「機能的磁気共鳴画像法」の版間の差分

　短時間の感覚刺激後に生じるBOLD信号を経時的に計測すると、信号強度は刺激呈示から約２秒後に基準線（baseline）を超え、約5秒後に最大値を示す。この応答を血流動態応答関数（hemodynamic response function, HRF）と呼ぶ（図2）。初期に1-2秒間の負のBOLD反応（initial dip）が観測されることもある。神経活動増加の後、信号強度は基準線より低下し、しばらくその状態が続く（undershoot）。刺激直後の負のBOLD反応（initial dip）に関しては、血管拡張が最も早い皮質最深部の層では見られず、最も遅い最表層の皮質で見られることから、血流動態応答に先行して生じる酸素消費と還元ヘモグロビンの増加を反映する、という仮説が支持されている<ref><pubmed>20696904</pubmed></ref>。Duongらはネコの視覚野を対象とした実験で、刺激直後に観察される陰性BOLD信号（initial dip）のほうが、陽性BOLD反応よりも空間選択性が高いことを示している<ref><pubmed>11526212</pubmed></ref>。なお、血流動態応答は、１）前述の神経血管連関に基づく現象であり、２）後述のようにBOLD信号の変化から課題遂行中の神経活動を推定する逆問題を解く場合に必要な応答関数であることから、その生物学的機構や応答関数の妥当性などについてさらなる解明が望まれる。

　3テスラMRI装置でのfMRIにおいて、神経活動による信号変化は全信号変動の約７パーセント程度とされる。生体や装置の熱ノイズが約50％を占め、残りはMRI装置の不完全性による信号ドリフトや、非撮像体の動き等に由来するアーチファクトとされる<ref><pubmed> 23707591</pubmed></ref>。頭部の動きは画像位置合わせにより補正（motion correction/realignment）することが通常であるが、この処理では補正しきれないMRI信号変動が残存する。加えて心拍や呼吸などの生理的要因による信号変動も存在するため、これら非神経性の信号を可能な限り分離・除去することが重要である（図3）。古典的には、頭部動き補正の後、安静時・課題fMRIともに一定の周波数帯域の信号を除去するフィルター(high pass filterやlow pass filter)をかけることでノイズ除去が行われてきた。しかしこの方法では、関心ある神経活動信号も除去してしまうため、独立成分分析によるノイズ同定・軽減への期待が高い<ref><pubmed> 24389422</pubmed></ref>（後述「fMRIの統計解析」参照）。

図3. fMRIデータの前処置―動き補正・ノイズ減弱の効果

左）前処理していない元fMRI画像（TR=1.5秒で5分間撮影したデータのうち15秒間のデータのみ提示）、中）剛体変換による数学的な動き補正（motion correction/realignment）のみを行ったfMRI画像。動きはある程度補正されているものの、撮像中の頭部の動きは大きなMRI信号の変動を引き起こすためにノイズ軽減処理はまだ十分ではないことが見て取れる。右）動き補正に続き、独立成分分析によるノイズ軽減処理と脳外組織のマスク除去を行った後の画像。頭部の動きによる画像アーチファクトはめだたない。いずれも脳標準空間への位置合わせを行い、38倍速で表示している。

　また上述のようにfMRIデータにおける熱ノイズ量はBOLD信号変動に対して非常に大きい。そのため統計解析の前に、ガウスフィルタを適応して信号ノイズ比を向上させる操作（空間平滑化 spatial smoothing)が行われる。しかしこの方法は位置情報の正確さを低下させるため、位置情報を犠牲にしないノイズ軽減法（例：ウィシャートフィルター）の開発も現在進んでいる(<ref name= Glasser2016><pubmed> 27571196</pubmed></ref>の図S7を参照)。

　課題fMRIの解析には、課題に対応する脳活動とそれに応答するBOLD信号変化を合わせてモデル化し、この理論的な信号変化モデルと実際に測定したBOLD信号との適合度を体積画素/体素（voxel）ごとに計算し、課題に関連する脳活動を反映する統計画像を得る方法が広く用いられている。信号変化モデルは、複数の説明変数（課題遂行と相関する「脳活動」、頭部の動きなど脳活動以外の要因など）や脳活動に対するBOLD反応の時間的遅れやバラつき（血流動態関数、HRF）を考慮して構築する。多重回帰を含む一般線形モデル（general linear model, GLM)により、信号変化モデルとデータとの適合程度を調べ、各説明変数の重み付け係数値画像や誤差値画像を算出する（第１段階解析）(図5A)。臨床検査としての課題fMRI（術前の言語機能評価など）のように、個人の結果に興味がある場合は、係数値画像を誤差値画像で割って得られるt値画像などを用いた個人内要因の統計検定を行う。例えば、課題Aと課題B遂行時の脳活動の差を見るためには、係数の引き算に相当する重みづけ操作を行い（”コントラストを立てる”）、得られたt値画像を用いて統計検定を行う。医学研究や神経科学研究では、測定対象とした複数の個人を母集団からランダムに抽出したサンプルと考え、母集団についての推定を行いたいことが一般的である。その際は、研究者が関心のある実験要因に対する重みづけ係数画像について、個人間でのバラつきの違い「変量効果(random effect)」を考慮した統計検定（一般化線形混合モデル[generalized linear mixed model, GLMM])を行い、課題と相関する脳活動とその群間差を示す脳部位を検出する（2段階解析）(図5B)。

システムとしての脳の仕組みを探るにあたり、機能局在を追求することだけでは限界がある。そこで脳部位間の繋がりが注目され、2005年には脳の網羅的な結線図を意味するコネクトーム（connectome）という概念が提唱された<ref><pubmed> 16201007</pubmed></ref>。脳コネクトームには様々な空間スケールがありうる。全脳を観察できるfMRIでは、脳領域間機能結合の正方行列を計算することで、全脳レベル(macroscale)の機能的コネクトーム解析が可能である。fMRIでは各脳領域間の連絡の強さの指標を機能結合（functional connetivity, FC）と呼ぶ。FCの産出法としては領域間の時系列信号のピアソン相関係数が良く使われる<ref name=Biswal1995></ref>。ある特定の脳領域を関心領域（シード）として設定し、相手方の関心領域（または体素）を、全脳に渡って隙間なく設定した相関解析を行えば、特定のシードに対する脳全体の機能結合マップが得られる。例えば、安静時fMRI解析において後部帯状回に関心領域を設定すれば、PETで見られたDMNがRSNとして抽出できる<ref><pubmed> 12506194</pubmed></ref><ref><pubmed> 17476267</pubmed></ref>。さらにシードを全脳の関心領域すべてに設定することで、多対多の網羅的な機能結合、すなわち機能的コネクトームが算出できる。このような機能的コネクトーム解析を行う際には、通常のピアソンの相関係数ではなく偏相関分析（partial correlation）を用いることで、2領域間に固有性の高いFCを評価できることが示唆されている<ref><pubmed> 22248579</pubmed></ref>。また機能的コネクトームを用いた新たな機能結合性モデルの提唱や、より高次な解析への展開（グラフ理論、独立成分分析、機械学習など）、他の指標や測定（脳波や臨床兆候など）との関連付け、疾患バイオマーカーの探索等の様々な研究も行われている。一方でヒトの脳コネクトーム研究単独では結果の妥当性の検証が難しいため、動物脳での検証も重要であり、例えば神経連絡トレーサーと機能的結合の比較は重要な課題である。

　ICAはデータ駆動型の解析でありブラインド信号分離の技術として多くの分野で活用されている。主成分分析（principle component analysis, PCA）と比べ、データマイニングの手法として柔軟であると考えられている。主成分分析では無相関、つまりベクトルとして直交する成分のセットが解析的に一意に定まる。これに対しICAでは、互いに他の情報を持たないという特性（独立性）が大きくなるよう成分を分離する。無相関であっても独立ではないことがあるから、独立性は相関性よりも柔軟な条件である。確率変数としてデータの空間的な分布を採るか、経時変化を採るかによって、空間的ICAと時間的ICAが可能である。fMRIデータが空間的に高次元であることから、初期のfMRIでの活用は空間的ICAにより数十個の独立成分を求めるものであった。神経解剖学的に解釈可能な皮質ネットワークを得ることができDMNの同定にも使用される（図6）。ICAは従前から脳波など電気生理データのノイズ除去に利用されてきたが、機械学習判別によって個人レベルのfMR元データから構造ノイズ成分を除去する前処理過程にもICAが利用されている(fMRIデータの前処理の項参照）。

後部帯状回を中心とし頭頂葉、前頭前野前内側部を含むデフォルトモードネットワーク（DMN)。左上は膨らました皮質表面にマッピングしたもの、右上は軸断像に表示、および同ネットワークの信号変化（左下）および周波数分析結果（右下）。周波数0.01-0.1Hzに高いパワーを持つネットワーク活動である。図3と同じfMRIデータで、動き補正・ノイズ処理を行ったあとに得られたもの。

また、空間的標準化を行った後、複数の個人の安静時fMRIに空間的ICAを適応することで、個人間に共通のネットワークを同定し（group ICA）、グループとしての安静状態神経ネットワーク（RSN）を検出することも可能である。さらにこのグループRSNの各個人のデータへのあてはめ（GLM）を、時間と空間について2回行うことで、個人毎のRSNが得られる。この個人毎のRSNを用いた集団解析が可能であり<ref><pubmed> 28348512</pubmed></ref>、病態解明への応用研究も進んでいる。最近は時間分解能の高いfMRIデータが取得されるようになってきたことで、時間的ICAの応用も進み、空間的に重なり合う成分や神経連絡性とも合致する成分の抽出<ref><pubmed> 22323591</pubmed></ref>や、脳全体の広範なノイズの検出に有用であることが分かってきている。ただしICAの結果の解釈には数学的な仮定（例えば次元数や線形性等）と脳のシステム・神経-血管連関・画像ノイズの妥当性や検証に留意する必要がある<ref><pubmed> 11559959</pubmed></ref>。

== fMRIによる最近の脳科学研究 ==