「Dab1」の版間の差分

　Dab1は[[wikipedia:ja:中枢神経系|中枢神経系]]において[[wikipedia:ja:神経細胞|神経細胞]]の正常移動・配置に必須の細胞内シグナル伝達分子で、神経細胞の[[wikipedia:ja: 樹状突起|樹状突起]]の発達等にも関与していると考えられている<ref><pubmed>16512359</pubmed></ref><ref name="honda"><pubmed>21253854</pubmed></ref>。dab1遺伝子の欠損は[[wikipedia:ja:大脳新皮質|大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[wikipedia:ja:小脳|小脳]]、[[wikipedia:ja:脳幹|脳幹]]、[[wikipedia:ja:脊髄|脊髄]]等の層構造・核構造を形成する部位の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な異常は、[[wikipedia:Reeler|''reeler'']][[wikipedia:ja:ハツカネズミ|マウス]]と呼ばれる[[wikipedia:ja:リーリン|''reelin'']]に遺伝子変異のあるマウスで報告があり、関連が示唆された。その後、[[wikipedia:Low density lipoprotein receptor-related protein 8|''Low density lipoprotein receptor-related protein 8'' (''apoER2'')]]と[[wikipedia:VLDL receptor|''very-low-density-lipoprotein receptor'' (''vldlr'')]]のダブル[[wikipedia:ja:ノックアウトマウス|ノックアウトマウス]]でも同じ表現型が報告された。さらに、ReelinはApoER2とVLDLRに結合し、ApoER2とVLDLRの細胞内ドメインはDab1が結合すること等から、細胞外のReelinがApoER2/VLDLRにより受容され、Dab1が細胞内でシグナルを伝達していると考えられている。また、Reelin刺激によって[[wikipedia:ja:リン酸化|リン酸化]]を受けるDab1の[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]５カ所を[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]に変異させたマウスでは、dab1遺伝子の変異と同じ神経細胞の配置異常が引き起こされることから、Dab1のチロシンリン酸化はシグナル伝達に必須であることが示されている。チロシンリン酸化されたDab1により活性化される経路が調べられ、中でも[[wikipedia:CRK (gene)|Crk]]/[[wikipedia:CRKL|CrkL]]-[[wikipedia:RAPGEF1|C3G]]-[[wikipedia:Rap1|Rap1]]経路が、[[カドヘリン|N-cadherin]]や[[wikipedia:Integrin |Integrin]] <span class="texhtml">α</span>5<span class="texhtml">β</span>1の制御を行うことで神経細胞の移動調節を行っている可能性が示唆されている。  

　Dab1(p80)はN末端側にPTBドメイン、続く領域にチロシンリン酸化部位を持つ細胞内タンパク質である（図1）。PTBドメインは、細胞内ドメインにNPxYモチーフを持つ膜タンパク質と結合する。これまでに、ApoER2<ref name="ref2" />、VLDLR<ref name="ref2" />、マウス[[wikipedia:PCDH18|Pcdh18]]<ref name="ref1" />（Pcdh18の場合はNPTS配列を持つ）、[[wikipedia:Amyloid precursor protein|Amyloid precursor protein (APP)]]<ref name="ref2" />、[[wikipedia:APLP1|Amyloid-like protein 1 (APLP1)]]<ref name="ref2" />、 [[wikipedia:APLP2|Amyloid-like protein 2 (APLP2)]]<ref><pubmed>11716507</pubmed></ref>との結合が報告されている。これらの結合にはNPxYモチーフのチロシン残基のリン酸化は必要としない。PTBドメインには[[wikipedia:Pleckstrin homology domain|plekstrin homology (PH)ドメイン]]様構造が含まれており、リン脂質（[[wikipedia:Phosphatidylinositol 4-phosphate|Phosphatidylinositol 4-phosphate]]と[[wikipedia:Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate|Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate]]）に結合することが出来る<ref name="app"><pubmed>10373567</pubmed></ref>。また、PTBドメインのN末端側には[[wikipedia:Nuclear localization sequence|核移行シグナル(Nuclear localization Signal: NLS)]]、PTBドメインのC末端側に二つの[[wikipedia:Nuclear export signal|核外移行シグナル(Nuclear Export Signal: NES)]]を持っており、核と細胞質間を移行する能力を有している<ref name="app"><pubmed>10460257</pubmed></ref>。PTBドメインのC末端側、分子の中程にチロシンリン酸化を受ける部位が５カ所（Y185、Y198、Y200、Y220、Y232）同定されており<ref name="app" />、このうちの４つがシグナルの伝達に重要な役割を果たしている事が明らかにされている<ref name="app" /><ref><pubmed>17062576</pubmed></ref>。４つのチロシンリン酸化サイトは配列の相同性からYQXI配列を持つ２つ(Y185、Y198）とYXVP配列を持つ二つ（Y220、Y232）に分けられる。 神経細胞の移動に関しては、YQXI配列を持つY185とY198の間、およびYXVP配列を持つY220とY232の間で冗長性を持つ。一方、両方の[[wikipedia:ja:対立遺伝子|対立遺伝子]]にY185・Y198変異を持つマウスと、Y220・Y232に変異を持つマウスではそれぞれリーラーフェノタイプを示す。一方、片方の対立遺伝子でY185・Y198に変異を持ち、もう片方の対立遺伝子でY220・Y232に変異を持つ変異マウスではリーラーフェノタイプを示さないことから、Y185・Y198とY220・Y232はそれぞれ独立の機能を持ち、さらに相互依存する関係であることが示されている<ref name="5F" />。Y200の生理的役割は不明である。