「スペクトリン」の版間の差分

<font size="+1">山ノ井 俊宏</font><br>

 

 

 

　スペクトリンには多くの[[スプライシングバリアント]]が存在する。[[神経発達]]の初期には、長いβIV-スペクトリン（Σ1）の発現が優勢であるが、発達に伴って、アクチン結合領域を持たない短いβIV-スペクトリン（Σ6）の発現が大きく増加する<ref name=Yoshimura2017><pubmed>28123356</pubmed></ref>。しかし、個々のスプライシングバリアントの機能については、いまだ不明な点が多い。

　[[線虫]]や[[ショウジョウバエ]]ではスペクトリンの種類は哺乳類より少なく、α-スペクトリン、β-G-スペクトリン、β-H-スペクトリンが存在する。これらは、それぞれ哺乳類のαII-スペクトリン、βII-スペクトリン、βV-スペクトリンに類似する<ref name=Dubreuil1998><pubmed>9872052</pubmed></ref><ref name=Zhang2013b><pubmed>24302288</pubmed></ref>。

 

| <ref name=Salomao2006><pubmed>16407147</pubmed></ref><ref name=He2018><pubmed>29402830</pubmed></ref>

| <ref name=Ackermann2019><pubmed>31186638</pubmed></ref><ref name=Huang2018><pubmed>29749636</pubmed></ref><ref name=VandeVondel2022><pubmed>35150594</pubmed></ref>

| <ref name=Lorenzo2023><pubmed>36697767</pubmed></ref><ref name=He2018><pubmed>29402830</pubmed></ref><ref name=Bennett2001><pubmed>11427698</pubmed></ref><ref name=Baines2005><pubmed>15970557</pubmed></ref>

 

 

 

　α-スペクトリンおよびβ-スペクトリンはいずれも、弾性に富むスペクトリンリピートと呼ばれる特徴的な[[繰り返し配列]]を有する<ref name=Speicher1983><pubmed>6654896</pubmed></ref><ref name=Speicher1984><pubmed>6472478</pubmed></ref>。

 

　α-スペクトリンは[[N末端]]側から、四量体化モチーフ、21個のスペクトリンリピート、[[SH3ドメイン|SH3（Src homology 3）ドメイン]]、[[カルモジュリン]]結合ドメイン（αII-スペクトリンのみ）、[[EF-hand]]ドメインを有する<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。

　β-スペクトリンはN末端側から、2個のアクチン結合[[カルポニン相同ドメイン|CH（calponin homology）ドメイン]]、17個のスペクトリンリピート（βV-スペクトリンでは30個）、[[PHドメイン|PH（pleckstrin homology）ドメイン]]を有する<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。βV-スペクトリンでは、推定されるアンキリン結合領域の配列が十分に保存されていない<ref name=Stabach2000><pubmed>10764729</pubmed></ref>。このため、他のβ-スペクトリンとは異なる様式で骨格構造を形成すると考えられている。

 

　スペクトリンは、2つのαサブユニットと2つのβサブユニットからなる[[ヘテロ四量体]]を形成する<ref name=Morrow1981><pubmed>7204503</pubmed></ref><ref name=Bignone2003><pubmed>12820899</pubmed></ref>（'''図2'''）。

　βI-スペクトリンは、樹状突起スパインの形態および機能の調節に関与する<ref name=Lorenzo2023><pubmed>36697767</pubmed></ref>。βIII-スペクトリンも樹状突起スパインの基部およびネックに局在し、スパインネックのくびれ構造の形成や[[シナプス]]活動の調節に関与する<ref name=Efimova2017><pubmed>28576936</pubmed></ref>。

=== 軸索 ===

　軸索遠位部では、αII-スペクトリンとβII-スペクトリンがヘテロ四量体を形成し、アンキリン-Bとともに膜関連周期骨格を構築する<ref name=Yoshimura2021></ref>。

　軸索起始部（axon initial segment; AIS）の形成初期には、アンキリン-B/αII-スペクトリン/βII-スペクトリンからなる骨格が軸索遠位側から形成され、近位側に形成されるアンキリン-G/αII-スペクトリン/βIV-スペクトリン骨格との境界を規定する<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。軸索起始部では、αII-スペクトリンとβIV-スペクトリンがヘテロ四量体を形成し、アンキリン-GがβIV-スペクトリンと結合することで、特徴的な膜骨格が構築される<ref name=Yoshimura2021>'''吉村武 (2021)'''<br>神経細胞の軸索起始部に特有な細胞骨格構造とその破綻. 生化学 93:517–520. [[doi:10.14952/SEIKAGAKU.2021.930517|DOI]]</ref><ref name=Yang2007><pubmed>17283186</pubmed></ref><ref name=Huang2017><pubmed>29038240</pubmed></ref>。アンキリン-Gは、[[電位依存性ナトリウムチャネル]]（Nav1群）、[[KCNQチャネル|KCNQ2/3チャネル]]、細胞接着分子NF186およびNrCAMなどをこの膜骨格に係留し、これらの分子を軸索起始部に高密度に集積させる<ref name=Pan2006><pubmed>16525039</pubmed></ref><ref name=Jenkins2025><pubmed>39480263</pubmed></ref>。このような分子配置は、軸索起始部における[[活動電位]]発生の基盤となる<ref name=Kole2008><pubmed>18204443</pubmed></ref>。さらに、軸索起始部は[[膜タンパク質]]や細胞内[[小胞]]の移動を制限する[[拡散障壁]]としても機能し、細胞体・樹状突起区画と軸索区画を隔てることで、[[神経極性|神経細胞の極性]]維持に寄与する<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。

　[[髄鞘]]間に位置するランヴィエ絞輪にも、αII-スペクトリン、βIV-スペクトリン、アンキリン-Gからなる膜骨格が形成される<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref><ref name=Komada2002><pubmed>11807096</pubmed></ref>。この骨格は電位依存性ナトリウムチャネルをランヴィエ絞輪に高密度に集積させ、[[跳躍伝導]]を可能にする<ref name=Lorenzo2023><pubmed>36697767</pubmed></ref><ref name=Komada2002><pubmed>11807096</pubmed></ref>。一方、ランヴィエ絞輪に隣接する[[パラノード]]では、軸索側のCaspr-[[コンタクチン]]複合体と髄鞘側の[[ニューロファシン]]-155との相互作用によって[[パラノーダルジャンクション]]が形成される<ref name=Charles2002><pubmed>11839274</pubmed></ref><ref name=Sherman2005><pubmed>16337912</pubmed></ref>。この領域では、αII-スペクトリン/βII-スペクトリン骨格が膜タンパク質の[[側方拡散]]を制限する拡散障壁として機能し、軸索膜ドメインの維持に重要な役割を果たす<ref name=Ogawa2006><pubmed>16687515</pubmed></ref><ref name=Zhang2013a><pubmed>24217619</pubmed></ref>。

　SPTA1（αI-スペクトリン）およびSPTB（βI-スペクトリン）の病的バリアントは、遺伝性球状赤血球症の発症に関与する<ref name=He2018><pubmed>29402830</pubmed></ref>。SPTAN1（αII-スペクトリン）の病的バリアントは、乳児期に発症する[[難治性てんかん]]であるWest症候群や発達性てんかん性脳症に加え、一部では小脳性運動失調や痙性対麻痺との関連が報告されている<ref name=Huang2018><pubmed>29749636</pubmed></ref><ref name=VandeVondel2022><pubmed>35150594</pubmed></ref>。SPTBN1（βII-スペクトリン）の病的バリアントは、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症（ADHD）、発達遅滞、知的発達症、てんかんなどとの関連が報告されている<ref name=Lorenzo2023><pubmed>36697767</pubmed></ref>。SPTBN2（βIII-スペクトリン）の病的バリアントは、脊髄小脳失調症との関連が報告されている<ref name=Ikeda2006><pubmed>16429157</pubmed></ref>。SPTBN4（βIV-スペクトリン）の病的バリアントは、知的発達症、先天性筋緊張低下、運動神経の軸索障害などを引き起こす<ref name=Wang2018><pubmed>29861105</pubmed></ref>。SPTBN5（βV-スペクトリン）の病的バリアントは、知的発達症、発達遅滞、てんかん発作などを特徴とする症候群を引き起こす<ref name=Khan2022><pubmed>35782384</pubmed></ref>。

* [[注意欠如・多動症]]（[[ADHD]]、[[注意欠如・多動性障害]]）

* [[神経発達症]]（[[発達障害]]）