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略称:SQSTM1 | 略称:SQSTM1 | ||
{{box|text= | {{box|text= セクエストソーム-1 (別名p62)はユビキチン化されたタンパク質やオルガネラ(細胞小器官)を認識し、オートファジーによる分解へと導くアダプタータンパク質である。ストレスにより細胞内にユビキチン化タンパク質が蓄積すると、p62とユビキチン化タンパク質が多点で相互作用することにより、液‒液相分離を引き起こし、液体様の性質を持つ構造体であるp62 bodyを形成する。p62 bodyはオートファジーによる分解の場として機能し、液滴内に取り込まれたタンパク質やオルガネラと共にオートファジーにより分解される。また、p62 bodyはユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKEAP1をその内部に隔離することで、転写因子NRF2を安定化し、抗酸化ストレス応答を誘導する多機能性の液滴である。オートファジーによるp62の分解の不全は神経変性疾患や肝疾患の発症、そして腫瘍形成と関連することが示唆されている。様々な肝疾患患者の肝細胞で蓄積するマロリー小体はp62 bodyと類似した構成因子からなり、p62 bodyと病態形成の関連が示唆されている。また、p62をコードするSQSTM1遺伝子の変異が筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、骨パジェット病で報告されており、p62あるいはp62 bodyの機能異常とこれら疾患との関連も示唆されている。}} | ||
[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png|サムネイル|'''図1. 選択的オートファジー'''<br> | [[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png|サムネイル|'''図1. 選択的オートファジー'''<br> | ||
脱分極したミトコンドリアや損傷リソソーム、細胞内に侵入した細菌などはユビキチン化され、p62、NBR1、NDP52 TAX1BP1 OPTNなどのオートファジー受容体に認識される。オートファジー受容体は隔離膜上のLC3と結合することで、基質がオートファゴソームに取り込まれ分解される。]] | 脱分極したミトコンドリアや損傷リソソーム、細胞内に侵入した細菌などはユビキチン化され、p62、NBR1、NDP52 TAX1BP1 OPTNなどのオートファジー受容体に認識される。オートファジー受容体は隔離膜上のLC3と結合することで、基質がオートファゴソームに取り込まれ分解される。]] | ||
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p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]] | p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]] | ||
== セクエストソーム-1とは == | == セクエストソーム-1とは == | ||
セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年Terje | セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年Terje Johansenらによって発見されたタンパク質であり、ユビキチン化されたタンパク質を隔離膜へと導くことでオートファジー分解を促す<ref name=Bjorkoy2005><pubmed>16286508</pubmed></ref>。オートファジーで分解される基質と隔離膜を繋ぐアダプタータンパク質(オートファジー受容体)として機能する。以降、基質認識領域とLIRを有する様々なオートファジー受容体が発見され、オートファジーが特定のタンパク質やオルガネラを選択的に認識し分解する「選択的オートファジー」という概念が確立した('''図1''')。 | ||
2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>。その後、p62内に隔離膜上のMicrotubule-associated proteins 1A/1B light chain 3 (LC3)/Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein (GABARAP)によって特異的に認識される領域(LC3-interacting region、LIR)が存在することが報告された <ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62がユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)と転写因子Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)の結合を競合阻害し、NRF2による抗酸化ストレス応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により液–液相分離(細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象)を引き起こし、液滴様の構造体であるp62 bodyを形成することが報告され、p62による細胞内恒常性維持機構の理解は新たな局面を迎えた('''図2''')<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。 | 2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>。その後、p62内に隔離膜上のMicrotubule-associated proteins 1A/1B light chain 3 (LC3)/Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein (GABARAP)によって特異的に認識される領域(LC3-interacting region、LIR)が存在することが報告された <ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62がユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)と転写因子Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)の結合を競合阻害し、NRF2による抗酸化ストレス応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により液–液相分離(細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象)を引き起こし、液滴様の構造体であるp62 bodyを形成することが報告され、p62による細胞内恒常性維持機構の理解は新たな局面を迎えた('''図2''')<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。 | ||