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Takeshisakurai

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 　正常に脳が機能するにはそれを支える神経細胞群がシナプス結合によって回路を形成し、回路に入力してきた情報を的確に処理し、出力に変える必要がある。こういった神経回路は脳内のワイヤリングの過程により形成されるが、そのワイヤリングにおいて神経回路が「正しく」形成されるにはシナプス形成の過程で特異的なターゲット認識が行われる必要がある。そのためには神経細胞の軸索（例えば延髄の下オリーブ核の神経細胞の軸索である登上線維）が（途中、延髄で正中線を越えて対側にはいり、その後、背外側の縁を上行し、小脳脚を経て）正しい脳内の領域（小脳）に到着する必要があり、その領域内（小脳皮質）にある神経細胞の中から正しい神経細胞（プルキニエ細胞）を認識し、その細胞上の正しい細胞内のコンパートメント（樹状突起の一部）にシナプスを形成する必要がある。また、この場合、ある線維とある細胞がランダムではなく特異的な結合を果たし、特異的な情報を（トポグラフィックカルな情報）伝達しなければならない（そのうえ一本の登上繊維は１つのプルキニエ細胞と結合し、幾つものプルキニエ細胞とは結合しない）（図１）。このためには、これらのそれぞれの過程で特異的なターゲット認識を行う認識分子（recognition molecule）が関与していると考えられる。
-[[Image:辞典01.jpg|thumb|center|図１　登上線維の小脳への投射]]図１の説明　延髄の下オリーブ核は軸索を小脳に投射する。軸索は橋の背部で小脳に入り、そこから小脳皮質に投射する。小脳皮質ではいくつかの細胞の中で一つのプルキンエ細胞に特異的なシナプスを形成する。その特徴的な形態はラモニイカハールによってもその著書の中で描写されている。
+[[Image:辞典01.jpg|thumb|center|図１　登上線維の小脳への投射]]図１の説明　延髄の下オリーブ核は軸索を小脳に投射する。軸索は橋の背部で小脳に入り、そこから小脳皮質に投射する。小脳皮質ではいくつかの細胞の中で一つのプルキンエ細胞に特異的なシナプスを形成する。その特徴的な形態により、この軸索は登上線維とよばれるが、この形態はラモニイカハールによってもその著書の中で描写されている。
 ＜ターゲット認識についての歴史的な考察＞
-　Santiago Ramon y Cajalが前世紀の初頭にその詳細な組織学的解析から、神経の突起が周りにあるシグナルを選択的に感知しながら目的地へ進んでいるのではないかと推測し、chemotaxisに似た現象が神経系の形成に重要なのではないかと提唱していた。それに対して主に末梢神経の再生の実験結果から１９２０年代から３０年代にはPaul A Weissらによる神経系の線維の結合は主に物理的な制約で決定され、その結合は決して特異的なものではなくランダムであり、その後にその回路を使用する事によって、その使われた特定の回路が最終的に残るという説が主流を占めていた。その説に対してWeissの学生であったRoger Sperryは４０年代から５０年代にわたって行った彼の一連のカエルやイモリといった動物の眼を使った神経再生の実験により、神経の回路形成にはやはり選択性が存在し、そのメカニズムについてchemoaffinity theoryを提唱した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>。このchemoaffinity theoryには２つの概念が含まれており、１つは神経細胞はそれぞれの細胞、線維におそらく化学物質からなる個々を認識するタグがついており、これによってお互いを区別して、その化学親和性で神経細胞はおそらくシングル細胞のレベルで特異的な神経結合を作る事ができるというもので、もう１つは特に視覚系で明らかであるが、その線維投射のパターンが規則正しく、トポグラフィックであることから、少数のモルフォゲンの様な濃度勾配を形成するような分子群がこのchemoaffinityを担う物質として機能するというものである（図２）。Chemoaffinity theoryについては激しい論争があったが、やがて分子レベルでの解析、また数理モデル等に支えられ、神経発生の分野で一般に受け入れられる概念となり、現在のターゲット認識の概念は基本的にこのchemoaffinity theoryの流れを汲んでいる。[[Image:辞典02.jpg|thumb|center|図２　Chemoaffinity theory]]
+　Santiago Ramon y Cajalが前世紀の初頭にその詳細な組織学的解析から、神経の突起が周りにあるシグナルを選択的に感知しながら目的地へ進んでいるのではないかと推測し、chemotaxisに似た現象が神経系の形成に重要なのではないかと提唱していた。それに対して主に末梢神経の再生の実験結果から１９２０年代から３０年代にはPaul A Weissらによる、神経系の線維の結合は主に物理的な制約で決定され、その結合は決して特異的なものではなくランダムであり、その後にその回路を使用する事によって、その使われた特定の回路が最終的に残るという説が主流を占めていた。その説に対してWeissの学生であったRoger Sperryは４０年代から５０年代にわたって行った彼の一連のカエルやイモリといった動物の眼を使った神経再生の実験により、神経の回路形成にはやはり選択性が存在し、そのメカニズムについてchemoaffinity theoryを提唱した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>。このchemoaffinity theoryには２つの概念が含まれており、１つは神経細胞はそれぞれの細胞、線維におそらく化学物質からなる個々を認識するタグがついており、これによってお互いを区別して、その化学親和性で神経細胞はおそらくシングル細胞のレベルで特異的な神経結合を作る事ができるというもので、もう１つは特に視覚系で明らかであるが、その線維投射のパターンが規則正しく、トポグラフィックであることから、少数のモルフォゲンの様な濃度勾配を形成するような分子群がこのchemoaffinityを担う物質として機能するというものである（図２）。Chemoaffinity theoryについては激しい論争があったが、やがて分子レベルでの解析、また数理モデル等に支えられ、神経発生の分野で一般に受け入れられる概念となり、現在のターゲット認識の概念は基本的にこのchemoaffinity theoryの流れを汲んでいる。[[Image:辞典02.jpg|thumb|center|図２　Chemoaffinity theory]]
-　図２の説明　ニワトリの系において網膜の神経節細胞は視蓋にその軸索を投射する。その時に、網膜の鼻側にある細胞は視蓋の後側に、耳側にある細胞は視蓋の前側に軸索を送る。このトポグラフィックな投射は、視蓋に前後軸に沿ってグレディエントを形成してephrhinAが存在し、そのレセプターであるEphAが網膜の神経節細胞において内外軸に沿ってグレディエントを形成して発現していて、その相互作用によって起こる。
+　図２の説明　ニワトリの系において網膜の神経節細胞は視蓋にその軸索を投射する。その時に、網膜の鼻側にある細胞は視蓋の後側に、耳側にある細胞は視蓋の前側に軸索を送る。このトポグラフィックな投射は、視蓋に前後軸に沿ってグレディエントを形成してephrhinAが存在し、そのレセプターであるEphAが網膜の神経節細胞において内外軸に沿ってグレディエントを形成して発現していて、その相互作用によってできる。
 ＜ターゲット認識、特にシナプス形成における特異性とそれをサポートする分子＞
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 　いずれにしても分子メカニズムとしては、まず、目的の領域に達する機構（様々なアクソンガイダンスのメカニズム）、そして領域内のどこに到着するかを決定する機構（おそらく神経伸長促進因子か抑制性因子とそのレセプターの発現レベルによって形成される）、そして特異的な細胞集団を見つける機構（おそらく細胞接着因子及び抑制因子）、そして細胞内の特異的なコンパートメントを見つける機構（おそらく細胞接着因子及び抑制因子）が必要である（図３）。 この過程で特異性は、それぞれの神経細胞において、標示されているシグナルに対するレセプターの発現の変化、発現されているレセプターのコンビネーションの変化、また、レセプターの下流のシグナル系路の変化によって、それぞれのシグナルへの応答性が変わることによって形成されると考えられる。詳細な分子メカニズムについてはアクソンガイダンスの項を参照のこと。[[Image:辞典03.jpg|thumb|center|図３　ターゲット認識の特異性]]
-　図３の説明　神経系において皮質構造をなすところXやYがあり、また、核構造をなすZがあるとする。その中のYに投射する軸索は神経系の様々なところから来るとする（A、B、C）。そして、この線維はYの中のある特定の細胞（薄緑色の細胞群）にシナプスを形成し、その場合、Aは樹状突起の遠位側に、Bは樹状突起の近位側に、Cは細胞体にそれぞれシナプスを形成するとする。こういった場合、それぞれの過程で特異的な標的認識が必要となる。
+　図３の説明　神経系において皮質構造をなすところXやYがあり、また、核構造をなすZがあるとする。その中のYに投射しX、Yには投射しない軸索は神経系の様々なところから来るとする（A、B、C）。そして、この線維はYの中のある特定の細胞（薄緑色の細胞群）にシナプスを形成し、その場合、Aは樹状突起の遠位側に、Bは樹状突起の近位側に、Cは細胞体にそれぞれシナプスを形成するとする。こういった場合、それぞれの過程で特異的な標的認識が必要となる。
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 ＜各論＞
-　ここではごく限られた例につき、簡単に述べるだけにする。詳しくはそれぞれの文献を参照のこと。
+　ここではごく限られた例につき、簡単に述べることにする。詳しくはそれぞれの文献を参照のこと。
 —Drosophilaにおけるターゲティングー 　Drosophilaの眼は８つの神経細胞（R1-R8）からなる単位の集合体として存在し、これらは高次視覚野であるlamina、medulla、に線維を送るが、R1-R6、R7、R8の軸索はそれぞれシナプスを形成するターゲットが異なる（Rubinら、Zipurskyら）（図４）。この分子メカニズムとしては、 カドヘリン、プロトカドヘリンやレセプター型のチロシンフォスファターゼ等が関与している事が示されている。また、標的野におけるグリア細胞の存在や標的に達するまでのアクソン—アクソン相互作用がこういった標的認識に重要である事も示されている<ref><pubmed>20399726</pubmed></ref>。 　[[Image:辞典04.jpg|thumb|center|図４　Drosophilaの眼における軸索の投射]]
-　図４の説明　ショウジョウバエの眼では８つの細胞からなる神経細胞のユニットが整然と配置されていて、これによって視覚が担われている。その８つの細胞にはR１−８とそれぞれ名前がつけられているが、R１−６はlaminaで中継ニューロンにシナプスを形成するのに対し、R７、R８はmedullaに軸索を投射し、そこでシナプスを形成する。R１−６の中継ニューロンは（L）やはりmedullaに投射するが、そのシナプスを形成する層がR７，R８のシナプスが形成される層とは異なる。
+　図４の説明　ショウジョウバエの眼では８つの細胞からなる神経細胞のユニットが整然と配置されていて、これによって視覚が担われている。その８つの細胞にはR１−８とそれぞれ名前がつけられているが、R１−６はlaminaで中継ニューロンにシナプスを形成するのに対し、R７、R８はmedullaに軸索を投射し、そこでシナプスを形成する。R１−６の中継ニューロンは（L: lamina neuron）やはりmedullaに投射するが、そのシナプスを形成する層がR７，R８のシナプスが形成される層とは異なる。TM, TMY: tangential medulla neurons, DM: distal medulla intrinsic neurons, これらは中継ニューロンでそれぞれ異なる視覚情報を中枢へ伝える。
-　Drosophilaの体節の筋群はステレオティピックな配置をしており、それへの神経支配は神経管からでてくる運動神経が行う。この筋群への運動神経のターゲティングの系は特異的なターゲッティングのメカニズムを探る系として研究されてきた（図５）<ref><pubmed>8833454</pubmed></ref>。この過程には様々なアクソンガイダンスに関わる分子や神経細胞接着因子等が関与している。また、最後のところのNeuroMuscular Junctionの形成についても分子レベルで研究が行われており、上記の分子の他、BMPなども関与している。[[Image:辞典05.jpg|thumb|center|図５　Drosophilaの体節筋への神経細胞の投射]]
+　Drosophilaの体節の筋群はステレオティピックな配置をしており、それへの神経支配は神経管に存在する運動神経細胞からの線維が行う。この筋群への運動神経のターゲティングの系は特異的なターゲッティングのメカニズムを探る系として研究されてきた（図５）<ref><pubmed>8833454</pubmed></ref>。この過程には様々なアクソンガイダンスに関わる分子や神経細胞接着因子等が関与している。また、最後のところのNeuroMuscular Junctionの形成についても分子レベルで研究が行われており、上記の分子の他、BMPなども関与している。[[Image:辞典05.jpg|thumb|center|図５　Drosophilaの体節筋への神経細胞の投射]]
-　図５の説明　ショウジョウバエの体節筋はステレオティピックな形態を示す筋肉のセットからなる。それぞれの筋に投射する神経細胞は神経管から軸索を投射するが、軸索は途中特異的な神経束を形成し（赤丸）、また途中の様々な特定の部位で束から分かれてそれぞれの特異的な標的である筋肉に投射する。
+　図５の説明　ショウジョウバエの体節筋はステレオティピックな形態を示す筋肉のセットからなる。それぞれの筋に投射する神経細胞（RP1, 2, 3, 4, 5a, 6/7b, 8a, aCC）は神経管内に存在しそこから軸索を伸長するが、軸索は途中特異的な神経束を形成し（赤丸）、また途中の様々な特定の部位で束から分かれてそれぞれの特異的な標的である筋肉に投射する。それぞれの特定の部位で様々な分子メカニズムが関与している事が明らかにされつつある。
 　またDrosophilaのolfactory systemであるMushroom bodyヘのターゲッティングについても研究が進められている。これにはマウスで明らかにされている様なトポグラフィックなマッピングのメカニズムも関与しているようである<ref><pubmed>20554703</pubmed></ref>。
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 —大脳皮質での領域特異的ターゲティングー 　かつて、Pasko RakicとDennis O’learyの間で大脳皮質の発生に関して論争があった<ref><pubmed>22099452</pubmed></ref>。Protomap vs Protocortexと呼ばれたもので、端的に言えば大脳は領域ごとに発生の早い段階から遺伝的に決定されているという説と、そうではなくて大脳は他の神経細胞（領域）とつながったあとに領域ごとに差が出てくるという説である（Dennisが後者である事は今にして思うと興味深い）。Rakicの弟子であるPat Levittは、もし大脳皮質の領域が早い段階で決定されているならば、例えばある皮質領域に特異的にでている分子とかがあるはずであると考え、それを探したところ辺縁系皮質領域に特異的にでている分子を得た。これはLAMPと呼ばれる細胞接着因子であるが、この分子の発現をマーカーとしてこれに皮質のトランスプラントの実験を組み合わせる事によって、辺縁系皮質領域は辺縁系からの線維を引き寄せるメカニズムがある事が示されている（図６）<ref><pubmed>1570290</pubmed></ref>。このターゲット認識に関わる分子はLAMPそのものである可能性もある。[[Image:辞典06.jpg|thumb|center|図６　大脳皮質での領域特異的なターゲティング]]
-　図６の説明　マウスのE14の脳において、体性感覚の情報は感覚野へ（SM)また、辺縁系からの情報は辺縁系皮質領域へ（PR)、それぞれ投射する。PRの領域はLAMPという細胞接着因子が発現されている。この時期にLAMP陽性の皮質領域を感覚野へ移植すると辺縁系からの線維は移植された感覚野へ投射する様になる。
+　図６の説明　マウスのE14の脳において、体性感覚の情報は感覚野へ（SM)また、辺縁系からの情報は辺縁系皮質領域へ（PR)、それぞれ投射する。PRの領域にはLAMPという細胞接着因子が発現している。この時期にLAMP陽性の皮質領域を感覚野へ移植すると辺縁系からの線維は移植された感覚野へ投射する様になる。
 —神経細胞内での特定のコンパートメントへのターゲティングー 　マウスの海馬では、脳の様々な領域からの入力が錐体細胞の樹状突起の特異的な領域にターゲッティングをすることが知られている。CA3領域の一番外側の層にはentorhinal cortexから、中間部には錐体細胞から、そして一番の近位の層には歯状回の顆粒細胞からの苔状線維がシナプスを形成する。この層特異的なターゲッティングには様々なガイダンス分子、例えば、Netrin、Eph、Semaphorins、slit、reelinそして細胞接着因子などが関与している<ref><pubmed>20484647</pubmed></ref>。
-　大脳皮質や小脳皮質には様々なinterneuronsが存在し、多様な種類のものが錐体細胞やプルキニエ細胞の細胞内の特異的なコンパートメントにシナプスを形成することが知られている。例えばシャンデリア細胞はアクソンの起始部に、バスケット細胞はアクソンの起始部や樹状突起側の細胞体のところに、マルチノーニ細胞は樹状突起の遠位部に、それぞれシナプスを形成する<ref><pubmed>22251963</pubmed></ref>。プルキニエ細胞の場合にはこれは細胞接着因子に依存しておこることが示されている（図７）<ref><pubmed>15479642</pubmed></ref>。[[Image:辞典07.jpg|thumb|center|図7　小脳のプルキンエ細胞の細胞内コンパートメント特異的な投射]]
+　大脳皮質や小脳皮質には様々なinterneuronsが存在し、多様なものが錐体細胞やプルキニエ細胞の細胞内の特異的なコンパートメントにシナプスを形成することが知られている。例えばシャンデリア細胞はアクソンの起始部に、バスケット細胞はアクソンの起始部や樹状突起側の細胞体のところに、マルチノーニ細胞は樹状突起の遠位部に、それぞれシナプスを形成する<ref><pubmed>22251963</pubmed></ref>。プルキニエ細胞の場合にはこれは細胞接着因子に依存しておこることが示されている（図７）<ref><pubmed>15479642</pubmed></ref>。[[Image:辞典07.jpg|thumb|center|図7　小脳のプルキンエ細胞の細胞内コンパートメント特異的な投射]]
-　図7の説明　プルキンエ細胞は様々な介在ニューロンからシナプス形成を受けるが、そのシナプスの場所は特異的な細胞内コンパートメントに形成される。そのうちバスケット細胞は軸索のイニシャルセグメントのところにシナプスを形成するが、その形成には神経細胞接着因子であるneurofascinのプルキンエ細胞内での濃度勾配様の局在が（イニシャルセグメントのところに集中する）重要であることが明らかになっている。
+　図7の説明　プルキンエ細胞は様々な介在ニューロンから投射を受けるが、そのシナプスの形成される場所は特異的な細胞内コンパートメントに形成される。バスケット細胞は軸索のイニシャルセグメント（AIS）のところにシナプスを形成するが、その形成には神経細胞接着因子であるneurofascinのプルキンエ細胞内での濃度勾配様の局在が（イニシャルセグメントのところに集中する）重要であることが明らかになっている。
 —小脳でのターゲティングー 　小脳の回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキニエ細胞、後者が顆粒細胞とそれぞれターゲットが異なる。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやって小脳皮質まできて、どういう発達過程を示すかについては詳細な記載がされているが（例えばConstantino SoteloやCarol Masonら)、これらのターゲッティングが分子レベルでどうなっているかについてはまだ明らかになっていない（一つの登上線維が一つのプルキンエ細胞とシナプスを作るようになるリファイメントの過程については日本の狩野らの仕事により分子メカニズムが明らかにされてきている）。Constantine Soteloは登上線維のプルキニエ細胞ヘのターゲティングに関わる分子に非常に興味を持っていて、彼は小脳のプルキニエ細胞は矢状断面でグループを作り、それに下オリーブ核からの登上線維がトポグラフィックにターゲティングすることに注目、小脳で矢状断面に沿ったストライプ状に発現する細胞接着因子を探した。そのうちの一つが細胞接着因子のSC１/DM-GRASP/BEN/ALCAMである。しかしながら、この分子が登上線維とプルキニエ細胞のマッチングに関与しているかどうかの検証はなされていない（図８）<ref><pubmed>8627367</pubmed></ref>。[[Image:辞典08.jpg|thumb|center|図８　小脳への下オリーブ核からの投射]]
 　図8の説明　延髄の下オリーブ核（右側）にはSC1/DM-GRASP/BEN/ALCAM陽性のところ（黒色）と陰性のところがある。これらの領域の神経細胞は陽性のプルキニエ細胞の存在する小脳皮質（左側、黒色）に投射する。SC1/DM-GRASP/BEN/ALCAM陽性の領域は小脳皮質においてストライプ状に配列している。
 —脊髄内外における運動神経を中心としたターゲッティング（Tom Jessellら)ー 　Tom Jessellは長年にわたり脊髄の系を使って神経発生の研究を続けてきている。脊髄の中で運動神経細胞はある特定の筋に支配神経を送るがその神経細胞はその支配筋からの感覚のフィードバックを受ける。その細胞特異的なループ系路の形成に関わる分子メカニズムが明らかにされつつある。また、脊髄の中での介在ニューロンを介した運動神経細胞への局所サーキットの形成にも特異的なターゲット認識が必要であるがこれについても分子メカニズムが明らかにされつつある<ref><pubmed>19804761</pubmed></ref><ref><pubmed>22036571</pubmed></ref>。 　また、運動神経細胞は四肢の筋肉を支配するが、脊髄の運動神経細胞カラム内の神経細胞の位置によって、支配する四肢の筋肉の位置が決定されるというトポグラフィックマップが存在する。この四肢の筋肉のターゲット認識は様々なガイダンス分子が関与することが知られ、SemaphorinやEph-Ephrinが関与することが明らかにされている（図９）<ref><pubmed>19109910</pubmed></ref>。[[Image:辞典09.jpg|thumb|center|図9　脊髄の運動神経細胞の四肢筋への投射]]
-　図９の説明　脊髄内の運動神経カラムはその支配する四肢筋位置により、外側と内側に分かれる。それぞれの細胞は神経束を形成し脊髄から出るが四肢へ入るところで四肢の内側にある筋群と外側にある筋群に投射するものでその投射方向が分かれる。この過程には様々な分子メカニズムが関与していることが明らかにされてきている。
+　図９の説明　脊髄内の運動神経カラムはその支配する四肢筋の位置により、外側群（緑色）と内側群（黄色）に分かれる。運動神経細胞の軸索は神経束を形成し脊髄から出るが四肢へ入るところで四肢の内側にある筋群（medial LMC）と外側にある筋群（lateral LMC）に投射するものでその投射方向が分かれる。この過程には図に示されているような様々な分子メカニズムが関与していることが明らかにされてきている。eAs: ephrinAs, Npn2: neuropilin2
 <br> ＜Waiting period＞
-　ターゲット認識に関連して、こういう概念がある。これはアクソンが脳内の正しい領域に到達したあとに、正しい神経細胞にシナプスを形成する前に、アクソンが待機するピリオドのことをさす。この間にターゲット細胞が成熟し、その後、アクソンがシナプスを形成する。大脳皮質にはいって来る視床からの線維や、小脳皮質にはいってくる線維がこういう行動を示すことが知られている。
+　ターゲット認識に関連して、waiting periodという概念がある。これはアクソンが脳内の正しい領域に到達したあとに、正しい神経細胞にシナプスを形成する前に、アクソンが待機するピリオドのことをさす。この間にターゲット細胞が成熟し、その後、アクソンがシナプスを形成する。大脳皮質にはいって来る視床からの線維や、小脳皮質にはいってくる線維がこういう行動を示すことが知られている。
 同義語：