脳科学辞典

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内因性オピオイドペプチドの発見
{{box|text=　内因性オピオイドは、 precursorとして生成されるペプチド群（POMC由来のβ-エンドルフィン、proenkephalin A由来のMet‑、Leu‑エンケファリン、prodynorphin由来のダイノルフィンなど）が酵素的プロセシングを経て産生される神経ペプチドであり、それらはμ、δ、κのGタンパク質共役型オピオイド受容体に選択的に結合する。生理活性としては鎮痛・報酬・ストレス応答の調節などに関与し、受容体選択性はたとえばエンケファリンがδ受容体に、β‑エンドルフィンとエンケファリンがμ受容体に強い親和性を示す一方、ダイノルフィンはκ受容体への作用が特徴である。受容体の発現分布として、μ受容体は中枢神経系全域および侵害受容線維に広く分布し、δ受容体は海馬・扁桃体・基底核・視床下部などの皮質・辺縁系領域に豊富に存在することが明らかになっている。}}
 
== 発見 ==
1973年世界中の数グループがモルヒネなどの麻薬性アルカロイド、Opiatesに特異的に結合する「薬物受容体」が脳細胞膜に存在することを証明した<ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref><ref name=Simon1973><pubmed>4516196</pubmed></ref><ref name=Terenius1973><pubmed>4801733</pubmed></ref>ことに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、Hughes、Kosterlitzのグループが初めてMet-enkephalin(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)とLeu-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)というペプチドを発見した<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる神経ペプチド発見へとつながった。
1973年世界中の数グループがモルヒネなどの麻薬性アルカロイド、Opiatesに特異的に結合する「薬物受容体」が脳細胞膜に存在することを証明した<ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref><ref name=Simon1973><pubmed>4516196</pubmed></ref><ref name=Terenius1973><pubmed>4801733</pubmed></ref>ことに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、Hughes、Kosterlitzのグループが初めてMet-enkephalin(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)とLeu-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)というペプチドを発見した<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる神経ペプチド発見へとつながった。
その後β-Lipotropinの部分ペプチドにMet-enkephalin配列を含むβ-endorphinが発見され同様なopiate様作用を有することが報告された<ref name=Li1976><pubmed>1063395</pubmed></ref>。この時点でOpiatesと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称してOpioidと呼ばれるようになった。その後次々とMet-enkephalinやLeu-enkephalin配列を含むペプチドが発見され、これらを総称してEndorphins（エンドルフィン類）と呼ぶことが提唱された。
その後β-Lipotropinの部分ペプチドにMet-enkephalin配列を含むβ-endorphinが発見され同様なopiate様作用を有することが報告された<ref name=Li1976><pubmed>1063395</pubmed></ref>。この時点でOpiatesと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称してOpioidと呼ばれるようになった。その後次々とMet-enkephalinやLeu-enkephalin配列を含むペプチドが発見され、これらを総称してEndorphins（エンドルフィン類）と呼ぶことが提唱された。


オピオイドペプチドの前駆体の発見
== オピオイドペプチドの前駆体の発見 ==
米国Udenfriends<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学沼正作・中西重忠ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が３つの前駆蛋白質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（図1）。
米国Udenfriends<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学沼正作・中西重忠ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が３つの前駆蛋白質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（図1）。
そのプロセシングはArginineやLysineといった塩基性アミノ酸が２個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドの蛋白質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。Proopiomelanocortin(POMC), proenkephalin Aとprodynorphin (proenkephalin B)である。特にPOMCはβ-endorphinに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。Proenkephalin AにはMet-enkephalin (ME)、Leu-enkephalin (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、Prodynorphin (Proenkephalin B)にはDynorphin <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、α-Neoendorphin<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、Leumorphin<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。
そのプロセシングはArginineやLysineといった塩基性アミノ酸が２個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドの蛋白質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。Proopiomelanocortin(POMC), proenkephalin Aとprodynorphin (proenkephalin B)である。特にPOMCはβ-endorphinに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。Proenkephalin AにはMet-enkephalin (ME)、Leu-enkephalin (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、Prodynorphin (Proenkephalin B)にはDynorphin <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、α-Neoendorphin<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、Leumorphin<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。


Atypicalオピオイド様ペプチドの発見
== Atypicalオピオイド様ペプチドの発見 ==
オピオイドペプチドあるいはエンドルフィン類はTyrosineで始まるエンケファリンのペプチド配列を有するものとして総称されるが、それ以外にもオピオイド様作用を有するペプチドは数多く発見されている。1979年にウシ脳から発見されたKyotorphinはTyrosine-ArginineというジペプチドでMet-enkephalin遊離作用によるオピオイド性鎮痛効果を示し<ref name=Takagi1979><pubmed>228202</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref>、オピオイド受容体結合阻害活性を有する乳成分由来のCasomorphin<ref name=Kaminski2007><pubmed>17666771</pubmed></ref>とヘモグロビン由来のHemorphin<ref name=Brantl1986><pubmed>3743640</pubmed></ref>、スクリーニングで見いだされたEndomorphin-1と２<ref name=Zadina1997><pubmed>9087409</pubmed></ref>などがある。Kyotorphinに関しては前駆蛋白質からのプロセシングでは無く２つのアミノ酸から合成されるという仕組みが報告されている<ref name=Tsukahara2018><pubmed>29289698</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref><ref name=Ueda1987><pubmed>3597366</pubmed></ref>。Endomorphin-1と2はそれぞれTyr-Pro-Trp-Phe-NH2 とTyr-Pro-Trp-Phe-NH2という配列でμ受容体に高い親和性を示すことが明らかになっているが前駆蛋白質に関しては現時点ではまだ不明である。一方、１９９４年オピオイド受容体のホモロジースクリーニングからOpioid receptor-like 1 (ORL-1)が発見され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、次いで1995年には米国とフランスの研究者が別々にORL-1アゴニストを発見し、それぞれOrphanin FQあるいはノシセプチンと名付けた<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。この研究はOrphan受容体をもとに内在性リガンドを発見したいわゆる「逆転薬理学」の先駆けである。このペプチドはエンドルフィン類と同様な前駆蛋白質<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref>も明らかにされている。
　オピオイドペプチドあるいはエンドルフィン類はTyrosineで始まるエンケファリンのペプチド配列を有するものとして総称されるが、それ以外にもオピオイド様作用を有するペプチドは数多く発見されている。1979年にウシ脳から発見されたKyotorphinはTyrosine-ArginineというジペプチドでMet-enkephalin遊離作用によるオピオイド性鎮痛効果を示し<ref name=Takagi1979><pubmed>228202</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref>、オピオイド受容体結合阻害活性を有する乳成分由来のCasomorphin<ref name=Kaminski2007><pubmed>17666771</pubmed></ref>とヘモグロビン由来のHemorphin<ref name=Brantl1986><pubmed>3743640</pubmed></ref>、スクリーニングで見いだされたEndomorphin-1と２<ref name=Zadina1997><pubmed>9087409</pubmed></ref>などがある。Kyotorphinに関しては前駆蛋白質からのプロセシングでは無く２つのアミノ酸から合成されるという仕組みが報告されている<ref name=Tsukahara2018><pubmed>29289698</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref><ref name=Ueda1987><pubmed>3597366</pubmed></ref>。Endomorphin-1と2はそれぞれTyr-Pro-Trp-Phe-NH2 とTyr-Pro-Trp-Phe-NH2という配列でμ受容体に高い親和性を示すことが明らかになっているが前駆蛋白質に関しては現時点ではまだ不明である。一方、１９９４年オピオイド受容体のホモロジースクリーニングからOpioid receptor-like 1 (ORL-1)が発見され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、次いで1995年には米国とフランスの研究者が別々にORL-1アゴニストを発見し、それぞれOrphanin FQあるいはノシセプチンと名付けた<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。この研究はOrphan受容体をもとに内在性リガンドを発見したいわゆる「逆転薬理学」の先駆けである。このペプチドはエンドルフィン類と同様な前駆蛋白質<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref>も明らかにされている。


オピオイドペプチドの生体内分布
== 生体内分布 ==
In situ hybridizationもしくは免疫組織化学研究により３種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆蛋白質の脳内分布が報告されている<ref name=Hentges2009><pubmed>19864580</pubmed></ref><ref name=Le Merrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref><ref name=Maegawa2022><pubmed>35937204</pubmed></ref><ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。POMCは脳下垂体や視床下部に高発現し、Proenkephalin は脳内に広く分布するが特に線条体に高発現する。Dynorphinについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、皮質、線条体、側坐核、扁桃体で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆蛋白質の共存はあまりよく知られていないが、DynorphinやEnkephalinは線条体でSubstance Pと共存することなどが知られている<ref name=Anderson1990><pubmed>1693632</pubmed></ref>。脳以外では副腎髄質にProenkephalin前駆体やそれに由来するEnkephalin含有ペプチドが高濃度存在する<ref name=Udenfriend1983><pubmed>6340606</pubmed></ref>。
　In situ hybridizationもしくは免疫組織化学研究により３種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆蛋白質の脳内分布が報告されている<ref name=Hentges2009><pubmed>19864580</pubmed></ref><ref name=Le Merrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref><ref name=Maegawa2022><pubmed>35937204</pubmed></ref><ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。POMCは脳下垂体や視床下部に高発現し、Proenkephalin は脳内に広く分布するが特に線条体に高発現する。Dynorphinについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、皮質、線条体、側坐核、扁桃体で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆蛋白質の共存はあまりよく知られていないが、DynorphinやEnkephalinは線条体でSubstance Pと共存することなどが知られている<ref name=Anderson1990><pubmed>1693632</pubmed></ref>。脳以外では副腎髄質にProenkephalin前駆体やそれに由来するEnkephalin含有ペプチドが高濃度存在する<ref name=Udenfriend1983><pubmed>6340606</pubmed></ref>。


各種オピオイド受容体特異性と生理学・疾患との関連性
== オピオイド受容体特異性と生理学・疾患との関連性 ==
β-Endorphinは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-EndorphinやMet-Enkephalinはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-Enkephalinの方がMet-enkephalinより高親和性を示す。Enkephalinは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。κ受容体についてはDynorphinがβ-EndorphinやEnkephalin類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref>。生理学・疾患との関連性は表１のとおりである。
　β-Endorphinは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-EndorphinやMet-Enkephalinはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-Enkephalinの方がMet-enkephalinより高親和性を示す。Enkephalinは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。κ受容体についてはDynorphinがβ-EndorphinやEnkephalin類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref>。生理学・疾患との関連性は表１のとおりである。


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