「ナトリウムチャネル」の版間の差分
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英語名：sodium channel | 英語名：sodium channel | ||
ナトリウムチャネルは高い選択性を持ってナトリウムイオンを透過させるイオンチャネルである。ナトリウムチャネルとしては、電位依存性ナトリウムチャネル(Navチャネル) | ナトリウムチャネルは高い選択性を持ってナトリウムイオンを透過させるイオンチャネルである。ナトリウムチャネルとしては、電位依存性ナトリウムチャネル(Navチャネル)、および上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）が知られているが、これらは分子構造が全く異なっているため、本項目では電位依存性ナトリウムチャネルについてのみ記述する。電位依存性ナトリウムチャネルは[[wikipedia:ja:アラン・ロイド・ホジキン|ホジキン(Alan Lloyd Hodgkin)と[[wikipedia:ja:アンドリュー・フィールディング・ハクスりー|ハクスレー]](Andrew Fielding Huxley)によるイカの巨大軸索を用いた研究によりその存在が予測され、1984年に沼博士らによって遺伝子が同定された。[[wikipedia:ja:中枢神経系|中枢神経]]や[[wikipedia:ja:末梢神経|末梢神経]]、[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]、[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]に存在し、[[カリウムチャネル]]とともに膜電位を介して機能的に共役し、[[活動電位]]の開始および伝搬に本質的な役割を担っている。 | ||
== 神経細胞における分布 == | == 神経細胞における分布 == | ||
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== 構造 == | == 構造 == | ||
=== | === 二次構造 === | ||
[[Image:Nav channelの２次元構造.png|thumb|right|482x199px|図１. 電位依存性ナトリウムチャネルの２次構造]] | [[Image:Nav channelの２次元構造.png|thumb|right|482x199px|図１. 電位依存性ナトリウムチャネルの２次構造]] | ||
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=== 立体構造 === | === 立体構造 === | ||
2011年、Catterallらは[[wikipedia:ja:真正細菌|真正細菌]]の一種であるArcobacter butzleri由来の電位依存性ナトリウムチャネル(NachBac)を用いてX線結晶構造解析を行い、その三次元構造を明らかにした1。[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]のNavチャネルが１分子に４つのリピート構造を含んでいるのに対して、NachBacはホモ４量体として機能する。電位依存性のカリウムチャネルの構造と同様に、αサブユニットの各リピートのS5およびS6が集まってポアドメインを形成し、その四隅にS1からS4によって構成される電位センサーが配置する（図２参照）。 | |||
イオン選択性は孔が一番狭くなっているselective | イオン選択性は孔が一番狭くなっているselective filterと呼ばれる部分で行われている。Navチャネルはグアニジウムなどの[[wikipedia:ja:イオン半径|イオン半径]]の大きいイオンに対してもある程度の透過性を持つことから、Navチャネルのselective filterの幅はナトリウムイオンよりも大きく、ナトリウムイオン１分子に対し、１分子の水を配位した状態で、孔を選択的に透過するという考えが提唱されてきた2。実際、NachBacの立体構造を見てみると、selective filterの一番狭くなっている部分の幅は、ちょうどナトリウムイオンに水分子が１つ配位したときのサイズに近いことが明らかになった。 [[Image:Nachannel-TopView.png|thumb|right|229x254px|図２. 電位依存性ナトリウムチャネルの立体構造。この図ではポアドメインの中央部に、構造を決定する際に使用した水銀原子が見える。（Payandeh et al.2011より転載）]] | ||
== イオン選択性 == | == イオン選択性 == | ||
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一般に、イオンチャネルの電位センサーは４つの膜貫通ヘリックスで構成されており、４番目のヘッリクス(S4)に存在するリジンやアルギニンなどのプラス電荷を帯びたアミノ酸が電位の感知に重要であることが分かっている。細胞膜が脱分極すると電位センサーが動き、“ゲート“が開くことで、ナトリウムイオンが流れる。 | 一般に、イオンチャネルの電位センサーは４つの膜貫通ヘリックスで構成されており、４番目のヘッリクス(S4)に存在するリジンやアルギニンなどのプラス電荷を帯びたアミノ酸が電位の感知に重要であることが分かっている。細胞膜が脱分極すると電位センサーが動き、“ゲート“が開くことで、ナトリウムイオンが流れる。 | ||
Navチャネルは脱分極により活性化された後、”不活性化”する。不活性化とは一旦開いたチャネルを閉じておく機構で、連続的なスパイク状の活動電位の形成に必須である。またこの機構が存在することで、活動電位に不応期が生じる。不活性化には数ミリ秒単位の速い不活性化と数十ミリ秒単位の遅い不活性化の２つの機構が存在する。速い不活性化については電位依存性カリウムチャネル(Kv1、Shaker型)のメカニズムと同様のball and chain modelによる孔の細胞内側からのブロックであることが知られている。リピートIIIとリピートIVの間のリンカー部分を認識する[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]を細胞内側から投与すると不活性化が遅くなる4、またリンカー部分を欠失したチャネルは不活性が著しく遅いこと5、さらにリンカーを欠失したチャネルに、“ball”に相当するペプチド(IFM)を細胞内側から投与すると、速い不活性化が起きることが分かっている6。遅い不活性化については速い不活性化ほど分子機構は明瞭ではない。ヒトの骨格筋や心筋の興奮性の異常を示すいくつかの遺伝病の研究により、遅い不活性化の異常を引き起こすアミノ酸変異が見つかっている。変異は複数の部分に渡っているため、遅い不活性化の過程には複数のドメインが関与していると考えられる。 | |||
通常、Navチャネルは不活性化が速いため、一過的にしか内向き電流は流れないが、[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]をはじめ多くの神経細胞では、長時間にわたり不活性化せずに開き続ける持続的な内向き電流が存在する（持続性ナトリウム電流）。また、これに加えて小脳のプルキンエ細胞などでは、不活性化状態ののち再開口が起こりやすく（resurgent電流）、これによりスパイクの後に脱分極が引き起こされることが知られている。 | 通常、Navチャネルは不活性化が速いため、一過的にしか内向き電流は流れないが、[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]をはじめ多くの神経細胞では、長時間にわたり不活性化せずに開き続ける持続的な内向き電流が存在する（持続性ナトリウム電流）。また、これに加えて小脳のプルキンエ細胞などでは、不活性化状態ののち再開口が起こりやすく（resurgent電流）、これによりスパイクの後に脱分極が引き起こされることが知られている。 | ||
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== αサブユニットの多様性 == | == αサブユニットの多様性 == | ||
[[Image:Tree.png|thumb|right|図4. αサブユニットの系統樹]] | [[Image:Tree.png|thumb|right|図4. αサブユニットの系統樹]] Navチャネルのαサブユニットは、[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では９つの[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]]が知られている。それぞれ発現場所や発生段階における発現のタイミング、および分子特性や薬理学的作用などが異なっている（表、図４参照）。Nav1.4は骨格筋、Nav1.5は心筋に多く発現し、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9は末梢神経に発現している。Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3およびNav1.6は主に中枢神経で発現しているが、一部は末梢神経にも存在する。Axon initial segmentとランビエ紋輪のNavチャネルの多くはNav1.6であることが知られている。中枢神経細胞の樹状突起にもNav1.6は分布する。 | ||
またNavチャネルと似た配列を持つNaxと呼ばれるタンパク質が存在する。アミノ酸配列上、Navチャネルと同様、電位センサーおよびポアドメインに似た構造を持っているが、電位依存的にナトリウムイオンを透過させる機能を持っていない。Naxは中枢神経系などに発現し、チャネルではなくナトリウムセンサーとして働いているという報告がある7。 | またNavチャネルと似た配列を持つNaxと呼ばれるタンパク質が存在する。アミノ酸配列上、Navチャネルと同様、電位センサーおよびポアドメインに似た構造を持っているが、電位依存的にナトリウムイオンを透過させる機能を持っていない。Naxは中枢神経系などに発現し、チャネルではなくナトリウムセンサーとして働いているという報告がある7。 | ||
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| 発現場所<br><br> | | 発現場所<br><br> | ||
| 阻害剤<br><br> | | 阻害剤<br><br> | ||
| | | ヒトにおける[[wikipedia:ja:染色体|染色体]]上の遺伝子の位置<br><br><br> | ||
| ヒトの遺伝病<br><br> | | ヒトの遺伝病<br><br> | ||
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| Nav1.6<br>(SCN8a<br> | | Nav1.6<br>(SCN8a<br> | ||
| | | 脳、有髄および[[wikipedia:ja:後根神経節|後根神経節]]細胞<br> | ||
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| 12番染色体<br> | | 12番染色体<br> | ||
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| Nav1.9<br>(SCN11a)<br> | | Nav1.9<br>(SCN11a)<br> | ||
| | | 後根神経節細胞、[[wikipedia:ja:三叉神経|三叉神経]]<br> | ||
| テトロドトキシン抵抗性<br> | | テトロドトキシン抵抗性<br> | ||
| ３番染色体<br> | | ３番染色体<br> | ||
| 112行目: | 112行目: | ||
== βサブユニット == | == βサブユニット == | ||
βサブユニットは１回膜貫通型のサブユニットで、β１からβ４まで４種類存在する。これまでの研究によりαサブユニットだけでも、電位依存的にナトリウムチャネルを透過させる機能を保持していることが分かっているが、βサブユニットはαサブユニットと共に存在することで、ナトリウムチャネルの機能を変える。またすべてのβサブユニットは細胞外側に細胞接着に関わる分子に見られるイムノグロブリンドメインを持っている。そのため一部のβサブユニットは、チャネルの機能を補完するだけでなく、種々の細胞接着因子と結合し、細胞運動や[[wikipedia:ja:細胞接着|細胞接着]]、神経突起の伸長に重要な役割を担っていることが知られている。またβ4は細胞内側からのblocking particleとして作用し、resurgent電流の形成に関わることが示唆されている。 | |||
== 薬剤による機能の修飾 == | == 薬剤による機能の修飾 == | ||
Navチャネルに特異的に結合し、その性質を変える種々の薬剤が知られている（表参照）。一番初めに発見されたのは、フグ毒として知られているテトロドトキシンで、ナトリウムチャネルのポアドメインに結合して、イオン透過を阻害する。β- | Navチャネルに特異的に結合し、その性質を変える種々の薬剤が知られている（表参照）。一番初めに発見されたのは、フグ毒として知られているテトロドトキシンで、ナトリウムチャネルのポアドメインに結合して、イオン透過を阻害する。β-サソリ毒はナトリウムチャネルの電位センサー部分に結合し、不活性化を阻害する。また、アコニチニン、グラヤノトキシン、ベラトリジン、バトラコトキシンは[[wikipedia:ja:細胞膜|細胞膜]]を透過し、細胞の内側からナトリウムチャネルに結合して、ナトリウムチャネルが開いている時間を長くする作用がある。また局所[[wikipedia:ja:麻酔|麻酔薬]]として知られているリドカインは不活性化状態を安定化し電流量を減らす作用がある。 | ||
== 転写の制御 == | == 転写の制御 == | ||
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==== プロテインキナーゼAによるリン酸化 ==== | ==== プロテインキナーゼAによるリン酸化 ==== | ||
ラットの神経系のナトリウムチャネルでは、リピートIとIIの間の細胞内側のリンカー部分に、[[wikipedia:ja:プロテインキナーゼ|プロテインキナーゼA（PKA）]]により[[wikipedia:ja:リン酸化|リン酸化]]を受けるコンセンサス配列が存在し、実際にリン酸化されていることが示されている。リン酸化によりチャネルの開口確率が減り、電流が減少する。また、ホスファターゼ２A、およびカルシニューリンが、この部位を脱リン酸化することも知られている。 | |||
==== プロテインキナーゼCによるリン酸化 ==== | ==== プロテインキナーゼCによるリン酸化 ==== | ||
リピートIIIとリピートIVの間の細胞内側リンカー部分は、速い不活性化に重要であるが、この部位は[[wikipedia:ja:プロテインキナーゼ|プロテインキナーゼC（PKC）]]によるリン酸化サイトでもある。リン酸化をされると不活性化が遅くなるのと同時に、同じ電位で比べたときに最大電流量が半分程度までに減少する。海馬の培養神経細胞ではムスカリン性アセリルコリン受容体を刺激すると、ナトリウムチャネルがPKCを介してリン酸化されることが示されている8。 | |||
=== RNA editing === | === RNA editing === | ||
ショウジョウバエのNavチャネルは、RNA editing | ショウジョウバエのNavチャネルは、RNA editing と呼ばれる[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けている9。ショウジョウバエのナトリウムチャネルをコードしている[[wikipedia:ja:遺伝子座|遺伝子座]]（para）には、少なくとも10か所の[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]を受けるサイトが知られている。ここから転写されるアイソフォームの多くは、[[wikipedia:ja:アデノシン|アデノシン]]が[[wikipedia:ja:イノシン|イノシン]]に“編集”されるRNA editingを受けている。これまでのところナトリウムチャネルのRNA editingは、昆虫でのみ報告されており、哺乳類を含め他の生物種では見られていない。 | ||
== チャネル病 == | == チャネル病 == | ||
Navチャネルは活動電位の形成に本質的な役割を担っており、変異が生じると重篤な病気の原因となる。骨格筋に発現しているNav1. | Navチャネルは活動電位の形成に本質的な役割を担っており、変異が生じると重篤な病気の原因となる。骨格筋に発現しているNav1.4のαサブユニットにおけるある種の変異は、家族性の[[wikipedia:ja:周期性四肢麻痺]|周期性四肢麻痺]や筋強直症を引き起こす。高カリウム性の周期性四肢麻痺では、Nav1.4の不活性化が不完全になり、持続的にナトリウム電流が流れる。そのため膜の再分極が浅くなり、Navチャネルの不活性化が解除されなくなる。その結果、活動電位が伝搬しなくなり筋の麻痺が生じる10 11。 | ||
また心筋に発現しているNav1. | また心筋に発現しているNav1.5の変異は、先天性ＱＴ延長症候群（LQT）、特発性の心室細動等の[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]を引き起こす。LQTを引き起こす変異は複数存在するが、その多くはチャネルの不活性化が不完全になる変異である12 13 14。このため持続的にナトリウム電流が流れ膜の再分極が遅れるため、QT間隔が伸長する。LQTの患者のうちNav1.5に変異を持つのは約10%である。 | ||
中枢神経系で発現しているNav1.1の変異は[[てんかん]]の原因になる。これまで、全般てんかん熱性痙攣プラス(generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)および乳児重症ミオクロニーてんかん(severe myoclonic epilepsy of infant, SMEI)を引き起こすNav1.1の変異が多数例、報告されている。不活性化が不完全になり持続的にナトリウム電流が流れるような変異や、不活性化がより高い電位で起こるような変異が報告されている。またGEFS+を引き起こす変異はβ１サブユニットにも見だされ、この変異を持ったβサブユニットは、αサブユニットの機能の調整をすることができない15 16。 侵害受容に関わる一次知覚ニューロンに発現しているNav1.7の変異は、先天性の無痛症(congenital insensitivity to pain, CIP)や先端紅痛症(erythromelalgia, IEM)、発作性の神経痛(paroxysmal extreme pain disorder, PEPD)に関わっている。これまで知られているCIPを引き起こす変異はすべてNav1.7をコードする遺伝子の途中に終始コドンが挿入され、チャネルとしての機能を喪失することが分かっている17。またIEMでは遺伝子の変異により、低い電位でナトリウムチャネルが開口するため、閾値が低くなり活動電位が生じやすくなる17。PEPDの患者では速い不活性化に関わっているリピートIIIとIVの間に変異が見つかっている。この変異を持ったナトリウムチャネルは速い不活性化が起こる膜電位が高い電位にシフトする。そのため低い膜電位でも電気的に興奮しやすくなり、PEPDの症状が現れると考えられている17。 | 中枢神経系で発現しているNav1.1の変異は[[てんかん]]の原因になる。これまで、全般てんかん熱性痙攣プラス(generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)および乳児重症ミオクロニーてんかん(severe myoclonic epilepsy of infant, SMEI)を引き起こすNav1.1の変異が多数例、報告されている。不活性化が不完全になり持続的にナトリウム電流が流れるような変異や、不活性化がより高い電位で起こるような変異が報告されている。またGEFS+を引き起こす変異はβ１サブユニットにも見だされ、この変異を持ったβサブユニットは、αサブユニットの機能の調整をすることができない15 16。 侵害受容に関わる一次知覚ニューロンに発現しているNav1.7の変異は、先天性の無痛症(congenital insensitivity to pain, CIP)や先端紅痛症(erythromelalgia, IEM)、発作性の神経痛(paroxysmal extreme pain disorder, PEPD)に関わっている。これまで知られているCIPを引き起こす変異はすべてNav1.7をコードする遺伝子の途中に終始コドンが挿入され、チャネルとしての機能を喪失することが分かっている17。またIEMでは遺伝子の変異により、低い電位でナトリウムチャネルが開口するため、閾値が低くなり活動電位が生じやすくなる17。PEPDの患者では速い不活性化に関わっているリピートIIIとIVの間に変異が見つかっている。この変異を持ったナトリウムチャネルは速い不活性化が起こる膜電位が高い電位にシフトする。そのため低い膜電位でも電気的に興奮しやすくなり、PEPDの症状が現れると考えられている17。 | ||