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 　つづいて血縁家系ゲノム連鎖解析により、PTF1A遺伝子の変異がヒト小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病と直接関連していることが報告され、PTF1Aの臨床医学的な重要性が注目された<ref name=Sellick2004><pubmed>15543146</pubmed></ref><ref name=Sellick2003><pubmed>14514650</pubmed></ref><ref name=Hoveyda1999><pubmed>10507728</pubmed></ref><ref name=Masui2008><pubmed>18606784</pubmed></ref><ref name=Pan2013><pubmed>23325761</pubmed></ref><ref name=Burlison2008><pubmed>18294628</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21749365</pubmed></ref>。膵発生における知見は、遺伝子改変マウスを用いた膵臓形成不全モデルや膵臓がんモデルなどの構築に貢献した<ref name=Adell2000><pubmed>10768861</pubmed></ref><ref name=Masui2007><pubmed>17938243</pubmed></ref><ref name=Magnuson2013><pubmed>23823474</pubmed></ref><ref name=Fujitani2017><pubmed>28420858</pubmed></ref><ref name=VeiteSchmahl2017><pubmed>28697176</pubmed></ref><ref name=Hingorani2003><pubmed>14706336</pubmed></ref>。
-　神経系発達への関与については、発生中期胚の神経管背側でのmRNA発現があることで示唆されていた<ref name=Obata2001><pubmed>11318877</pubmed></ref>。2005年に小脳皮質を欠失するセレベレス変異体マウス(cerebelless)の原因遺伝子として同定され、プルキンエ細胞やゴルジ細胞などの小脳の全ての種類のGABA作動性ニューロンがPtf1aを発現する第4脳室周囲帯（ventricular zone）の神経上皮から発生することが示唆されたことから小脳抑制性ニューロンの運命決定因子であることが明らかとなった<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref>。また小脳では、PTF1AがOLIG2やGSX1と協調してプルキンエ細胞およびPAX2陽性介在ニューロンといった小脳抑制性ニューロンの多様性を時空間的に制御すること、PTF1Aが別のbHLH型転写因子ATOH1と拮抗し、GABA作動性神経細胞とグルタミン酸作動性神経細胞の適切な産生バランスを制御することが報告されている<ref name=Hoshino2006><pubmed>16997750</pubmed></ref><ref name=Wullimann2011><pubmed>21559349</pubmed></ref><ref name=Yamada2014><pubmed>24695699</pubmed></ref><ref name=Seto2014><pubmed>24535035</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17428919</pubmed></ref><ref name=Millen2008><pubmed>18513948</pubmed></ref><ref name=Achim2014><pubmed>24196748</pubmed></ref><ref name=Lowenstein2023><pubmed>35262281</pubmed></ref>。
+　神経系発達への関与については、発生中期胚の神経管背側でのmRNA発現があることで示唆されていた<ref name=Obata2001><pubmed>11318877</pubmed></ref>。2005年に小脳皮質を欠失するセレベレス変異体マウス(cerebelless)の原因遺伝子として同定され、プルキンエ細胞やゴルジ細胞などの小脳の全ての種類のGABA作動性ニューロンがPtf1aを発現する第4脳室周囲帯（ventricular zone）の神経上皮から発生することが示唆されたことから小脳抑制性ニューロンの運命決定因子であることが明らかとなった<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref>。また小脳では、PTF1AがOLIG2やGSX1と協調してプルキンエ細胞およびPAX2陽性介在ニューロンといった小脳抑制性ニューロンの多様性を時空間的に制御すること、PTF1Aが別のbHLH型転写因子ATOH1と拮抗し、GABA作動性神経細胞とグルタミン酸作動性神経細胞の適切な産生バランスを制御することが報告されている<ref name=Hoshino2006><pubmed>16997750</pubmed></ref><ref name=Wullimann2011><pubmed>21559349</pubmed></ref><ref name=Yamada2014><pubmed>24695699</pubmed></ref><ref name=Seto2014><pubmed>24535035</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17360405</pubmed></ref><ref name=Millen2008><pubmed>18513948</pubmed></ref><ref name=Achim2014><pubmed>24196748</pubmed></ref><ref name=Lowenstein2023><pubmed>35262281</pubmed></ref>。
 　さらに、脊髄においては、PTF1Aが脊髄の背側領域（dI4–dI6）におけるGABA作動性介在ニューロンの分化に不可欠であり、感覚入力の統合や運動制御に関わる神経回路ネットワークの発達において重要な役割を果たすことが知られている<ref name=Glasgow2005><pubmed>16291784</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22830054</pubmed></ref>。
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 '''小脳原基 (Cerebellar anlage)'''<br>
-　前方背側部の脳室周囲帯（VZ）にmRNAおよびタンパク質の発現がみられ（ロンボメア1レベル）、GABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロンなど）の前駆細胞に発現する（'''図4'''）<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref>[Hoshino et al., 200520]。一方、菱脳唇（rhombic lip）から産生される小脳興奮性ニューロン（顆粒細胞、小脳核興奮性ニューロンなど）の前駆細胞では他のbHLH因子であるATOH1が発現する<ref name=BenArie1997><pubmed>9177350</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16157276</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16157275</pubmed></ref>[Ben-Arie et al., Nature 199729; Machold and Fishell, Neuron 200530; Wang, Neuron 200531]。
+　前方背側部の脳室周囲帯（VZ）にmRNAおよびタンパク質の発現がみられ（ロンボメア1レベル）、GABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、PAX2陽性介在ニューロン、小脳核抑制性ニューロンなど）の前駆細胞に発現する（'''図4'''）<ref name=Hoshino2005><pubmed>16039563</pubmed></ref>[Hoshino et al., 200520]。一方、菱脳唇（rhombic lip）から産生される小脳興奮性ニューロン（顆粒細胞、小脳核興奮性ニューロンなど）の前駆細胞では他のbHLH因子であるATOH1が発現する<ref name=BenArie1997><pubmed>9367153</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16202705</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16202707</pubmed></ref>[Ben-Arie et al., Nature 199729; Machold and Fishell, Neuron 200530; Wang, Neuron 200531]。
 '''後方菱脳'''<br>
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 脊髄体性感覚サーキットにおけるE-Iバランス調整<br>
 網膜アマクリン細胞の発生
-| <ref name=Hanotel2014><pubmed>25224256</pubmed></ref><ref name=Whittaker2021><pubmed>34730112</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>23639443</pubmed></ref><ref name=Watanabe2015><pubmed>25995483</pubmed></ref>
+| <ref name=Hanotel2014><pubmed>24370451</pubmed></ref><ref name=Whittaker2021><pubmed>34730112</pubmed></ref><ref name=Chang2013><pubmed>23639443</pubmed></ref><ref name=Watanabe2015><pubmed>25995483</pubmed></ref>
 |-
 | '''Tfap2a, Tfap2b'''
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 === 組織・個体レベル ===
-PTF1Aは膵臓発達のみならず、中枢神経系における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている。
+　PTF1Aは膵臓発達のみならず、中枢神経系における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている。
-以下に主要な神経領域および膵臓でのPTF1Aの機能を示す。
 ==== 神経系 ====
 ===== 小脳原基 =====
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 ==== 膵臓形成 ====
 　胎生期膵形成初期において、外分泌細胞系列の分化を促進し、ランゲルハンス島内分泌細胞や導管の前駆細胞の運命決定にも関与する。
-Ptf1a欠損マウスでは膵臓の外分泌細胞が欠落し、膵器官も無形成となる<ref name=Kawaguchi2002><pubmed>12185368</pubmed></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15543146</pubmed></ref>[Kawaguchi 2002, Sellick 20045,6]。またRBPJとの相互作用が膵臓の正常発生に重要である<ref name=Masui2007><pubmed>17938243</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714]。さらに、Ptf1a遺伝子の発現量の多寡が膵臓の分化、成長、総β細胞数、島形態形成、および内分泌機能に影響を与えることが示されている<ref name=Fukuda2008><pubmed>18591390</pubmed></ref>[Diabetes 2008, Fukuda et al.82]。成体の外分泌腺房細胞におけるPtf1a欠失が、ERストレスを介してアポトーシスを引き起こすことも知られている<ref name=Sakikubo2018><pubmed>30361559</pubmed></ref>[Sci Rep 2018, Sakikubo et al.83]。
+Ptf1a欠損マウスでは膵臓の外分泌細胞が欠落し、膵器官も無形成となる<ref name=Kawaguchi2002></ref><ref name=Sellick2004><pubmed>15543146</pubmed></ref>[Kawaguchi 2002, Sellick 20045,6]。またRBPJとの相互作用が膵臓の正常発生に重要である<ref name=Masui2007><pubmed>17938243</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714]。さらに、Ptf1a遺伝子の発現量の多寡が膵臓の分化、成長、総β細胞数、島形態形成、および内分泌機能に影響を与えることが示されている<ref name=Fukuda2008><pubmed>18591390</pubmed></ref>[Diabetes 2008, Fukuda et al.82]。成体の外分泌腺房細胞におけるPtf1a欠失が、ERストレスを介してアポトーシスを引き起こすことも知られている<ref name=Sakikubo2018><pubmed>30361559</pubmed></ref>[Sci Rep 2018, Sakikubo et al.83]。
 　PTF1Aによって膵運命を決定され原腸から発芽した未分化膵原基は、樹状構造を形成し先端部分（tip領域）と幹部分（trunk領域）に分かれる（'''図5'''）<ref name=Stanger2013><pubmed>23622126</pubmed></ref><ref name=Pan2011><pubmed>21337462</pubmed></ref>[追加引用１、２]。転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、これらの領域で細胞分化の運命決定がなされる<ref name=Schaffer2010><pubmed>20627083</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 2010]。外分泌組織を形成するtip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22096075</pubmed></ref>[Ahnfelt-Rønne et al., Development 2012]。一方NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では隣接細胞の外分泌細胞分化が抑制され、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>20627083</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 2010]。