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== 歴史的推移  ==
== 歴史的推移  ==


 1997年、チロシンキナーゼSrcに結合するタンパク質が探索され、当時未知のタンパク質であった、disabled-1 homolog 1 (Dab1)(Drosophilaで同定されていたdisabled-1遺伝子と相同性があった為命名)が同定された<ref name="ref1"><pubmed>9009273</pubmed></ref>。Dab1は N末端領域にPTBドメインを持つアダプタータンパク質で、Srcによりリン酸化されることが明らかになった<ref name="ref1" />。dab1ノックアウトマウスが作成された所、大脳新皮質、海馬、小脳において神経細胞の配置異常が観察された<ref><pubmed>9338785</pubmed></ref>。この表現型は1951年に報告され、その原因遺伝子reelinが1995年に明らかにされた、リーラー(reeler)マウスの表現型(リーラーフェノタイプ)<ref>'''Two new mutants trembler and reeler, with neurological actionss in the house mouse'''<br>J. Genet..: 1951, 51, 192-201[http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02996215 論文掲載サイト]</ref>と酷似していた。さらに、リーラーフェノタイプ示すことが知られていたyotariマウスとscramblerマウスの原因遺伝子がdab1であることが明らかになり<ref><pubmed>9338784</pubmed></ref>、dab1とreelinとの関連性が示唆された。実際、reelerマウスでは、(1)Dab1のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、<ref><pubmed>9716537</ref></pubmed>、(2)Reelinは脳表層に分布するカハールレティウス(Cajal-Retzius)細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること<ref><pubmed>9716537</ref></pubmed>、(3)Reelin刺激によりDab1のチロシンリン酸化が観察されること<ref><pubmed>10090720</ref></pubmed>等から、Dab1はReelinシグナルを細胞内で伝達する役割を果たしているのではないかと推定された  
 1997年、チロシンキナーゼSrcに結合するタンパク質が探索され、当時未知のタンパク質であった、disabled-1 homolog 1 (Dab1)(Drosophilaで同定されていたdisabled-1遺伝子と相同性があった為命名)が同定された<ref name="ref1"><pubmed>9009273</pubmed></ref>。Dab1は N末端領域にPTBドメインを持つアダプタータンパク質で、Srcによりリン酸化されることが明らかになった<ref name="ref1" />。dab1ノックアウトマウスが作成された所、大脳新皮質、海馬、小脳において神経細胞の配置異常が観察された<ref><pubmed>9338785</pubmed></ref>。この表現型は1951年に報告され、その原因遺伝子reelinが1995年に明らかにされた、リーラー(reeler)マウスの表現型(リーラーフェノタイプ)<ref>'''Two new mutants trembler and reeler, with neurological actionss in the house mouse'''<br>J. Genet..: 1951, 51, 192-201[http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02996215 論文掲載サイト]</ref>と酷似していた。さらに、リーラーフェノタイプ示すことが知られていたyotariマウスとscramblerマウスの原因遺伝子がdab1であることが明らかになり<ref><pubmed>9338784</pubmed></ref>、dab1とreelinとの関連性が示唆された。実際、reelerマウスでは、(1)Dab1のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、<ref><pubmed>9716537</pubmed></ref>、(2)Reelinは脳表層に分布するカハールレティウス(Cajal-Retzius)細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること<ref><ref><pubmed>9716537</pubmed></ref>、(3)Reelin刺激によりDab1のチロシンリン酸化が観察されること<ref><pubmed>10090720</pubmed></ref>等から、Dab1はReelinシグナルを細胞内で伝達する役割を果たしているのではないかと推定された  


 2000年になり、low density lipoprotein receptor-related protein 8 (LRP8またはApoER2)とvery low density lipoprotein receptor(VLDLR)のダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになることが明らかになり、さらに生化学的結合実験により、ApoER2とVLDLRがReelinのレセプターであることが示された。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフにDab1のPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はReelinシグナルをApoER2、VLDLRを介して受け取る事が示唆された。    また同年、活性化型Srcによってチロシンリン酸化を受ける可能性のある5つのチロシンが同定され、この5つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させたノックインマウスが、リーラーフェノタイプになる事が示された。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はReelinシグナルにとって必須であることが示された。  
 2000年になり、low density lipoprotein receptor-related protein 8 (LRP8またはApoER2)とvery low density lipoprotein receptor(VLDLR)のダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになることが明らかになり、さらに生化学的結合実験により、ApoER2とVLDLRがReelinのレセプターであることが示された。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフにDab1のPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はReelinシグナルをApoER2、VLDLRを介して受け取る事が示唆された。    また同年、活性化型Srcによってチロシンリン酸化を受ける可能性のある5つのチロシンが同定され、この5つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させたノックインマウスが、リーラーフェノタイプになる事が示された。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はReelinシグナルにとって必須であることが示された。  
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