「Forebrain embryonic zinc fingerファミリー」の版間の差分

{{box|text=　Fez（Forebrain embryonic zinc finger）ファミリーは、C2H2型ジンクフィンガーを有する転写因子群であり、神経系の発生、神経細胞分化、軸索投射、および神経回路形成に重要な役割を果たす<ref name=Eckler2014><pubmed>24913420</pubmed></ref><ref name=Shimizu2009><pubmed>19222525</pubmed></ref>。脊椎動物では主に Fezf1（Fez）と Fezf2（Fezl、Zfp312） の2つの遺伝子が存在し、前脳形成や大脳皮質ニューロンのサブタイプ決定に関与する。一方、無脊椎動物にも相同遺伝子が存在し、ショウジョウバエでは Earmuff（erm）/dFezf が神経前駆細胞の分化制御や視覚系神経回路の層特異的接続形成に関与することが示されている。Fezファミリーは、前方神経系の形成、神経細胞分化、神経回路形成を制御する進化的に保存された転写因子群として理解されている。}}

　初期の研究では、Fezf遺伝子が前脳領域の形成や神経細胞分化に関与することが示された<ref name=Hirata2006><pubmed>16971467</pubmed></ref><ref name=Levkowitz2003><pubmed>12469125</pubmed></ref>。その後の研究により、Fezf1 が嗅覚神経系の発生や軸索投射<ref name=Eckler2011><pubmed>21452247</pubmed></ref><ref name=Hirata2006><pubmed>16540508</pubmed></ref>、Fezf2 が大脳皮質深層ニューロンの運命決定において中心的役割を果たすことが明らかとなった<ref name=Chen2005><pubmed>16314561</pubmed></ref><ref name=Chen2005><pubmed>16284245</pubmed></ref><ref name=Molyneaux2005><pubmed>16157277</pubmed></ref>。

 

　　Fezファミリータンパク質はC2H2型ジンクフィンガー転写因子である<ref name=Eckler2014><pubmed>24913420</pubmed></ref><ref name=Hashimoto2000><pubmed>11025224</pubmed></ref><ref name=Shimizu2009><pubmed>19222525</pubmed></ref>。C末端側に6個のジンクフィンガー構造を持ち、特定のDNA配列に結合することで標的遺伝子の転写を制御する(図)。ゼブラフィッシュFezf2を用いた解析では、Fezf2がGCに富む特定のDNAモチーフを認識して結合することが示されており、このDNA結合活性はC末端側のジンクフィンガードメインに依存することが報告されている<ref name=Chen2011><pubmed>21471212</pubmed></ref>。

　マウスにおいても Fezf1 および Fezf2 は前脳予定領域において初期から発現し、それぞれ胎生8.0日（E8.0）およびE8.5頃に検出される。初期には両者は重複した発現パターンを示すが、Fezf1の発現領域はFezf2よりやや広い<ref name=Eckler2011><pubmed>21452247</pubmed></ref><ref name=Hirata2006><pubmed>16971467</pubmed></ref><ref name=Hirata2004><pubmed>15188439</pubmed></ref>。発生が進むにつれて、両者の発現は部分的に重複しつつも次第に異なる領域に分化する。Fezf1は前脳全体の神経前駆細胞および嗅覚系に広く発現し、特に主嗅上皮（main olfactory epithelium; MOE）における神経細胞および前駆細胞で強く発現する<ref name=Eckler2011><pubmed>21452247</pubmed></ref><ref name=Hirata2006><pubmed>16540508</pubmed></ref>。一方、Fezf2は前脳神経前駆細胞に加え、鋤鼻器（vomeronasal organ; VNO）に特異的な前駆細胞集団に発現し、MOEとVNOを分ける初期マーカーとして機能する<ref name=Eckler2011><pubmed>21452247</pubmed></ref><ref name=Hirata2004><pubmed>15188439</pubmed></ref>。

　中期発生以降、Fezf1の発現は大脳皮質では低下し、主に嗅覚系、扁桃体、視床下部などに限局する<ref name=Eckler2011><pubmed>21452247</pubmed></ref><ref name=Hirata2006><pubmed>16971467</pubmed></ref><ref name=Hirata2006><pubmed>16540508</pubmed></ref><ref name=Hirata2004><pubmed>15188439</pubmed></ref><ref name=Kurrasch2007><pubmed>18077674</pubmed></ref><ref name=Watanabe2009><pubmed>19479999</pubmed></ref>、これに対しFezf2は、新皮質の神経前駆細胞および深層投射ニューロンに発現するようになる<ref name=Hirata2004><pubmed>15188439</pubmed></ref><ref name=Inoue2004><pubmed>15579145</pubmed></ref>。特にFezf2は皮質第V層ニューロンで高発現し、第VI層および前駆細胞では比較的低い発現を示す<ref name=Chen2005><pubmed>16314561</pubmed></ref><ref name=Chen2005><pubmed>16284245</pubmed></ref><ref name=Inoue2004><pubmed>15579145</pubmed></ref><ref name=Molyneaux2005><pubmed>16157277</pubmed></ref>。この皮質深層における発現は出生後および成体においても維持される<ref name=Inoue2004><pubmed>15579145</pubmed></ref><ref name=Molyneaux2005><pubmed>16157277</pubmed></ref>。またFezf2は視床隆起、視床前域、扁桃体、視床下部などの前脳領域にも発現する<ref name=Hirata2006><pubmed>16971467</pubmed></ref><ref name=Hirata2004><pubmed>15188439</pubmed></ref><ref name=Kurrasch2007><pubmed>18077674</pubmed></ref>。

　FEZF1およびFEZF2は、前脳の前後軸に沿った領域パターン形成において重要な役割を担う転写因子であり、特に間脳の発生において機能する。間脳は視床前域（prethalamus）、視床（thalamus）、視床下部（hypothalamus）、および視蓋前域（pretectum）に区分されるが、マウスにおいてはFezf1単独欠損またはFezf2単独欠損では顕著な間脳パターン異常は認められない。一方、Fezf1およびFezf2の二重欠損では、視床前域が完全に消失し、それに伴って視蓋前域が吻側方向へ拡大し、視床のサイズも著しく減少する。この表現型は、前方間脳領域の指定が失敗し、後方間脳領域が前方へ拡大することを示している。また、視床前域と視床の境界に位置する重要なシグナル中心であるzona limitans intrathalamica（ZLI）が消失することから、Fezf1およびFezf2はZLI形成を含む前後軸パターン制御に必須であると考えられる。Fezf1/2はZLIより前方で発現し、後方領域への誤所発現により後方間脳構造の形成を抑制することから、前方間脳において後方運命を抑制することで領域境界を確立する役割を担う<ref name=Hirata2006><pubmed>16971467</pubmed></ref>。

　これに対してFezf2は新皮質の前駆細胞および第V層ニューロンに発現し、皮質脊髄路ニューロンを含む皮質下投射ニューロンの産生および運命決定に必須である<ref name=Chen2005><pubmed>16314561</pubmed></ref><ref name=Chen2005><pubmed>16284245</pubmed></ref><ref name=Chen2008><pubmed>18678899</pubmed></ref><ref name=McKenna2011><pubmed>21228164</pubmed></ref><ref name=Molyneaux2005><pubmed>16157277</pubmed></ref>。Fezf2発現前駆細胞は特定のニューロンサブタイプに限定されるわけではなく、発生時期に応じて深層および表層ニューロン、さらにはグリア細胞を順次産生することが示されている<ref name=Guo2013><pubmed>24314728</pubmed></ref>。したがってFezf2は、単に系譜を規定する因子ではなく、前駆細胞と分化後ニューロンの双方において異なる機能を担いながら、皮質ニューロンの運命決定と回路形成を制御する転写因子であると考えられる。

　さらにFezf2は、神経細胞の運命を再プログラムする能力を持つことが示されている。発生後期の皮質前駆細胞や表層ニューロンにFezf2を異所的に発現させると、本来は皮質間投射ニューロンとなる細胞が皮質下投射ニューロン様の形態、遺伝子発現、軸索投射を獲得する<ref name=Chen2008><pubmed>18678899</pubmed></ref><ref name=Rouaux2010><pubmed>20953195</pubmed></ref>。また、この再プログラム能力は新生ニューロンにおいても一定期間保持されており、細胞周期離脱後の短期間においては運命の可塑性が存在することが示唆されている<ref name=De la Rossa2013><pubmed>23292682</pubmed></ref><ref name=Rouaux2013><pubmed>23334497</pubmed></ref>。