユニットの種類によっては、サブスタンスPがN電流を増強する報告もある[14]。ラット舌下運動神経およびラット延髄pre-Bötzinger複合体吸気ニューロンでは、サブスタンスPはtwo-pore domainカリウムチャネル1つであるTASK-1を抑制する[15] [16] [17]。TASK-1を介したリーク電流は、これらのニューロンにおいて静止膜電位の形成やリズムの制御に関わっている。Von EulerとGaddumが見出したサブスタンスPによる血圧下降作用は、血管内皮細胞のNK1受容体刺激を介して産生された一酸化窒素によって、細動脈平滑筋が弛緩したことによると考えられている[18]。
不活化機構
ネプリライシン（neprilysin, EC 3.4.24.11、別名エンケファリナーゼ; enkephalinase）、アミノペプチダーゼN（aminopeptidase N, EC 3.4.11.2）やペプチジルジペプチダーゼA (peptidyl dipeptidase A, EC 3.4.15.1、別名アンギオテンシン変換酵素; angiotensin converting enzyme）など複数の酵素で分解されて不活性化される[4][19]。
疾患との関連
疼痛
サブスタンスPは侵害刺激を伝える一次求心性ニューロンの一部に含まれ、サブスタンスP陽性細胞は後根神経細胞の約30％を占める[20]。サブスタンスP陽性細胞の約80％にTRPV1受容体が発現している[21]。神経成長因子（NGF）を過剰発現させたトランスジェニックマウスでは脊髄後角でサブスタンスPの発現が増加し、痛覚過敏（hyperalgesia）を示す[22]。NK1とNK2受容体は一次求心性ニューロンと脊髄後角ニューロンに発現している。従って、神経刺激等によって一次求心性神経末端で放出されたサブスタンスPは、後角ニューロンに作用するだけでなく、自己あるいは傍分泌様式で一次求心性ニューロン自身のNK1受容体に作用し、共発現しているTRPV1の活性を増強させ、痛覚過敏に関与すると考えられている[23]。
NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは、通常の痛覚反応はあるが、強い侵害刺激に対する反応が減弱している[24]。神経障害によって、通常では触覚を伝達するAβ線維においてサブスタンスPが発現してくることから[25]、この変化も神経障害性疼痛の発症機序の一部に関与している。
脊髄後角のNK1発現ニューロンは高次脳部位へ投射し、脳幹の下行性経路を介して脊髄の興奮性を制御する[26]。一方、青斑核を起始とする下行性ノルアドレナリン含有神経は痛覚抑制系として作用しているが、青斑核細胞はNK1受容体を発現しており、サブスタンスPの青斑核への局所投与は一過性の鎮痛をおこす[27]。現在のところ、鎮痛薬として臨床応用されているタキキニン受容体拮抗薬はない。
神経原性炎症
サブスタンスPおよびニューロキニンAは三叉神経節、後根神経節や迷走神経節状神経節などの一次知覚ニューロンの一部に含まれており、これらのニューロンの末梢側および中枢側神経終末から放出される。一次求心性神経における活動電位の逆行性伝導や末梢側終末に発現するTRPV1の活性化などに伴って、末梢側神経終末から放出されたサブスタンスPやニューロキニンAは、細動脈の拡張、血漿成分の血管外漏出、顆粒球の浸潤などを含む、神経原性炎症を惹起すると考えられている[3] [28]。Tac-1欠損マウスでは、神経原性炎症が抑制される[29]。好中球、マクロファージ、樹状細胞およびTリンパ球には、サブスタンスPおよびNK1受容体が発現していることが報告されており、サブスタンスP刺激によって炎症を促進するサイトカインなどが放出され、炎症反応が起きると考えられている。
化学療法誘発性嘔気・嘔吐
脳幹部にある孤束核は迷走神経の求心性入力および他の脳部位からの入力を受けて情報を統合し、嘔吐反射の遠心路に関連する部位に出力している。NK1受容体は孤束核に分布しており、サブスタンスPは孤束核ニューロンの自発発火を増強するが、この効果はNK1受容体拮抗薬で抑制される[30]。孤束核は、制吐薬としてのNK1受容体拮抗薬の主な標的と考えられている[31]。中枢作用に加えて、腸管の迷走神経終末に分布する末梢のNK1受容体も治療効果に関与している[31]。シスプラチン等の抗がん薬で誘発される嘔気嘔吐を抑制する効果に関して、セロトニン5-HT3受容体拮抗薬とステロイドを組み合わせた治療法に比べ、非ペプチド性経口NK1受容体拮抗薬aprepitantを加えた3薬併用療法の優位性が認められており[32]、現在臨床応用されている。
精神疾患
上位中枢神経系において情動や不安・恐怖反応に関与すると考えられている中隔野、海馬、扁桃体、視床下部、あるいは中脳中心灰白質にNK1とNK3受容体が豊富に存在している[10] [11]。
ラットに拘束ストレスを負荷したり、高架台に乗せると、扁桃体内側核のサブスタンスP放出が上昇し、同部位へNK1受容体拮抗薬を微量投与すると、不安関連行動が減弱する[33]。新生仔に母仔分離ストレスを与えると扁桃体前部基底外側核においてNK1受容体の細胞内取り込み（internalization）がおきることから、内因性サブスタンスP放出の増加が示唆される[34]。一方、抗不安薬をラットに投与すると海馬と中脳中心灰白質においてサブスタンスPの合成が減少する[35]。NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは、高架式十字迷路試験において、不安関連行動および血清コルチゾール上昇の減少が観察され、伴って背側縫線核セロトニンニューロンの発火頻度が増加する[36]。居住者－侵入者試験では攻撃性が減少する[24]。不安及びうつ症状に対するNK1拮抗薬の臨床応用に関しては、まだ上市されている薬物はない。
サブスタンスP-NK1受容体神経系は薬物依存や報酬系にも関わっている。オピオイドの報酬効果に関しては、条件付け場所嗜好性試験において、NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスではモルヒネによる場所嗜好性の獲得が抑制され、離脱症状の一部も減少する[37]。コカインや食物の嗜好性は影響を受けないという[37]。ラットにおけるヘロインの自己投与や消費の動機付けがNK1受容体拮抗薬で抑制される[38]。またヘロインの投与で前頭前野と側坐核でNK1</sub受容体の増加が見られている[38]。
アルコールに関しては、NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは自発的アルコール摂取の増加が抑制され、アルコール依存症患者ではNK1受容体拮抗薬の投与でアルコールに対する欲求が改善している[39]。健常者を対象にした機能的磁気共鳴撮像法による研究では、報酬予測時の側坐核の脳活動（BOLD信号）が、NK1受容体拮抗薬の単回投与によりプラセボと比較して有意に減少することが観察される[40]。
性腺機能不全症
ニューロキニンBおよびNK3受容体の遺伝子変異（機能欠損）による家族性低ゴナドトロピン性性腺機能不全症が報告されている[41]。視床下部において、弓状核のキスペプチン（kisspeptin）含有ニューロンは、視索前核の性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）含有ニューロンを直接神経支配し、GnRHのパルス状の放出に関与している。このキスペプチンを含有する弓状核細胞の一群では、ニューロキニンBおよびダイノルフィンが共存し、NK3受容体も発現している。ニューロキニンBは自己あるいは傍分泌様式によってキスペプチン分泌を刺激しているので、ニューロキニンBあるいはNK3受容体の機能欠損によって、キスペプチン含有ニューロンの機能不全とそれに起因するGnRH分泌障害が起きると考えられている[42]。
関連項目
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