「オレキシン」の版間の差分

　オレキシンAとオレキシンBはオーファンG蛋白質共役型受容体(GPCR)を用いた新規生理活性物質の探索により同定された(1)。同時期に、視床下部に特異的に発現するmRNAから推測されたペプチド前駆体より、二つの神経ペプチドが予測されヒポクレチン-1、ヒポクレチン-2として発表されているが、オレキシンAおよびBと同じものである（当初論文のヒポクレチンの構造の推測には間違いがあったが現在ではオレキシンと同義語として用いられている。）

　オレキシンは摂食行動の制御系と睡眠・覚醒の制御系の両者と深い関係をもっている(1, 2)。オレキシンと報酬系との関連も示唆されており、情動や体内時計、エネルギー恒常性を統合した情報をもとに、適切な睡眠・覚醒状態をサポートする機能をもっていると考えられる(2)。

　オレキシンAは33アミノ酸からなり、分子内に2対のジスルフィド結合を有する。N末端はピログルタミン酸、C末端はアミド化されており、きわめて安定な構造をもっている。従って脳内での半減期も作用時間も神経ペプチドとしては例外的に長い。一方、オレキシンBは28アミノ酸残基の直線状のペプチドである。これら二つのペプチドは共通の前駆体（プレプロオレキシン:prepro-orexin）からプロホルモン変換酵素によって生成されると考えられる。これらは二つのＧタンパク質共役型受容体、オレキシン1受容体（OX1R）およびオレキシン2受容体（OX2R）に作用する(1)

　オレキシンAとオレキシンBは同一の前駆体から切り出されるため、同じ細胞によって発現される。オレキシン産生ニューロンは視床下部の「摂食中枢」とされる視床下部外側野（lateral hypothalamic area: LHA）を中心にその近傍の視床下部脳弓周囲野（perifornical area）、そして視床下部後部（posterior hypothalamus:PH）に存在する[6, 7]。これらのニューロンは他のニューロンと混在しながら散在している。たとえばMCHを作るニューロンも似た領域に存在するが両者は別々の集団である。一方、ダイノルフィンやニューロテンシンはオレキシン産生ニューロンに共存している。またオレキシン産生ニューロンはグルタミン作動性ニューロンのマーカーであるvGluT2を発現しており、グルタミン酸作動性ニューロンでもあると考えられている。

　オレキシン産生ニューロンの数はマウスで数千個、ヒトで70000個ほどといわれている。これらのニューロンから伸びる軸索は、数多く分枝しつつきわめて広範な領域に投射している[6]

　1999年、動物モデルからナルコレプシーとオレキシン欠損の関連が示唆され、オレキシンと覚醒の関連は強く支持されることになった。遺伝性のナルコレプシーのイヌでは複数の系統にOX2受容体の遺伝子に突然変異が見いだされた(3)。また、オレキシン遺伝子欠損マウス、OX2受容体遺伝子欠損マウス、そしてオレキシン産生ニューロンを特異的に欠損させたorexin-ataxin3トランスジェニックマウスは、ヒトのナルコレプシーと似た睡眠・覚醒の分断化とカタプレキシー様発作を示す(4, 5)。

　さらにはヒトのナルコレプシー患者の髄液中のオレキシン濃度の顕著な低下が報告され(6)、また死後脳においてオレキシン産生ニューロンが消失していることがしめされた(7)。現在、患者の90％以上に髄液中のオレキシンA濃度の著しい低下がみられることが明らかになっており(8)、アメリカでは2005年より髄液中のオレキシンA濃度はナルコレプシーの診断基準にとり入れられている。このように、ナルコレプシーがオレキシンの欠損によって引き起こされることが明らかになったことから、オレキシンは種をこえて「睡眠・覚醒状態の安定化」に重要な働きをもっていることが明らかになっている。

　オレキシンAとオレキシンBは二つのGタンパク質共役型受容体、オレキシン1受容体（OX1R）およびオレキシン2受容体（OX2R）に作用する(1)（図1）。一般にどちらの受容体を介する作用も受容体発現ニューロンに対して強力かつ持続的な興奮性作用を示す。

　後で述べるオレキシン作動性ニューロンの投射領域に一致してOX1RおよびOX2Rも分布するが、脳内の組織分布はサブタイプにより異なる(9)。青班核（locus coeruleus: LC、ノルアドレナリン作動性）ではOX1Rのみが発現しているのに対し、結節乳頭体核（tuberomamillary nucleus: TMN、ヒスタミン作動性）ではOX2Rのみが発現している。また、背側縫線核（dorsal raphe nucleus:DR、セロトニン作動性）や橋被蓋に局在するコリン作動性神経の起始核、外背側被蓋核laterodorsal tegmental nucleus: LDT）や脚橋被蓋核（pedunculopontine tegmental nucleus: PPT）には両方の受容体が発現している。DRではセロトニン作動性ニューロンに両方の受容体が発現しており、LDT/PPTでは、コリン作動性ニューロンにはOX1Rのみが発現しており、GABA作動性介在ニューロンには両方の受容体が発現している。これらのことは、2つのオレキシン受容体が明確に別々の役割をしていることを示唆している(10)。オレキシン受容体拮抗薬は理想的な睡眠導入薬として期待されている。