「アクチビン」の版間の差分

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== アクチビンとは ==

　アクチビンは、[[下垂体前葉]]細胞からの[[卵胞刺激ホルモン]]([[FSH]])分泌を抑制する[[~~インビビン~~]]を[[ブタ]][[卵胞]]液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された<ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。

　アクチビンは、[[下垂体前葉]]細胞からの[[卵胞刺激ホルモン]]([[FSH]])分泌を抑制する[[インヒビン]]を[[ブタ]][[卵胞]]液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された<ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。

　内分泌の要である[[視床下部]]―[[下垂体]]―[[生殖腺]]系では、[[視床下部]]由来の[[性腺刺激ホルモン放出ホルモン]] ([[gonadotropin-releasing hormone]]; [[GnRH]])が下垂体前葉からの[[ゴナドトロピン]](FSH, [[黄体形成ホルモン]] ([[lutenizing hormone]]; LH))の分泌を促進し、生殖腺の成熟と[[ステロイド]]産生を促す。生殖腺では[[エストロゲン]]などのステロイドホルモンやFSH, LHが視床下部への[[ネガティブ・フィードバック]]機構でGnRH産生を抑制している。それとは別に、水溶性が高い生殖腺由来の非ステロイド性の分子が下垂体前葉からのFSHの産生や分泌を特異的に抑制する機構が示唆されていた。これが1932年に提唱された[[インヒビン仮説]]である<ref name=McCullagh1932><pubmed>17815236</pubmed></ref>。1985年になるとインヒビンがブタ卵胞液からタンパク質として精製され、その存在が証明された<ref name=Makanji2014><pubmed>25051334</pubmed></ref>。このインヒビン精製の過程で、逆にFSHの分泌を促進するペプチドも発見されアクチビンと命名された。その後、[[卵巣]]、卵胞液、[[フォリスタチン]]/アクチビンを複合体として精製することで、アクチビンBも生体内で存在することが証明されている。

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[[ファイル:Tsuchida Activin Fig1.png|サムネイル|'''図1. アクチビンとインヒビン''']]

[[ファイル:2arv.pdb|サムネイル|'''図2. アクチビンの立体構造'''<br>[https://www.rcsb.org/structure/2ARV PDB 2ARV]。]]

== 構造 ==

=== サブユニット構成 ===

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== サブファミリー ==

　一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA、B、ABである。TGF-βスーパーファミリーには、多くが知られており、TGF-βサブグループ、[[骨形成因子]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])サブグループ、アクチビン/[[ノーダル]]サブグループに大別される。構造上、アクチビンは、[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor 11]]); [[GDF11]])に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF-βスーパーファミリーの中でユニークである。

　一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA、B、ABである。TGF-βスーパーファミリーには、多くが知られており、TGF-βサブグループ、[[骨形成因子]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])サブグループ、アクチビン/[[ノーダル]]サブグループに大別される。構造上、アクチビンは、[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor 11]]; [[GDF11]])に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF-βスーパーファミリーの中でユニークである。

[[ファイル:Tsuchida Activin Fig4.png|サムネイル|'''図3. アクチビンのII型およびI型受容体''']]

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　インヒビンAは[[アクチビンII型受容体]]に結合し、[[βグリカン]]を共受容体とすることでアクチビンのII型受容体への結合を抑制しアクチビンに拮抗する。インヒビンBのアクチビンII型受容体への結合は下垂体前葉の[[性腺刺激ホルモン]]産生細胞（[[ゴナドトロフ]]）に特異的に発現する[[transforming growth factor beta receptor 3 like]] ([[TGFBR3L]])を[[共受容体]]とすることで高まりアクチビンと拮抗する<ref name=Brule2021><pubmed>34910520</pubmed></ref><ref name=Lewis2000><pubmed>10746731</pubmed></ref>'''(表1)'''。

　アクチビン受容体にはスプライシングの違いによるアイソフォームが存在する。ActRIIA (ACVR2A)には、神経系特異的なActRIIA-Nが知られている<ref name=Shoji1998><pubmed>9610356</pubmed></ref>。ActRIIB(ACVR2B)にも4種のスプライシングバリアントが報告されている<ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref>。ActRIB (ACVRIB)には[[下垂体腺腫]]特異的バリアントが存在する。カルボキシル末端欠損型が見られ、[[~~優勢阻害体~~]]として作用する<ref name=Alexander1996><pubmed>8636304</pubmed></ref>。ActRIC(ACVR1C)にもバリアントが知られている<ref name=Roberts2003><pubmed>12606401</pubmed></ref>。

　アクチビン受容体にはスプライシングの違いによるアイソフォームが存在する。ActRIIA (ACVR2A)には、神経系特異的なActRIIA-Nが知られている<ref name=Shoji1998><pubmed>9610356</pubmed></ref>。ActRIIB(ACVR2B)にも4種のスプライシングバリアントが報告されている<ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref>。ActRIB (ACVRIB)には[[下垂体腺腫]]特異的バリアントが存在する。カルボキシル末端欠損型が見られ、[[優性阻害体]]として作用する<ref name=Alexander1996><pubmed>8636304</pubmed></ref>。ActRIC(ACVR1C)にもバリアントが知られている<ref name=Roberts2003><pubmed>12606401</pubmed></ref>。

　~~フォリスタチンは、細胞外でアクチビンと2~~:~~1（フォリスタチン2分子にアクチビン1分子）で結合しその機能を阻害する。詳細はフォリスタチンの項を参照されたい。~~

　[[フォリスタチン]]は、細胞外でアクチビンと2:1（フォリスタチン2分子にアクチビン1分子）で結合しその機能を阻害する。詳細は[[フォリスタチン]]の項を参照されたい。

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=== 骨格筋===

　アクチビンと構造上類似した[[マイオスタチン]]は[[骨格筋]]により産生され全身の骨格筋に作用し筋肉量を負に調節していることが、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[魚類]]で確認されている~~<ref name=Kresak2023><pubmed>36642816</pubmed></ref>~~<ref name=Lee1999><pubmed>10508689</pubmed></ref>。[[マイオカイン]]の1種である。アクチビンも筋量を調節しており、特に[[ヒト]]を含めた[[霊長類]]ではマイオスタチンと共にアクチビンが筋量を調節している可能性が高い<ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17726519</pubmed></ref><ref name=Lee2010><pubmed>20810712</pubmed></ref>。

　アクチビンと構造上類似した[[マイオスタチン]]は[[骨格筋]]により産生され全身の骨格筋に作用し筋肉量を負に調節していることが、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[魚類]]で確認されている<ref name=Lee1999><pubmed>10508689</pubmed></ref>。[[マイオカイン]]の1種である。アクチビンも筋量を調節しており、特に[[ヒト]]を含めた[[霊長類]]ではマイオスタチンと共にアクチビンが筋量を調節している可能性が高い<ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17726519</pubmed></ref><ref name=Lee2010><pubmed>20810712</pubmed></ref>。

　加齢にともなう筋萎縮である[[サルコペニア]]誘導や[[がん]][[悪液質]]では、アクチビンシグナルが過剰に働いており、その阻害によって病態改善効果が期待されている<ref name=Chen2014><pubmed>24378873</pubmed></ref><ref name=Lee2011><pubmed>21798080</pubmed></ref><ref name=Zhou2010><pubmed>20723755</pubmed></ref>。

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　ActRIIBのKOマウスでは、左右軸発生異常、[[心房]]および[[心室中隔欠損]]、[[肺]]や[[脾臓]]の低形成が見られる<ref name=Oh1997><pubmed>9242489</pubmed></ref>。

　ActRIB(ALK4)のKOマウスでは、[[原始線条]]形成異常が見られ、胎生致死である<ref name=Gu1998><pubmed>9512518</pubmed></ref>。ACVR1B遺伝子の細胞内領域の[[フレームシフト]]や欠損による早期[[翻訳]]停止等の体性変異が、[[膵がん]]、[[胃がん]]、[[肝がん]]で見られる<ref name=~~Reissmann2001~~><pubmed>~~11485994~~</pubmed></ref>。

　ActRIB(ALK4)のKOマウスでは、[[原始線条]]形成異常が見られ、胎生致死である<ref name=Gu1998><pubmed>9512518</pubmed></ref>。ACVR1B遺伝子の細胞内領域の[[フレームシフト]]や欠損による早期[[翻訳]]停止等の体性変異が、[[膵がん]]、[[胃がん]]、[[肝がん]]で見られる<ref name=Su2001><pubmed> 11248065 </pubmed></ref>。

　ActRIC(ALK7)は、神経系、成熟[[脂肪細胞]]等に高発現する。KOマウスは、生存や繁殖には問題がないが、脂肪沈着の低下と[[摂食]]性[[肥満]]に対して部分的な抵抗性を示す<ref name=Andersson2008><pubmed>18480259</pubmed></ref>。この表現型は[[Gdf3]]KOマウスの表現系と類似している<ref name=Bertolino2008><pubmed>18480258</pubmed></ref><ref name=Shen2009><pubmed>19008465</pubmed></ref>。また、加齢に伴う高[[インスリン]]血症と[[肝硬変]]が観察される。これはアクチビンβBのKOマウスの表現型と類似している<ref name=Tsuchida2004><pubmed>15196700</pubmed></ref><ref name=Bertolino2008><pubmed>18480258</pubmed></ref>。GDF3とアクチビンBの生体内でのI型受容体がActRIC(ALK7)であることを示している。

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 == アクチビンとは ==
-　アクチビンは、[[下垂体前葉]]細胞からの[[卵胞刺激ホルモン]]([[FSH]])分泌を抑制する[[インビビン]]を[[ブタ]][[卵胞]]液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された<ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。
+　アクチビンは、[[下垂体前葉]]細胞からの[[卵胞刺激ホルモン]]([[FSH]])分泌を抑制する[[インヒビン]]を[[ブタ]][[卵胞]]液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された<ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。
 　内分泌の要である[[視床下部]]―[[下垂体]]―[[生殖腺]]系では、[[視床下部]]由来の[[性腺刺激ホルモン放出ホルモン]] ([[gonadotropin-releasing hormone]]; [[GnRH]])が下垂体前葉からの[[ゴナドトロピン]](FSH, [[黄体形成ホルモン]] ([[lutenizing hormone]]; LH))の分泌を促進し、生殖腺の成熟と[[ステロイド]]産生を促す。生殖腺では[[エストロゲン]]などのステロイドホルモンやFSH, LHが視床下部への[[ネガティブ・フィードバック]]機構でGnRH産生を抑制している。それとは別に、水溶性が高い生殖腺由来の非ステロイド性の分子が下垂体前葉からのFSHの産生や分泌を特異的に抑制する機構が示唆されていた。これが1932年に提唱された[[インヒビン仮説]]である<ref name=McCullagh1932><pubmed>17815236</pubmed></ref>。1985年になるとインヒビンがブタ卵胞液からタンパク質として精製され、その存在が証明された<ref name=Makanji2014><pubmed>25051334</pubmed></ref>。このインヒビン精製の過程で、逆にFSHの分泌を促進するペプチドも発見されアクチビンと命名された。その後、[[卵巣]]、卵胞液、[[フォリスタチン]]/アクチビンを複合体として精製することで、アクチビンBも生体内で存在することが証明されている。
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 [[ファイル:Tsuchida Activin Fig1.png|サムネイル|'''図1. アクチビンとインヒビン''']]
 [[ファイル:2arv.pdb|サムネイル|'''図2. アクチビンの立体構造'''<br>[https://www.rcsb.org/structure/2ARV PDB 2ARV]。]]
 == 構造 ==
 === サブユニット構成 ===
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 == サブファミリー ==
-　一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA、B、ABである。TGF-βスーパーファミリーには、多くが知られており、TGF-βサブグループ、[[骨形成因子]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])サブグループ、アクチビン/[[ノーダル]]サブグループに大別される。構造上、アクチビンは、[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor 11]]); [[GDF11]])に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF-βスーパーファミリーの中でユニークである。
+　一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA、B、ABである。TGF-βスーパーファミリーには、多くが知られており、TGF-βサブグループ、[[骨形成因子]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])サブグループ、アクチビン/[[ノーダル]]サブグループに大別される。構造上、アクチビンは、[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor 11]]; [[GDF11]])に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF-βスーパーファミリーの中でユニークである。
 [[ファイル:Tsuchida Activin Fig4.png|サムネイル|'''図3. アクチビンのII型およびI型受容体''']]
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 　インヒビンAは[[アクチビンII型受容体]]に結合し、[[βグリカン]]を共受容体とすることでアクチビンのII型受容体への結合を抑制しアクチビンに拮抗する。インヒビンBのアクチビンII型受容体への結合は下垂体前葉の[[性腺刺激ホルモン]]産生細胞（[[ゴナドトロフ]]）に特異的に発現する[[transforming growth factor beta receptor 3 like]] ([[TGFBR3L]])を[[共受容体]]とすることで高まりアクチビンと拮抗する<ref name=Brule2021><pubmed>34910520</pubmed></ref><ref name=Lewis2000><pubmed>10746731</pubmed></ref>'''(表1)'''。
-　アクチビン受容体にはスプライシングの違いによるアイソフォームが存在する。ActRIIA (ACVR2A)には、神経系特異的なActRIIA-Nが知られている<ref name=Shoji1998><pubmed>9610356</pubmed></ref>。ActRIIB(ACVR2B)にも4種のスプライシングバリアントが報告されている<ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref>。ActRIB (ACVRIB)には[[下垂体腺腫]]特異的バリアントが存在する。カルボキシル末端欠損型が見られ、[[優勢阻害体]]として作用する<ref name=Alexander1996><pubmed>8636304</pubmed></ref>。ActRIC(ACVR1C)にもバリアントが知られている<ref name=Roberts2003><pubmed>12606401</pubmed></ref>。
+　アクチビン受容体にはスプライシングの違いによるアイソフォームが存在する。ActRIIA (ACVR2A)には、神経系特異的なActRIIA-Nが知られている<ref name=Shoji1998><pubmed>9610356</pubmed></ref>。ActRIIB(ACVR2B)にも4種のスプライシングバリアントが報告されている<ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref>。ActRIB (ACVRIB)には[[下垂体腺腫]]特異的バリアントが存在する。カルボキシル末端欠損型が見られ、[[優性阻害体]]として作用する<ref name=Alexander1996><pubmed>8636304</pubmed></ref>。ActRIC(ACVR1C)にもバリアントが知られている<ref name=Roberts2003><pubmed>12606401</pubmed></ref>。
-　フォリスタチンは、細胞外でアクチビンと2:1（フォリスタチン2分子にアクチビン1分子）で結合しその機能を阻害する。詳細はフォリスタチンの項を参照されたい。
+　[[フォリスタチン]]は、細胞外でアクチビンと2:1（フォリスタチン2分子にアクチビン1分子）で結合しその機能を阻害する。詳細は[[フォリスタチン]]の項を参照されたい。
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 === 骨格筋===
-　アクチビンと構造上類似した[[マイオスタチン]]は[[骨格筋]]により産生され全身の骨格筋に作用し筋肉量を負に調節していることが、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[魚類]]で確認されている<ref name=Kresak2023><pubmed>36642816</pubmed></ref><ref name=Lee1999><pubmed>10508689</pubmed></ref>。[[マイオカイン]]の1種である。アクチビンも筋量を調節しており、特に[[ヒト]]を含めた[[霊長類]]ではマイオスタチンと共にアクチビンが筋量を調節している可能性が高い<ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17726519</pubmed></ref><ref name=Lee2010><pubmed>20810712</pubmed></ref>。
+　アクチビンと構造上類似した[[マイオスタチン]]は[[骨格筋]]により産生され全身の骨格筋に作用し筋肉量を負に調節していることが、[[マウス]]、[[ウシ]]、[[ヒツジ]]、[[魚類]]で確認されている<ref name=Lee1999><pubmed>10508689</pubmed></ref>。[[マイオカイン]]の1種である。アクチビンも筋量を調節しており、特に[[ヒト]]を含めた[[霊長類]]ではマイオスタチンと共にアクチビンが筋量を調節している可能性が高い<ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17726519</pubmed></ref><ref name=Lee2010><pubmed>20810712</pubmed></ref>。
 　加齢にともなう筋萎縮である[[サルコペニア]]誘導や[[がん]][[悪液質]]では、アクチビンシグナルが過剰に働いており、その阻害によって病態改善効果が期待されている<ref name=Chen2014><pubmed>24378873</pubmed></ref><ref name=Lee2011><pubmed>21798080</pubmed></ref><ref name=Zhou2010><pubmed>20723755</pubmed></ref>。
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 　ActRIIBのKOマウスでは、左右軸発生異常、[[心房]]および[[心室中隔欠損]]、[[肺]]や[[脾臓]]の低形成が見られる<ref name=Oh1997><pubmed>9242489</pubmed></ref>。
-　ActRIB(ALK4)のKOマウスでは、[[原始線条]]形成異常が見られ、胎生致死である<ref name=Gu1998><pubmed>9512518</pubmed></ref>。ACVR1B遺伝子の細胞内領域の[[フレームシフト]]や欠損による早期[[翻訳]]停止等の体性変異が、[[膵がん]]、[[胃がん]]、[[肝がん]]で見られる<ref name=Reissmann2001><pubmed>11485994</pubmed></ref>。
+　ActRIB(ALK4)のKOマウスでは、[[原始線条]]形成異常が見られ、胎生致死である<ref name=Gu1998><pubmed>9512518</pubmed></ref>。ACVR1B遺伝子の細胞内領域の[[フレームシフト]]や欠損による早期[[翻訳]]停止等の体性変異が、[[膵がん]]、[[胃がん]]、[[肝がん]]で見られる<ref name=Su2001><pubmed> 11248065 </pubmed></ref>。
 　ActRIC(ALK7)は、神経系、成熟[[脂肪細胞]]等に高発現する。KOマウスは、生存や繁殖には問題がないが、脂肪沈着の低下と[[摂食]]性[[肥満]]に対して部分的な抵抗性を示す<ref name=Andersson2008><pubmed>18480259</pubmed></ref>。この表現型は[[Gdf3]]KOマウスの表現系と類似している<ref name=Bertolino2008><pubmed>18480258</pubmed></ref><ref name=Shen2009><pubmed>19008465</pubmed></ref>。また、加齢に伴う高[[インスリン]]血症と[[肝硬変]]が観察される。これはアクチビンβBのKOマウスの表現型と類似している<ref name=Tsuchida2004><pubmed>15196700</pubmed></ref><ref name=Bertolino2008><pubmed>18480258</pubmed></ref>。GDF3とアクチビンBの生体内でのI型受容体がActRIC(ALK7)であることを示している。