「エストロゲン」の版間の差分

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　脳はエストロゲンを合成する一方、末梢で合成されたエストロゲンが脳に供給され得る。このような生体におけるエストロゲン、およびエストロゲン合成の基質であるテストステロンの動態は、川戸らの研究グループによって研究されている<ref name=Hojo2009><pubmed>19589866</pubmed></ref>。オスラットの海馬におけるテストステロン濃度は17 nM、17β-エストラジオール濃度は8 nMであった。精巣摘出した[[ラット]]を用い比較したところ、海馬内のテストステロンの8割は血中から供給され，2割は海馬内で合成されることが明らかとなった。一方、メスでは海馬の17β-エストラジオール（1 nM）は血中17β-エストラジオール（0.1～0.01 nM）より10倍以上も濃度が高く、また、メスでは血中から海馬に入る17β-エストラジオールの寄与は非常に低く，海馬内合成が主である。海馬における17β-エストラジオール量はオスの方がメスより8倍も多く、性腺や血中での量比とは逆転している。これらの知見から、テストステロンは[[血液脳関門]]を透過する一方、17β-エストラジオールの血液脳関門透過性は低いと考えられる。なお、脳においてニューロンおよびアストロサイトが主に17β-エストラジオールを合成すると考えてられており、[[オリゴデンドロサイト]]や[[ミクログリア]]などの細胞種の17β-エストラジオール合成への寄与は小さい<ref name=Brann2022><pubmed>36552208</pubmed></ref>。

== 受容体 ==

　ヒトおよびマウスにおけるエストロゲン受容体 (estrogen receptor; ER)として、核内受容体型の[[ER&alpha]];と[[ERβ]]、ならびに[[Gタンパク質共役受容体]][[GPR30[[ ([[G protein-coupled receptor 30]])が知られている。これらの受容体は卵巣や子宮といった生殖器官に加えて脳、心臓および肝臓など様々な組織に発現している。脳では、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトなど、ほぼすべての細胞種で発現が認められている。

　ヒトおよびマウスにおけるエストロゲン受容体 (estrogen receptor; ER)として、核内受容体型の[[ERα]]と[[ERβ]]、ならびに[[Gタンパク質共役受容体]][[GPR30]] ([[G protein-coupled receptor 30]])が知られている。これらの受容体は卵巣や子宮といった生殖器官に加えて脳、心臓および肝臓など様々な組織に発現している。脳では、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトなど、ほぼすべての細胞種で発現が認められている。

[[ファイル:Ishihara Estrogen Fig2.png|サムネイル|'''図4. ERα、ERβの1次構造'''<br>文献<ref name=Muramatsu2000><pubmed>10733896</pubmed></ref>より引用。]]

=== 核内受容体ER ===

　核内受容体のERαとERβは細胞内に局在している。細胞内のエストロゲンがERに結合すると、ERはホモ二量体(αα, ββ)あるいはヘテロ二量体(αβ)を形成して活性化する。活性化したER二量体はZnフィンガーモチーフを介してDNAに結合して遺伝子の転写を促進する（'''図4'''）。ERが認識する主なDNA配列はGGTCAnnnTGACCであり、[[エストロゲン応答エレメント]] (estrogen response element; ERE)と呼ばれる。ERの標的遺伝子には[[サイクリンD1]] ([[CCND1]])や[[トレフォイル因子1]] ([[trefoil factor 1]]; [[TFF1]])、[[核内受容体相互作用タンパク質1]] ([[nuclear receptor interacting protein 1]]; [[NRIP1]])、[[growth regulation by estrogen in breast cancer 1]] ([[GREB1]])などが存在する<ref name=Eeckhoute2006><pubmed>16980581</pubmed></ref><ref name=Lin2004><pubmed>15345050</pubmed></ref>。CCND1は広く細胞の増殖を促進し、TFF1は乳がん細胞の浸潤<ref name=Prest2002><pubmed>11919164</pubmed></ref>、NRIP1は乳腺の発達<ref name=Lapierre2015><pubmed>26116758</pubmed></ref>、GREB1は乳がん細胞の増殖に関わる<ref name=Hodgkinson2018><pubmed>29973689</pubmed></ref>。エストロゲンは[[骨代謝]]にも重要であり、骨代謝過程においてエストロゲン依存的な制御を受けるタンパク質群も同定されている<ref name=Pastorelli2005><pubmed>16237733</pubmed></ref>~~。また、ERはSERMやNCoRをリクルートして転写のリプレッサーとしても機能することが報告されている~~<ref name=Huang2002><pubmed>12145334</pubmed></ref><ref name=Shang2000><pubmed>11136970</pubmed></ref>。

　核内受容体のERαとERβは細胞内に局在している。細胞内のエストロゲンがERに結合すると、ERはホモ二量体(αα, ββ)あるいはヘテロ二量体(αβ)を形成して活性化する。活性化したER二量体はZnフィンガーモチーフを介してDNAに結合して遺伝子の転写を促進する（'''図4'''）。ERが認識する主なDNA配列はGGTCAnnnTGACCであり、[[エストロゲン応答エレメント]] (estrogen response element; ERE)と呼ばれる。ERの標的遺伝子には[[サイクリンD1]] ([[CCND1]])や[[トレフォイル因子1]] ([[trefoil factor 1]]; [[TFF1]])、[[核内受容体相互作用タンパク質1]] ([[nuclear receptor interacting protein 1]]; [[NRIP1]])、[[growth regulation by estrogen in breast cancer 1]] ([[GREB1]])などが存在する<ref name=Eeckhoute2006><pubmed>16980581</pubmed></ref><ref name=Lin2004><pubmed>15345050</pubmed></ref>。CCND1は広く細胞の増殖を促進し、TFF1は乳がん細胞の浸潤<ref name=Prest2002><pubmed>11919164</pubmed></ref>、NRIP1は乳腺の発達<ref name=Lapierre2015><pubmed>26116758</pubmed></ref>、GREB1は乳がん細胞の増殖に関わる<ref name=Hodgkinson2018><pubmed>29973689</pubmed></ref>。エストロゲンは[[骨代謝]]にも重要であり、骨代謝過程においてエストロゲン依存的な制御を受けるタンパク質群も同定されている<ref name=Pastorelli2005><pubmed>16237733</pubmed></ref>。また、ERは[[silencing mediator of retinoid and thyroid receptors]] ([[SMRT]])や[[核内受容体コリプレッサー]] ([[nuclear receptor corepressor]]; [[NCoR]])をリクルートして転写のリプレッサーとしても機能することが報告されている<ref name=Huang2002><pubmed>12145334</pubmed></ref><ref name=Shang2000><pubmed>11136970</pubmed></ref>。

　EREを介したER依存的な経路が[[古典的経路]] ([[classical pathway]])と称される一方で、[[非古典的経路]] ([[non-classical pathway]])もいくつか報告されている。[[セカンドメッセンジャー]]を介したリガンド非依存的なERの活性化や膜に局在するERを介したシグナル伝達、ERと他の[[転写因子]]、例えば、[[活性化タンパク質1]] ([[activator protein 1]]([[AP-1]])や[[specificity protein 1]] ([[Sp1]])、[[核内因子κB]] ([[nuclear factor-κB]]; [[NF-κB]])との相互作用を介して、ERE非依存的に遺伝子発現を制御する経路が示されている<ref name=McDevitt2008><pubmed>18534740</pubmed></ref>。

　EREを介したER依存的な経路が[[古典的経路]] ([[classical pathway]])と称される一方で、[[非古典的経路]] ([[non-classical pathway]])もいくつか報告されている。[[セカンドメッセンジャー]]を介したリガンド非依存的なERの活性化や膜に局在するERを介したシグナル伝達、ERと他の[[転写因子]]、例えば、[[活性化タンパク質1]] ([[activator protein 1]]; [[AP-1]])や[[specificity protein 1]] ([[Sp1]])、[[核内因子κB]] ([[nuclear factor-κB]]; [[NF-κB]])との相互作用を介して、ERE非依存的に遺伝子発現を制御する経路が示されている<ref name=McDevitt2008><pubmed>18534740</pubmed></ref>。

=== Gタンパク質共役受容体GPR30 ===

　~~Gタンパク質共役受容体である[[GPR30]]は~~[[細胞膜]]に局在し、17β-エストラジオールに対して高い親和性を示す。17β-エストラジオールに結合したGPR30は[[環状アデノシン一リン酸]] ([[cyclic adenosine monophosphate]]; [[cAMP]])や[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[extracellular signal-regulated kinase]]; [[ERK]])を介した[[細胞内情報伝達]]を制御することが示されている<ref name=Filardo2000><pubmed>11043579</pubmed></ref><ref name=Maggiolini2010><pubmed>19767412</pubmed></ref>。

　Gタンパク質共役受容体であるGPR30は[[細胞膜]]に局在し、17β-エストラジオールに対して高い親和性を示す。17β-エストラジオールに結合したGPR30は[[環状アデノシン一リン酸]] ([[cyclic adenosine monophosphate]]; [[cAMP]])や[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[extracellular signal-regulated kinase]]; [[ERK]])を介した[[細胞内情報伝達]]を制御することが示されている<ref name=Filardo2000><pubmed>11043579</pubmed></ref><ref name=Maggiolini2010><pubmed>19767412</pubmed></ref>。

== ニューロステロイドとしての機能 ==

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　また、17β-エストラジオールと[[長期増強]]（[[LTP]]）との関連も報告されている。雄ラットの海馬スライスにレトロゾールを処置すると、海馬[[CA1]]領域のLTPの振幅が60%減少する一方、ベースラインには影響しない<ref name=Grassi2011><pubmed>21749911</pubmed></ref>。レトロゾールは、脳内でテストステロンを増加させる可能性があるが、Tozziらは、アンドロゲン受容体阻害薬が雄ラットから調製した海馬切片のLTPに影響を及ぼさないことを示している<ref name=Tozzi2019><pubmed>31866827</pubmed></ref>。従って、17β-エストラジオールは海馬CA1錐体細胞層に作用して、LTPに影響すると考えられる。

　遺伝子発現変化を伴わないnon-genomic signaling pathwaysおよび遺伝子発現変化を伴うgenomic signaling pathwaysの双方が17β-エストラジオールによるシナプスの構造形成や機能の調節に関わっている。Non-genomic signaling pathwaysにおいて、[[Ak strain transforming]] ([[Akt]])シグナル([[プロテインキナーゼB]])やERKシグナルを中心としたリン酸化シグナルが主要なメカニズムであると考えられている<ref name=Levenga2017><pubmed>29173281</pubmed></ref><ref name=Mao2016><pubmed>26567109</pubmed></ref><ref name=Sweatt2001><pubmed>11145972</pubmed></ref>。一方、17β-エストラジオールは[[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]] ([[cAMP responsive element binding protein]]; [[CREB]])の活性化を介して[[脳由来神経栄養因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]]; [[BDNF]])や[[~~PDS~~-95]]の発現を増大させ、[[シナプス可塑性]]を調節することも示唆されている<ref name=Lu2019><pubmed>30728170</pubmed></ref>。

　遺伝子発現変化を伴わないnon-genomic signaling pathwaysおよび遺伝子発現変化を伴うgenomic signaling pathwaysの双方が17β-エストラジオールによるシナプスの構造形成や機能の調節に関わっている。Non-genomic signaling pathwaysにおいて、[[Ak strain transforming]] ([[Akt]])シグナル([[プロテインキナーゼB]])やERKシグナルを中心としたリン酸化シグナルが主要なメカニズムであると考えられている<ref name=Levenga2017><pubmed>29173281</pubmed></ref><ref name=Mao2016><pubmed>26567109</pubmed></ref><ref name=Sweatt2001><pubmed>11145972</pubmed></ref>。一方、17β-エストラジオールは[[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]] ([[cAMP responsive element binding protein]]; [[CREB]])の活性化を介して[[脳由来神経栄養因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]]; [[BDNF]])や[[PSD-95]]の発現を増大させ、[[シナプス可塑性]]を調節することも示唆されている<ref name=Lu2019><pubmed>30728170</pubmed></ref>。

=== 認知機能 ===

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 　脳はエストロゲンを合成する一方、末梢で合成されたエストロゲンが脳に供給され得る。このような生体におけるエストロゲン、およびエストロゲン合成の基質であるテストステロンの動態は、川戸らの研究グループによって研究されている<ref name=Hojo2009><pubmed>19589866</pubmed></ref>。オスラットの海馬におけるテストステロン濃度は17 nM、17β-エストラジオール濃度は8 nMであった。精巣摘出した[[ラット]]を用い比較したところ、海馬内のテストステロンの8割は血中から供給され，2割は海馬内で合成されることが明らかとなった。一方、メスでは海馬の17β-エストラジオール（1 nM）は血中17β-エストラジオール（0.1～0.01 nM）より10倍以上も濃度が高く、また、メスでは血中から海馬に入る17β-エストラジオールの寄与は非常に低く，海馬内合成が主である。海馬における17β-エストラジオール量はオスの方がメスより8倍も多く、性腺や血中での量比とは逆転している。これらの知見から、テストステロンは[[血液脳関門]]を透過する一方、17β-エストラジオールの血液脳関門透過性は低いと考えられる。なお、脳においてニューロンおよびアストロサイトが主に17β-エストラジオールを合成すると考えてられており、[[オリゴデンドロサイト]]や[[ミクログリア]]などの細胞種の17β-エストラジオール合成への寄与は小さい<ref name=Brann2022><pubmed>36552208</pubmed></ref>。
 == 受容体 ==
-　ヒトおよびマウスにおけるエストロゲン受容体 (estrogen receptor; ER)として、核内受容体型の[[ER&alpha]];と[[ER&beta;]]、ならびに[[Gタンパク質共役受容体]][[GPR30[[ ([[G protein-coupled receptor 30]])が知られている。これらの受容体は卵巣や子宮といった生殖器官に加えて脳、心臓および肝臓など様々な組織に発現している。脳では、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトなど、ほぼすべての細胞種で発現が認められている。
+　ヒトおよびマウスにおけるエストロゲン受容体 (estrogen receptor; ER)として、核内受容体型の[[ER&alpha;]]と[[ER&beta;]]、ならびに[[Gタンパク質共役受容体]][[GPR30]] ([[G protein-coupled receptor 30]])が知られている。これらの受容体は卵巣や子宮といった生殖器官に加えて脳、心臓および肝臓など様々な組織に発現している。脳では、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトなど、ほぼすべての細胞種で発現が認められている。
 [[ファイル:Ishihara Estrogen Fig2.png|サムネイル|'''図4. ERα、ERβの1次構造'''<br>文献<ref name=Muramatsu2000><pubmed>10733896</pubmed></ref>より引用。]]
 === 核内受容体ER ===
-　核内受容体のER&alpha;とER&beta;は細胞内に局在している。細胞内のエストロゲンがERに結合すると、ERはホモ二量体(&alpha;&alpha;, &beta;&beta;)あるいはヘテロ二量体(&alpha;&beta;)を形成して活性化する。活性化したER二量体はZnフィンガーモチーフを介してDNAに結合して遺伝子の転写を促進する（'''図4'''）。ERが認識する主なDNA配列はGGTCAnnnTGACCであり、[[エストロゲン応答エレメント]] (estrogen response element; ERE)と呼ばれる。ERの標的遺伝子には[[サイクリンD1]] ([[CCND1]])や[[トレフォイル因子1]] ([[trefoil factor 1]]; [[TFF1]])、[[核内受容体相互作用タンパク質1]] ([[nuclear receptor interacting protein 1]]; [[NRIP1]])、[[growth regulation by estrogen in breast cancer 1]] ([[GREB1]])などが存在する<ref name=Eeckhoute2006><pubmed>16980581</pubmed></ref><ref name=Lin2004><pubmed>15345050</pubmed></ref>。CCND1は広く細胞の増殖を促進し、TFF1は乳がん細胞の浸潤<ref name=Prest2002><pubmed>11919164</pubmed></ref>、NRIP1は乳腺の発達<ref name=Lapierre2015><pubmed>26116758</pubmed></ref>、GREB1は乳がん細胞の増殖に関わる<ref name=Hodgkinson2018><pubmed>29973689</pubmed></ref>。エストロゲンは[[骨代謝]]にも重要であり、骨代謝過程においてエストロゲン依存的な制御を受けるタンパク質群も同定されている<ref name=Pastorelli2005><pubmed>16237733</pubmed></ref>。また、ERはSERMやNCoRをリクルートして転写のリプレッサーとしても機能することが報告されている<ref name=Huang2002><pubmed>12145334</pubmed></ref><ref name=Shang2000><pubmed>11136970</pubmed></ref>。
+　核内受容体のER&alpha;とER&beta;は細胞内に局在している。細胞内のエストロゲンがERに結合すると、ERはホモ二量体(&alpha;&alpha;, &beta;&beta;)あるいはヘテロ二量体(&alpha;&beta;)を形成して活性化する。活性化したER二量体はZnフィンガーモチーフを介してDNAに結合して遺伝子の転写を促進する（'''図4'''）。ERが認識する主なDNA配列はGGTCAnnnTGACCであり、[[エストロゲン応答エレメント]] (estrogen response element; ERE)と呼ばれる。ERの標的遺伝子には[[サイクリンD1]] ([[CCND1]])や[[トレフォイル因子1]] ([[trefoil factor 1]]; [[TFF1]])、[[核内受容体相互作用タンパク質1]] ([[nuclear receptor interacting protein 1]]; [[NRIP1]])、[[growth regulation by estrogen in breast cancer 1]] ([[GREB1]])などが存在する<ref name=Eeckhoute2006><pubmed>16980581</pubmed></ref><ref name=Lin2004><pubmed>15345050</pubmed></ref>。CCND1は広く細胞の増殖を促進し、TFF1は乳がん細胞の浸潤<ref name=Prest2002><pubmed>11919164</pubmed></ref>、NRIP1は乳腺の発達<ref name=Lapierre2015><pubmed>26116758</pubmed></ref>、GREB1は乳がん細胞の増殖に関わる<ref name=Hodgkinson2018><pubmed>29973689</pubmed></ref>。エストロゲンは[[骨代謝]]にも重要であり、骨代謝過程においてエストロゲン依存的な制御を受けるタンパク質群も同定されている<ref name=Pastorelli2005><pubmed>16237733</pubmed></ref>。また、ERは[[silencing mediator of retinoid and thyroid receptors]] ([[SMRT]])や[[核内受容体コリプレッサー]] ([[nuclear receptor corepressor]]; [[NCoR]])をリクルートして転写のリプレッサーとしても機能することが報告されている<ref name=Huang2002><pubmed>12145334</pubmed></ref><ref name=Shang2000><pubmed>11136970</pubmed></ref>。
-　EREを介したER依存的な経路が[[古典的経路]] ([[classical pathway]])と称される一方で、[[非古典的経路]] ([[non-classical pathway]])もいくつか報告されている。[[セカンドメッセンジャー]]を介したリガンド非依存的なERの活性化や膜に局在するERを介したシグナル伝達、ERと他の[[転写因子]]、例えば、[[活性化タンパク質1]] ([[activator protein 1]]([[AP-1]])や[[specificity protein 1]] ([[Sp1]])、[[核内因子&kappa;B]] ([[nuclear factor-&kappa;B]]; [[NF-&kappa;B]])との相互作用を介して、ERE非依存的に遺伝子発現を制御する経路が示されている<ref name=McDevitt2008><pubmed>18534740</pubmed></ref>。
+　EREを介したER依存的な経路が[[古典的経路]] ([[classical pathway]])と称される一方で、[[非古典的経路]] ([[non-classical pathway]])もいくつか報告されている。[[セカンドメッセンジャー]]を介したリガンド非依存的なERの活性化や膜に局在するERを介したシグナル伝達、ERと他の[[転写因子]]、例えば、[[活性化タンパク質1]] ([[activator protein 1]]; [[AP-1]])や[[specificity protein 1]] ([[Sp1]])、[[核内因子&kappa;B]] ([[nuclear factor-&kappa;B]]; [[NF-&kappa;B]])との相互作用を介して、ERE非依存的に遺伝子発現を制御する経路が示されている<ref name=McDevitt2008><pubmed>18534740</pubmed></ref>。
 === Gタンパク質共役受容体GPR30 ===
-　Gタンパク質共役受容体である[[GPR30]]は[[細胞膜]]に局在し、17β-エストラジオールに対して高い親和性を示す。17β-エストラジオールに結合したGPR30は[[環状アデノシン一リン酸]] ([[cyclic adenosine monophosphate]]; [[cAMP]])や[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[extracellular signal-regulated kinase]]; [[ERK]])を介した[[細胞内情報伝達]]を制御することが示されている<ref name=Filardo2000><pubmed>11043579</pubmed></ref><ref name=Maggiolini2010><pubmed>19767412</pubmed></ref>。
+　Gタンパク質共役受容体であるGPR30は[[細胞膜]]に局在し、17β-エストラジオールに対して高い親和性を示す。17β-エストラジオールに結合したGPR30は[[環状アデノシン一リン酸]] ([[cyclic adenosine monophosphate]]; [[cAMP]])や[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[extracellular signal-regulated kinase]]; [[ERK]])を介した[[細胞内情報伝達]]を制御することが示されている<ref name=Filardo2000><pubmed>11043579</pubmed></ref><ref name=Maggiolini2010><pubmed>19767412</pubmed></ref>。
 == ニューロステロイドとしての機能 ==
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 　また、17β-エストラジオールと[[長期増強]]（[[LTP]]）との関連も報告されている。雄ラットの海馬スライスにレトロゾールを処置すると、海馬[[CA1]]領域のLTPの振幅が60%減少する一方、ベースラインには影響しない<ref name=Grassi2011><pubmed>21749911</pubmed></ref>。レトロゾールは、脳内でテストステロンを増加させる可能性があるが、Tozziらは、アンドロゲン受容体阻害薬が雄ラットから調製した海馬切片のLTPに影響を及ぼさないことを示している<ref name=Tozzi2019><pubmed>31866827</pubmed></ref>。従って、17β-エストラジオールは海馬CA1錐体細胞層に作用して、LTPに影響すると考えられる。
-　遺伝子発現変化を伴わないnon-genomic signaling pathwaysおよび遺伝子発現変化を伴うgenomic signaling pathwaysの双方が17β-エストラジオールによるシナプスの構造形成や機能の調節に関わっている。Non-genomic signaling pathwaysにおいて、[[Ak strain transforming]] ([[Akt]])シグナル([[プロテインキナーゼB]])やERKシグナルを中心としたリン酸化シグナルが主要なメカニズムであると考えられている<ref name=Levenga2017><pubmed>29173281</pubmed></ref><ref name=Mao2016><pubmed>26567109</pubmed></ref><ref name=Sweatt2001><pubmed>11145972</pubmed></ref>。一方、17β-エストラジオールは[[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]] ([[cAMP responsive element binding protein]]; [[CREB]])の活性化を介して[[脳由来神経栄養因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]]; [[BDNF]])や[[PDS-95]]の発現を増大させ、[[シナプス可塑性]]を調節することも示唆されている<ref name=Lu2019><pubmed>30728170</pubmed></ref>。
+　遺伝子発現変化を伴わないnon-genomic signaling pathwaysおよび遺伝子発現変化を伴うgenomic signaling pathwaysの双方が17β-エストラジオールによるシナプスの構造形成や機能の調節に関わっている。Non-genomic signaling pathwaysにおいて、[[Ak strain transforming]] ([[Akt]])シグナル([[プロテインキナーゼB]])やERKシグナルを中心としたリン酸化シグナルが主要なメカニズムであると考えられている<ref name=Levenga2017><pubmed>29173281</pubmed></ref><ref name=Mao2016><pubmed>26567109</pubmed></ref><ref name=Sweatt2001><pubmed>11145972</pubmed></ref>。一方、17β-エストラジオールは[[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]] ([[cAMP responsive element binding protein]]; [[CREB]])の活性化を介して[[脳由来神経栄養因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]]; [[BDNF]])や[[PSD-95]]の発現を増大させ、[[シナプス可塑性]]を調節することも示唆されている<ref name=Lu2019><pubmed>30728170</pubmed></ref>。
 === 認知機能 ===