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<font size="+1">[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉 英祐]</font><br> | |||
''千葉大学 大学院理学研究院''<br> | |||
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井 秀彰]（新潟大学 脳研究所）<br> | |||
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英語名：Clusterin<br> | |||
分子略称：CLU<br> | |||
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI） | |||
{{box|text= クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}} | |||
== 歴史的背景== | |||
クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref> | |||
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その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された： | その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された： | ||
* | * ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref> | ||
* | * 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref> | ||
* | * 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref> | ||
* | * 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref> | ||
1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。 | |||
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']] | |||
== 構造 == | == 構造 == | ||
=== 一次構造と翻訳後修飾 === | === 一次構造と翻訳後修飾 === | ||
ヒトのクラステリン[[遺伝子]] | ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。 | ||
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。 | # [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。 | ||
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。 | # ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。 | ||
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。 | # 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。 | ||
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造'''<br>AlphaFoldによる予測図]] | |||
=== 立体構造とシャペロン活性部位 === | |||
近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。 | |||
また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。 | また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。 | ||
== 発現と調節 == | == 発現と調節 == | ||
クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。 | |||
クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]] | |||
== 分子機能 == | == 分子機能 == | ||
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） === | === 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） === | ||
Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。 | |||
* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。 | * 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。 | ||
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。 | * 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。 | ||
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） === | === 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） === | ||
クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref> | クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。 | ||
=== | クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。 | ||
*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。 | |||
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。 | |||
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。 | |||
=== その他の機能 === | |||
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。 | * [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。 | ||
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。 | * 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。 | ||
* [[細胞質]] | * [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることで、クラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。 | ||
== 疾患との関わり == | == 疾患との関わり == | ||
=== | === アルツハイマー病 === | ||
クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。 | クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。 | ||
一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。 | 一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。 | ||
このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。 | |||
=== パーキンソン病=== | |||
クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。 | |||
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症=== | |||
培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref> | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||