「Gastrulation brain homeoboxファミリー」の版間の差分

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=~~= 要約 ==~~

英：Gastrulation brain homeobox family

''~~Gbx~~''（''~~Gastrulation brain homeobox~~''）遺伝子はほぼ全ての多細胞動物で存在が知られる、進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーであり、多様な機能が明らかになっている。脊椎動物で研究が進んでおり、初期神経板での中脳と後脳の境界の決定とその位置での峡部オーガナイザーの形成、そしてその後の小脳形成において''Gbx''が重要な役割を担うことから注目を集めた。その後、終脳、視床、脊髄などにおいて各種ニューロンの発生が''Gbx''により制御されること、この遺伝子は神経堤細胞や内耳原基の発生を制御すること、心臓の発生にも関わることなどが判明した。近年の研究は、''Gbx''が細胞の多能性維持に関わること、一方で各種疾患と関わりをもつことも明らかにしており、この遺伝子の役割は、今後も引きつづき、脳形成をはじめとする動物発生に関わる基礎生物科学、そして医学研究の重要な対象となると考えられる。

英略語：Gbx family

{{box|text=　''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）遺伝子はほぼ全ての多細胞動物で存在が知られる、進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーであり、多様な機能が明らかになっている。脊椎動物で研究が進んでおり、初期神経板での中脳と後脳の境界の決定とその位置での峡部オーガナイザーの形成、そしてその後の小脳形成において''Gbx''が重要な役割を担うことから注目を集めた。その後、終脳、視床、脊髄などにおいて各種ニューロンの発生が''Gbx''により制御されること、この遺伝子は神経堤細胞や内耳原基の発生を制御すること、心臓の発生にも関わることなどが判明した。近年の研究は、''Gbx''が細胞の多能性維持に関わること、一方で各種疾患と関わりをもつことも明らかにしており、この遺伝子の役割は、今後も引きつづき、脳形成をはじめとする動物発生に関わる基礎生物科学、そして医学研究の重要な対象となると考えられる。}}

== ~~イントロダクション~~ ==

== Gbx familyとは==

~~''Gbx''/GBX/gbxファミリーは、~~''Antp''~~クラスに分類されるホメオボックス遺伝子群から構成されており~~<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>~~、無脊椎動物、脊椎動物を問わず動物界に広く存在している（表１）。~~''Gbx''（''Gastrulation brain homeobox''）という名称は、原腸形成期のアフリカツメガエル（以下ツメガエル、''Xenopus laevis''）胚および発生初期のマウス脳における発現に由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>Personal communication.</ref>。当初、多くの動物種において、新たなHox型遺伝子の同定を目指して縮重プライマーを用いたPCR増幅が行われ、その結果として同定された（以下、一般名としては''Gbx''を用いる）。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、Gbx1とGbx2が知られており、このユニークな遺伝子名からも推察されるように、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、とりわけ脳での発現と機能が顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での中脳後脳境界（MHB）の決定と峡部形成、中脳・小脳を誘導するオーガナイザー活性との関わりから注目を浴びたが、その後、中枢神経系（CNS）の発生を始めとして多様な発生の局面で役割が明らかになりつつある。なお、最初に報告された''Gbx''はニワトリGbx1であり、その時点ではChox7<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''MMoxB''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、Gbx2は、同定時には''MMoxA''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、''Stra7''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。

　''Antp''クラスに分類されるホメオボックス遺伝子群の一つのファミリーで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、無脊椎動物、脊椎動物を問わず動物界に広く存在する（表１）。''Gbx''（''Gastrulation brain homeobox''）という名称は、原腸形成期のアフリカツメガエル（以下ツメガエル、''Xenopus laevis''）胚および発生初期のマウス脳における発現に由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>Personal communication.</ref>。

　多くの動物種において、新たなHox型遺伝子の同定を目指して縮重プライマーを用いたPCR増幅が行われ、その結果として同定された（以下、一般名としては''Gbx''を用いる）。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、Gbx1とGbx2が知られており、遺伝子名からも推察されるように、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、とりわけ脳での発現と機能が顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での中脳後脳境界（MHB）の決定と峡部形成、中脳・小脳を誘導するオーガナイザー活性との関わりから注目を浴びたが、その後、中枢神経系（CNS）の発生を始めとして多様な発生の局面で役割が明らかになりつつある。

　なお、最初に報告された''Gbx''はニワトリGbx1であり、その時点ではChox7<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''MMoxB''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、Gbx2は、同定時には''MMoxA''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、''Stra7''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。

これまで、''Gbx1''についてはヒト<ref name=Matsui1993><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref> <ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref> <ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>、''Gbx2''に関しては、ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993><pubmed>8099995</pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、ツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> <ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> <ref name=Su2002><pubmed>1090984</pubmed></ref>などで初期の研究が行われた（表１）。''Gbx''はさらに、原始的脊椎動物である無顎類、脊椎動物と同じく脊索動物に属する頭索類<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに後口動物とされる半索動物<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と棘皮動物<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、前後軸を持つ多細胞動物のもう一つの主要系統である前口動物でも、節足動物（ショウジョウバエ）（''unplugged'', ''unpg''）<ref name=Chiang1995><pubmed></pubmed></ref>、軟体動物<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref> <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref> <ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、環形動物で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref> <ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、これら左右相称動物のみならず、放射相称動物である刺胞動物でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への遺伝子重複は確認されていない（表１）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされる無脊椎動物の尾索類（ホヤ、''Ciona''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。

{| class="wikitable"

|+ 表1．動物界における ''Gbx'' 遺伝子の分布

! 対称性 !! 大グループ !! 門 !! 遺伝子 !! 種名（一般名と学名） !! 出典

|-

| 放射相称動物 || 刺胞動物 || || ''Gbx'' || イソギンチャク（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>

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| 左右相称動物 || 前口動物 || 節足動物 || ''Gbx'' || ショウジョウバエ（''Drosophila melanogaster''） || <ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>

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| || || 軟体動物 || ''Gbx'' ||

二枚貝（5種）、ヒザラガイ（''Acanthochitona crinita''）、サンゴノモモ（''Wirenia argentea''）、イカ（''Loligo opalescens'', ''Sepia officinalis''）

|| <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Mesias-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>

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| || || 環形動物 || ''Gbx'' ||

ユムシ（''Urechis caupo''）、ツリミミズ（''Lumbricus sp.''）、イソメルヒゲゴカイ（''Platynereis dumerilii''）

|| <ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>

|-

| 後口動物 || 棘皮動物 || || ''Gbx'' || ウニ（''Hemicentrotus pulcherrimus''）、ヒトデ（''Asterina minor''） || <ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>

|-

| || 半索動物 || || ''Gbx'' || ギボシムシ（''Saccoglossus kowalevskii''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>

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| || 脊索動物 || || ''Gbx'' || ナメクジウオ（''Branchiostoma floridae''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>

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| || || || ''Gbx'' || ヤツメウナギ（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>

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| || 脊椎動物 || || ''Gbx1'' || ヒト（''Homo sapiens''）、マウス（''Mus musculus''）、ニワトリ（''Gallus gallus''） || 本文参照

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| || || || ''Gbx2'' || ヒト（''Homo sapiens''）、マウス（''Mus musculus''）、ニワトリ（''Gallus gallus''）、ツメガエル（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ（''Danio rerio''） || 本文参照

|}

* 1. ''Gbx'' 遺伝子の存在と配列が記載された主要動物群。ただし、モデル動物を除いて PCR 産物による同定のみのものが多い。

* 2. ''Xenopus'' の ''gbx1'' については現時点ではゲノム配列からの予測に留まっている（2026年3月時点）。

== 構造的特徴 ==

研究が先行している脊椎動物Gbx2は340–348アミノ酸からなるタンパク質であり、種間ではアミノ酸配列全長で65–72%の相同性を示す。一方、Gbx1については313–418アミノ酸から構成され、種間では全長で60–73%の一致が見られる。Gbx2内には、種間で特に保存性の高い4つの保存配列領域（CD1, CD2、ホメオドメイン、CD3）が存在する（図1A）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。''Gbx''タンパク質のホメオドメインは、''Antp''クラスの中で''EHGbox''グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>またはExtended Hoxグループに分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（''Unplugged''；以下''Unpg''）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（図1B）。

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（1.4）視床の発生

マウスやニワトリの場合、''Gbx2'' は異なる視床核の神経前駆細胞において特定の発生段階で発現し、各前駆細胞の分化を制御すると考えられている<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Miyashita-Lin1999><pubmed>10485881</pubmed></ref><ref name=Larsen2001><pubmed>11425897</pubmed></ref><ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。

境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では ''Irx1'' が発現し、''Fez'' 遺伝子とともに視床の前方境界にあたる zona limitans intrathalamica（ZLI）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2'' は ''Irx1'' の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2'' は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じくプロソメア2（p2）に由来する手綱核の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で ''Id4'' と ''Ebf3'' の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。IGFM 法による ''Gbx2'' 発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに ''Gbx2'' 発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。cKO 実験でも、各視床核群は異なる時期に ''Gbx2'' を必要とすること、視床核群ごとに ''Gbx2'' への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。なお、''Gbx2'' 変異体では、視床から大脳皮質への軸索について、数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2'' は視床皮質投射（TCA）の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で ''Gbx2'' を欠損させた実験で、''Gbx2'' が TCA の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2'' が誘導シグナルに対する TCA の応答性を制御すること、''Gbx2'' が LIM ドメイン因子との相互作用を通して ''Robo'' や ''Lmo3'' の転写を制御することで軸索伸長に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2'' は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性 ''gbx2'' を用い、視床での ''gbx2'' の発現開始に先だって ''gbx2'' の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''irx1b'', ''dbx1a'', ''olig2''）の発現が抑制されており、''gbx2'' は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

（1.5）脊髄の発生

マウスにおいて、''Gbx1'' は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、E12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1'' 欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1'' が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の ''ISL1'' 陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。''Gbx1'' は ''PAX2'' 陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1'' は E12.5 以降、脊髄後角内の ''LBX1'' 陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は ''Lbx1'' の機能に依存している。''Gbx1'' はさらに、発生後期以降、''LHX1/5'' 陽性・''PAX2'' 陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed>16193514</pubmed></ref>。

''Gbx2'' も後角の ''PAX2'' 陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現細胞系譜の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも ''Gbx2'' 細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2'' 細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2'' の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1'' 変異体と ''Gbx2'' 変異体の脊髄ではそれぞれ ''Gbx2'' と ''Gbx1'' の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

（2）神経堤細胞とそれに由来する器官の発生

''Gbx2'' はツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞（NCCs）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合は NCCs の移動先の1つである咽頭弓で発現が観察された<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉で ''Gbx2'' の発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2'' 欠損マウス胚では NCCs の減少、咽頭弓への NCCs の移動ルートの異常、そして咽頭弓由来構造の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。なお、NCCs は心臓原基にも移動して心臓形成に寄与するが、''Gbx2'' 欠損マウス胚において心血管奇形が見られる。さらに、''Gbx2'' が ''Neuropilin-1'' の発現を介して NCCs の移動と三叉神経節の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

（3）内耳原基の発生

マウスでは、E9.5 までに内耳原基で ''Gbx2'' mRNA が検出可能となる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。''Gbx2'' 変異体では内リンパ管の欠損などが見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。''Gbx2'' は ''Wnt2b'' や ''Dlx5'' を調節し、''Otx2'' を制限することで内耳構造形成に関与する<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。

（4）その他の組織・器官の発生での役割

''Gbx2'' と ''Pax9'' の相互作用が心血管系発生に重要とされる<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。また、''Myb'' や ''Ubx'' などとの関係も報告されている。さらに、刺胞動物においても ''Gbx'' が ''Hox'' 様遺伝子とともに構造形成に関与することが示された<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。

（5）細胞の多能性との係わり

''Gbx2'' は ES 細胞の多能性維持に関与し、''Klf4'' を制御する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、''GBX2'' は ''OCT4''、''SOX2''、''NANOG''、''KLF4'' と相互作用し、多能性維持に寄与する<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。

== ''Gbx'' 遺伝子の発現制御因子 ==

''Gbx'' の発現は Wnt や RA、Chd7、SOX1 などにより制御される<ref name=Rhinn2005><pubmed>15703279</pubmed></ref><ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref><ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

== 疾患との係わり ==

''GBX1'' は SCAR13 や Hypophosphatasia に関連し、''GBX2'' は DiGeorge 症候群やがんと関連する。前立腺癌、喉頭癌、膀胱癌、肝細胞癌などで関与が報告されている<ref name=Wang2020><pubmed>31758726</pubmed></ref>。

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-== 要約 ==
+英：Gastrulation brain homeobox family
-''Gbx''（''Gastrulation brain homeobox''）遺伝子はほぼ全ての多細胞動物で存在が知られる、進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーであり、多様な機能が明らかになっている。脊椎動物で研究が進んでおり、初期神経板での中脳と後脳の境界の決定とその位置での峡部オーガナイザーの形成、そしてその後の小脳形成において''Gbx''が重要な役割を担うことから注目を集めた。その後、終脳、視床、脊髄などにおいて各種ニューロンの発生が''Gbx''により制御されること、この遺伝子は神経堤細胞や内耳原基の発生を制御すること、心臓の発生にも関わることなどが判明した。近年の研究は、''Gbx''が細胞の多能性維持に関わること、一方で各種疾患と関わりをもつことも明らかにしており、この遺伝子の役割は、今後も引きつづき、脳形成をはじめとする動物発生に関わる基礎生物科学、そして医学研究の重要な対象となると考えられる。
+英略語：Gbx family
+{{box|text=　''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）遺伝子はほぼ全ての多細胞動物で存在が知られる、進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーであり、多様な機能が明らかになっている。脊椎動物で研究が進んでおり、初期神経板での中脳と後脳の境界の決定とその位置での峡部オーガナイザーの形成、そしてその後の小脳形成において''Gbx''が重要な役割を担うことから注目を集めた。その後、終脳、視床、脊髄などにおいて各種ニューロンの発生が''Gbx''により制御されること、この遺伝子は神経堤細胞や内耳原基の発生を制御すること、心臓の発生にも関わることなどが判明した。近年の研究は、''Gbx''が細胞の多能性維持に関わること、一方で各種疾患と関わりをもつことも明らかにしており、この遺伝子の役割は、今後も引きつづき、脳形成をはじめとする動物発生に関わる基礎生物科学、そして医学研究の重要な対象となると考えられる。}}
-== イントロダクション ==
+== Gbx familyとは==
-''Gbx''/GBX/gbxファミリーは、''Antp''クラスに分類されるホメオボックス遺伝子群から構成されており<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、無脊椎動物、脊椎動物を問わず動物界に広く存在している（表１）。''Gbx''（''Gastrulation brain homeobox''）という名称は、原腸形成期のアフリカツメガエル（以下ツメガエル、''Xenopus laevis''）胚および発生初期のマウス脳における発現に由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>Personal communication.</ref>。当初、多くの動物種において、新たなHox型遺伝子の同定を目指して縮重プライマーを用いたPCR増幅が行われ、その結果として同定された（以下、一般名としては''Gbx''を用いる）。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、Gbx1とGbx2が知られており、このユニークな遺伝子名からも推察されるように、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、とりわけ脳での発現と機能が顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での中脳後脳境界（MHB）の決定と峡部形成、中脳・小脳を誘導するオーガナイザー活性との関わりから注目を浴びたが、その後、中枢神経系（CNS）の発生を始めとして多様な発生の局面で役割が明らかになりつつある。なお、最初に報告された''Gbx''はニワトリGbx1であり、その時点ではChox7<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''MMoxB''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、Gbx2は、同定時には''MMoxA''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、''Stra7''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。
+　''Antp''クラスに分類されるホメオボックス遺伝子群の一つのファミリーで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、無脊椎動物、脊椎動物を問わず動物界に広く存在する（表１）。''Gbx''（''Gastrulation brain homeobox''）という名称は、原腸形成期のアフリカツメガエル（以下ツメガエル、''Xenopus laevis''）胚および発生初期のマウス脳における発現に由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>Personal communication.</ref>。
+　多くの動物種において、新たなHox型遺伝子の同定を目指して縮重プライマーを用いたPCR増幅が行われ、その結果として同定された（以下、一般名としては''Gbx''を用いる）。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、Gbx1とGbx2が知られており、遺伝子名からも推察されるように、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、とりわけ脳での発現と機能が顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での中脳後脳境界（MHB）の決定と峡部形成、中脳・小脳を誘導するオーガナイザー活性との関わりから注目を浴びたが、その後、中枢神経系（CNS）の発生を始めとして多様な発生の局面で役割が明らかになりつつある。
+　なお、最初に報告された''Gbx''はニワトリGbx1であり、その時点ではChox7<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''MMoxB''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、Gbx2は、同定時には''MMoxA''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、''Stra7''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。
 これまで、''Gbx1''についてはヒト<ref name=Matsui1993><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref> <ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref> <ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>、''Gbx2''に関しては、ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993><pubmed>8099995</pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、ツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> <ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> <ref name=Su2002><pubmed>1090984</pubmed></ref>などで初期の研究が行われた（表１）。''Gbx''はさらに、原始的脊椎動物である無顎類、脊椎動物と同じく脊索動物に属する頭索類<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに後口動物とされる半索動物<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と棘皮動物<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、前後軸を持つ多細胞動物のもう一つの主要系統である前口動物でも、節足動物（ショウジョウバエ）（''unplugged'', ''unpg''）<ref name=Chiang1995><pubmed></pubmed></ref>、軟体動物<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref> <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref> <ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、環形動物で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref> <ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、これら左右相称動物のみならず、放射相称動物である刺胞動物でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への遺伝子重複は確認されていない（表１）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされる無脊椎動物の尾索類（ホヤ、''Ciona''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。
+{| class="wikitable"
+|+ 表1．動物界における ''Gbx'' 遺伝子の分布
+! 対称性 !! 大グループ !! 門 !! 遺伝子 !! 種名（一般名と学名） !! 出典
+|-
+| 放射相称動物 || 刺胞動物 ||  || ''Gbx'' || イソギンチャク（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>
+|-
+| 左右相称動物 || 前口動物 || 節足動物 || ''Gbx'' || ショウジョウバエ（''Drosophila melanogaster''） || <ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>
+|-
+|  ||  || 軟体動物 || ''Gbx'' ||
+二枚貝（5種）、ヒザラガイ（''Acanthochitona crinita''）、サンゴノモモ（''Wirenia argentea''）、イカ（''Loligo opalescens'', ''Sepia officinalis''）
+|| <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Mesias-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>
+|-
+|  ||  || 環形動物 || ''Gbx'' ||
+ユムシ（''Urechis caupo''）、ツリミミズ（''Lumbricus sp.''）、イソメルヒゲゴカイ（''Platynereis dumerilii''）
+|| <ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
+|-
+| 後口動物 || 棘皮動物 ||  || ''Gbx'' || ウニ（''Hemicentrotus pulcherrimus''）、ヒトデ（''Asterina minor''） || <ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>
+|-
+|  || 半索動物 ||  || ''Gbx'' || ギボシムシ（''Saccoglossus kowalevskii''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
+|-
+|  || 脊索動物 ||  || ''Gbx'' || ナメクジウオ（''Branchiostoma floridae''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>
+|-
+|  ||  ||  || ''Gbx'' || ヤツメウナギ（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>
+|-
+|  || 脊椎動物 ||  || ''Gbx1'' || ヒト（''Homo sapiens''）、マウス（''Mus musculus''）、ニワトリ（''Gallus gallus''） || 本文参照
+|-
+|  ||  ||  || ''Gbx2'' || ヒト（''Homo sapiens''）、マウス（''Mus musculus''）、ニワトリ（''Gallus gallus''）、ツメガエル（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ（''Danio rerio''） || 本文参照
+|}
+* 1. ''Gbx'' 遺伝子の存在と配列が記載された主要動物群。ただし、モデル動物を除いて PCR 産物による同定のみのものが多い。
+* 2. ''Xenopus'' の ''gbx1'' については現時点ではゲノム配列からの予測に留まっている（2026年3月時点）。
 == 構造的特徴 ==
 研究が先行している脊椎動物Gbx2は340–348アミノ酸からなるタンパク質であり、種間ではアミノ酸配列全長で65–72%の相同性を示す。一方、Gbx1については313–418アミノ酸から構成され、種間では全長で60–73%の一致が見られる。Gbx2内には、種間で特に保存性の高い4つの保存配列領域（CD1, CD2、ホメオドメイン、CD3）が存在する（図1A）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。''Gbx''タンパク質のホメオドメインは、''Antp''クラスの中で''EHGbox''グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>またはExtended Hoxグループに分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（''Unplugged''；以下''Unpg''）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（図1B）。
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 （1.4）視床の発生
 マウスやニワトリの場合、''Gbx2'' は異なる視床核の神経前駆細胞において特定の発生段階で発現し、各前駆細胞の分化を制御すると考えられている<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Miyashita-Lin1999><pubmed>10485881</pubmed></ref><ref name=Larsen2001><pubmed>11425897</pubmed></ref><ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。
+境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では ''Irx1'' が発現し、''Fez'' 遺伝子とともに視床の前方境界にあたる zona limitans intrathalamica（ZLI）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2'' は ''Irx1'' の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2'' は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じくプロソメア2（p2）に由来する手綱核の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で ''Id4'' と ''Ebf3'' の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。IGFM 法による ''Gbx2'' 発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに ''Gbx2'' 発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。cKO 実験でも、各視床核群は異なる時期に ''Gbx2'' を必要とすること、視床核群ごとに ''Gbx2'' への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。なお、''Gbx2'' 変異体では、視床から大脳皮質への軸索について、数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2'' は視床皮質投射（TCA）の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で ''Gbx2'' を欠損させた実験で、''Gbx2'' が TCA の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2'' が誘導シグナルに対する TCA の応答性を制御すること、''Gbx2'' が LIM ドメイン因子との相互作用を通して ''Robo'' や ''Lmo3'' の転写を制御することで軸索伸長に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2'' は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性 ''gbx2'' を用い、視床での ''gbx2'' の発現開始に先だって ''gbx2'' の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''irx1b'', ''dbx1a'', ''olig2''）の発現が抑制されており、''gbx2'' は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。
+（1.5）脊髄の発生
+マウスにおいて、''Gbx1'' は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、E12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1'' 欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1'' が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の ''ISL1'' 陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。''Gbx1'' は ''PAX2'' 陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1'' は E12.5 以降、脊髄後角内の ''LBX1'' 陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は ''Lbx1'' の機能に依存している。''Gbx1'' はさらに、発生後期以降、''LHX1/5'' 陽性・''PAX2'' 陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed>16193514</pubmed></ref>。
+''Gbx2'' も後角の ''PAX2'' 陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現細胞系譜の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも ''Gbx2'' 細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2'' 細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2'' の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1'' 変異体と ''Gbx2'' 変異体の脊髄ではそれぞれ ''Gbx2'' と ''Gbx1'' の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。
+（2）神経堤細胞とそれに由来する器官の発生
+''Gbx2'' はツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞（NCCs）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合は NCCs の移動先の1つである咽頭弓で発現が観察された<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉で ''Gbx2'' の発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2'' 欠損マウス胚では NCCs の減少、咽頭弓への NCCs の移動ルートの異常、そして咽頭弓由来構造の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。なお、NCCs は心臓原基にも移動して心臓形成に寄与するが、''Gbx2'' 欠損マウス胚において心血管奇形が見られる。さらに、''Gbx2'' が ''Neuropilin-1'' の発現を介して NCCs の移動と三叉神経節の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。
+（3）内耳原基の発生
+マウスでは、E9.5 までに内耳原基で ''Gbx2'' mRNA が検出可能となる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。''Gbx2'' 変異体では内リンパ管の欠損などが見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。''Gbx2'' は ''Wnt2b'' や ''Dlx5'' を調節し、''Otx2'' を制限することで内耳構造形成に関与する<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。
+（4）その他の組織・器官の発生での役割
+''Gbx2'' と ''Pax9'' の相互作用が心血管系発生に重要とされる<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。また、''Myb'' や ''Ubx'' などとの関係も報告されている。さらに、刺胞動物においても ''Gbx'' が ''Hox'' 様遺伝子とともに構造形成に関与することが示された<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。
+（5）細胞の多能性との係わり
+''Gbx2'' は ES 細胞の多能性維持に関与し、''Klf4'' を制御する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、''GBX2'' は ''OCT4''、''SOX2''、''NANOG''、''KLF4'' と相互作用し、多能性維持に寄与する<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。
+== ''Gbx'' 遺伝子の発現制御因子 ==
+''Gbx'' の発現は Wnt や RA、Chd7、SOX1 などにより制御される<ref name=Rhinn2005><pubmed>15703279</pubmed></ref><ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref><ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。
+== 疾患との係わり ==
+''GBX1'' は SCAR13 や Hypophosphatasia に関連し、''GBX2'' は DiGeorge 症候群やがんと関連する。前立腺癌、喉頭癌、膀胱癌、肝細胞癌などで関与が報告されている<ref name=Wang2020><pubmed>31758726</pubmed></ref>。