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英：prostaglandin、英略語：PG、独：Prostaglandine、仏：Prostaglandine | |||
プロスタグランジンは五員環構造を含む20個の炭素鎖からなる生理活性脂質である<ref name="ref1"><pubmed> 116251 </pubmed></ref>。プロスタグランジンと構造の類似したトロンボキサンを併せてプロスタノイド（prostanoid）と称する。1930年にヒトの精液に含まれる子宮収縮物質として発見された。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用は、主にプロスタノイドの合成阻害によると考えられている<ref name="ref2"><pubmed> 9597150 </pubmed></ref>。生体には五員環構造の側鎖や炭素鎖の二重結合の数の異なる多種のプロスタノイドが存在するが、これまでの研究では主にプロスタグランジンD<sub>2</sub> （PGD<sub>2</sub>）、プロスタグランジンE<sub>2</sub>（PGE<sub>2</sub>）、プロスタグランジンF<sub>2α</sub>（PGF<sub>2α</sub>）、 プロスタサイクリン（プロスタグランジンI<sub>2</sub>、PGI<sub>2</sub>）、トロンボキサンA<sub>2</sub>（TXA<sub>2</sub>）の役割が解析されてきた。PGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub>はDP、EP、FP、IP、TPと呼ばれる特異的なG蛋白共役型受容体を介して、多様な生理機能、病態生理機能に関わる<ref name="ref3"><pubmed> 21357250 </pubmed></ref>。これらの機能には、循環器・消化器・骨の恒常性維持、卵巣や子宮といった生殖器の機能、局所炎症に伴う血管透過性亢進や疼痛惹起、細胞性免疫応答、睡眠、疾病時の発熱や内分泌応答、神経変性疾患や脳虚血に伴う神経細胞死、脳機能的充血、シナプス可塑性や記憶学習、心理ストレス下での情動制御などが含まれる。<br> | |||
== プロスタグランジン生合成 == | |||
炭素鎖内の二重結合を二つ有するPGD<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>、PGF<sub>2α</sub>、PGI<sub>2</sub>、TXA<sub>2</sub>は、遊離アラキドン酸から生成される<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4"><pubmed> 21942677 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 18834304 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 14636669 </pubmed></ref>。まず、酸素添加酵素であるシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase; COX）により、アラキドン酸からプロスタグランジンG<sub>2</sub>（PGG<sub>2</sub>）、さらにプロスタグランジンH<sub>2</sub>（PGH<sub>2</sub>）が産生される。次いで特異的な合成酵素の働きにより、PGH<sub>2</sub>が各種PGに変換される。 | |||
一般にPG生成はphospholipase A<sub>2</sub>（PLA<sub>2</sub>）により細胞膜中のリン脂質からアラキドン酸が切り出されて開始すると考えられている<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。例えば、マクロファージからのPG産生はcytosolic PLA<sub>2</sub> （cPLA<sub>2</sub>）の遺伝子欠損によりほぼ完全に消失する。cPLA<sub>2</sub>の活性は細胞内Ca<sup>2+</sup>上昇によるcPLA<sub>2</sub>の膜移行、MAPキナーゼなどによるリン酸化、遺伝子発現制御といった複数のメカニズムにより制御されている。しかし近年、脳、肝臓、肺の遊離アラキドン酸とその下流で生成されるPGの多くが、モノアシルグリセロールリパーゼ（monoacylglycerol lipase; MAGL）依存的な内因性カナビノイド2-アラキドノイルグリセロール（2-arachidonyl-glycerol; 2-AG）の加水分解により生ずることが報告されている<ref name="ref7"><pubmed> 22021672 </pubmed></ref>。 | |||
COXにはCOX-1とCOX-2と呼ばれる二つのアイソフォームが存在する<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4" /><ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。一般に、COX-1は刺激による誘導性が乏しいことから構成型と呼ばれ、COX-2は刺激により遺伝子発現が誘導されることから誘導型と呼ばれるが、脳や腎臓ではCOX-1、COX-2のいずれも恒常的に発現している。生理的条件ではCOX-1はミクログリアや血管周囲マクロファージに<ref name=ref8><pubmed> 22022466 </pubmed></ref>、COX-2は大脳皮質や海馬などの錐体神経細胞に発現している<ref name=ref9><pubmed> 8352945 </pubmed></ref>。さらに炎症や神経変性疾患では、血管内皮細胞やグリア細胞にもCOX-2の発現が誘導される<ref name=ref10><pubmed> 15353317 </pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed> 15081582 </pubmed></ref>。COXは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の主たる標的分子であり、NSAIDの抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用はPGの合成阻害活性によると考えられている<ref name="ref2" />。 PGH2から各種PG合成を触媒する酵素群も多数同定されている<ref name="ref4" /><ref name="ref6" />。PGH2からPGD2の合成にはPGD合成酵素（PGDS）が関与し、造血器型PGDS（hematopoietic PGDS; H-PGDS）とリポカリン型PGDS（lipocalin-type PGDS; L-PGDS）の二種類が存在する<ref name=ref12><pubmed> 12432930 </pubmed></ref>。PGH2からPGE2の合成に関わるPGE合成酵素（PGES）には、cytosolic PGES（cPGES）、microsomal PGES-1（mPGES-1）、microsomal PGES-2（mPGES-2）の三つのアイソフォームが報告され、それぞれ異なる機能を有することが示されている<ref name="ref6" />。COXとPGESの共役にはアイソフォーム特異性があることが知られ、cPGESはCOX-1と、mPGES-1はCOX-2と、mPGES-2はCOX-1とCOX-2の両方と共役しPGE2合成に関わるとされる。PGH<sub>2</sub>からPGF<sub>2α</sub>の合成にはPGF合成酵素（PGFS）が関与し、現在までaldo-keto reductase (AKR) 1C familyやAKR5A familyがPGFS活性を持つことが報告されている<ref name=ref13><pubmed> 12432932 </pubmed></ref>。PGH<sub>2</sub>からPGI<sub>2</sub>やTXA<sub>2</sub>の合成にはシトクロームp450ファミリーに属するPGI合成酵素（PGIS）やTXA合成酵素（TXAS）が関与する<ref name=ref14><pubmed> 8777569 </pubmed></ref>。 | |||
== プロスタグランジン受容体 == | |||
== 脳機能におけるプロスタグランジンの役割 == | |||
==== 疾病応答 ==== | |||
==== 発熱 ==== | |||
==== HPA系活性化 ==== | |||
==== 摂食行動 ==== | |||
==== 覚醒睡眠 ==== | |||
==== 疼痛 ==== | |||
== | ==== ドパミン系と情動 ==== | ||
==== シナプス可塑性と記憶学習 ==== | |||
== | ==== 脳機能的充血 ==== | ||
==== 高血圧 ==== | |||
= | ==== 神経細胞死 ==== | ||
===神経細胞死= | |||
==== アルツハイマー病 ==== | |||
==== 筋萎縮性側索硬化症 ==== | |||
==== 精神疾患 ==== | |||
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2012年8月13日 (月) 10:41時点における版
英：prostaglandin、英略語：PG、独：Prostaglandine、仏：Prostaglandine
プロスタグランジンは五員環構造を含む20個の炭素鎖からなる生理活性脂質である[1]。プロスタグランジンと構造の類似したトロンボキサンを併せてプロスタノイド（prostanoid）と称する。1930年にヒトの精液に含まれる子宮収縮物質として発見された。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用は、主にプロスタノイドの合成阻害によると考えられている[2]。生体には五員環構造の側鎖や炭素鎖の二重結合の数の異なる多種のプロスタノイドが存在するが、これまでの研究では主にプロスタグランジンD2 （PGD2）、プロスタグランジンE2（PGE2）、プロスタグランジンF2α（PGF2α）、 プロスタサイクリン（プロスタグランジンI2、PGI2）、トロンボキサンA2（TXA2）の役割が解析されてきた。PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2、TXA2はDP、EP、FP、IP、TPと呼ばれる特異的なG蛋白共役型受容体を介して、多様な生理機能、病態生理機能に関わる[3]。これらの機能には、循環器・消化器・骨の恒常性維持、卵巣や子宮といった生殖器の機能、局所炎症に伴う血管透過性亢進や疼痛惹起、細胞性免疫応答、睡眠、疾病時の発熱や内分泌応答、神経変性疾患や脳虚血に伴う神経細胞死、脳機能的充血、シナプス可塑性や記憶学習、心理ストレス下での情動制御などが含まれる。
プロスタグランジン生合成
炭素鎖内の二重結合を二つ有するPGD2、PGE2、PGF2α、PGI2、TXA2は、遊離アラキドン酸から生成される[2][3][4][5][6]。まず、酸素添加酵素であるシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase; COX）により、アラキドン酸からプロスタグランジンG2（PGG2）、さらにプロスタグランジンH2（PGH2）が産生される。次いで特異的な合成酵素の働きにより、PGH2が各種PGに変換される。
一般にPG生成はphospholipase A2（PLA2）により細胞膜中のリン脂質からアラキドン酸が切り出されて開始すると考えられている[5][6]。例えば、マクロファージからのPG産生はcytosolic PLA2 （cPLA2）の遺伝子欠損によりほぼ完全に消失する。cPLA2の活性は細胞内Ca2+上昇によるcPLA2の膜移行、MAPキナーゼなどによるリン酸化、遺伝子発現制御といった複数のメカニズムにより制御されている。しかし近年、脳、肝臓、肺の遊離アラキドン酸とその下流で生成されるPGの多くが、モノアシルグリセロールリパーゼ（monoacylglycerol lipase; MAGL）依存的な内因性カナビノイド2-アラキドノイルグリセロール（2-arachidonyl-glycerol; 2-AG）の加水分解により生ずることが報告されている[7]。
COXにはCOX-1とCOX-2と呼ばれる二つのアイソフォームが存在する[2][3][4][5][6]。一般に、COX-1は刺激による誘導性が乏しいことから構成型と呼ばれ、COX-2は刺激により遺伝子発現が誘導されることから誘導型と呼ばれるが、脳や腎臓ではCOX-1、COX-2のいずれも恒常的に発現している。生理的条件ではCOX-1はミクログリアや血管周囲マクロファージに[8]、COX-2は大脳皮質や海馬などの錐体神経細胞に発現している[9]。さらに炎症や神経変性疾患では、血管内皮細胞やグリア細胞にもCOX-2の発現が誘導される[10][11]。COXは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の主たる標的分子であり、NSAIDの抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用はPGの合成阻害活性によると考えられている[2]。 PGH2から各種PG合成を触媒する酵素群も多数同定されている[4][6]。PGH2からPGD2の合成にはPGD合成酵素（PGDS）が関与し、造血器型PGDS（hematopoietic PGDS; H-PGDS）とリポカリン型PGDS（lipocalin-type PGDS; L-PGDS）の二種類が存在する[12]。PGH2からPGE2の合成に関わるPGE合成酵素（PGES）には、cytosolic PGES（cPGES）、microsomal PGES-1（mPGES-1）、microsomal PGES-2（mPGES-2）の三つのアイソフォームが報告され、それぞれ異なる機能を有することが示されている[6]。COXとPGESの共役にはアイソフォーム特異性があることが知られ、cPGESはCOX-1と、mPGES-1はCOX-2と、mPGES-2はCOX-1とCOX-2の両方と共役しPGE2合成に関わるとされる。PGH2からPGF2αの合成にはPGF合成酵素（PGFS）が関与し、現在までaldo-keto reductase (AKR) 1C familyやAKR5A familyがPGFS活性を持つことが報告されている[13]。PGH2からPGI2やTXA2の合成にはシトクロームp450ファミリーに属するPGI合成酵素（PGIS）やTXA合成酵素（TXAS）が関与する[14]。
プロスタグランジン受容体
脳機能におけるプロスタグランジンの役割
疾病応答
発熱
HPA系活性化
摂食行動
覚醒睡眠
疼痛
ドパミン系と情動
シナプス可塑性と記憶学習
脳機能的充血
高血圧
神経細胞死
アルツハイマー病
筋萎縮性側索硬化症
精神疾患
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