「Gastrulation brain homeoboxファミリー」の版間の差分

== 生理機能 ==

　''Gbx'' は発生初期において、CNS の前後に沿った部域化と峡部オーガナイザーの形成で重要な役割を担い、その後は特定脳領域の神経細胞系列の分化を制御する。

====小脳・後脳前方領域の発生====

====終脳形成====   

　マウス ''Gbx1'' は、上述したように機能は不明ながら MGE での発現が知られている<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>。ラットでも MGE と前脳基底部で ''Gbx1'' の発現が確認されており、特に前脳基底部のコリン作動系において ''Lhx7'' との共発現が観察された<ref name=Asbreuk2002><pubmed>11801365</pubmed></ref>。マウス ''Gbx2'' については、E12.5 の時期に大脳基底核、特に MGE で発現する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。IGFM 法により、MGE で生じて接線方向に移動する ''Gbx2'' 発現細胞からは線条体のコリン作動性介在ニューロンが生じるのに対し、放射状移動をする ''Gbx2'' 発現細胞は主に前脳基底部において GABA 作動性ニューロンや他の非コリン作動性ニューロンに分化するとされた。変異マウス解析では、''Gbx2'' が、線条体のコリン作動性ニューロンの移動に必要であること、MGE でのコリン作動性ニューロンの分化において ''Lhx8'' の下流で機能することも確認された<ref name=Chen2010><pubmed>21048141</pubmed></ref><ref name=Zhao2003><pubmed>12855770</pubmed></ref>。

====視床の発生 ====   

　境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では ''Irx1'' が発現し、''Fez'' 遺伝子とともに視床の前方境界にあたる zona limitans intrathalamica（ZLI）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2'' は ''Irx1'' の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2'' は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じくプロソメア2（p2）に由来する手綱核の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で ''Id4'' と ''Ebf3'' の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。IGFM 法による ''Gbx2'' 発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに ''Gbx2'' 発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。cKO 実験でも、各視床核群は異なる時期に ''Gbx2'' を必要とすること、視床核群ごとに ''Gbx2'' への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。なお、''Gbx2'' 変異体では、視床から大脳皮質への軸索について、数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2'' は視床皮質投射（TCA）の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で ''Gbx2'' を欠損させた実験で、''Gbx2'' が TCA の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2'' が誘導シグナルに対する TCA の応答性を制御すること、''Gbx2'' が LIM ドメイン因子との相互作用を通して ''Robo'' や ''Lmo3'' の転写を制御することで軸索伸長に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2'' は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性 ''gbx2'' を用い、視床での ''gbx2'' の発現開始に先だって ''gbx2'' の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''irx1b'', ''dbx1a'', ''olig2''）の発現が抑制されており、''gbx2'' は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

　マウスにおいて、''Gbx1'' は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、E12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1'' 欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1'' が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の ''ISL1'' 陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。''Gbx1'' は ''PAX2'' 陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1'' は E12.5 以降、脊髄後角内の ''LBX1'' 陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は ''Lbx1'' の機能に依存している。''Gbx1'' はさらに、発生後期以降、''LHX1/5'' 陽性・''PAX2'' 陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed>16193514</pubmed></ref>。

　''Gbx2'' も後角の ''PAX2'' 陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現細胞系譜の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも ''Gbx2'' 細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2'' 細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2'' の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1'' 変異体と ''Gbx2'' 変異体の脊髄ではそれぞれ ''Gbx2'' と ''Gbx1'' の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

===神経堤細胞とそれに由来する器官の発生===

''Gbx2'' はツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞（NCCs）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合はNCCsの移動先の1つである咽頭弓で発現が観察された<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉で ''Gbx2'' の発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2'' 欠損マウス胚ではNCCsの減少（E10.5）、咽頭弓へのNCCsの移動ルートの異常（E10.5）、そして咽頭弓由来構造（頭蓋顔面骨格など）の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。なお、NCCsは心臓原基にも移動して心臓形成に寄与するが（心臓NCCs）、''Gbx2'' 欠損マウス胚において、第4咽頭弓動脈（PAA）の異常発達に伴う心血管奇形、騎乗大動脈や心室中隔欠損が見られる。関連して、発生中の咽頭弓領域において ''Fgf8'' と ''Gbx2'' が共発現し、咽頭弓および心血管発生過程で両者が遺伝的に相互作用することが明らかになった<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

なお、PAAの発生では咽頭外胚葉がシグナル分泌センターとして必要であり、この領域は、心臓NCCsが後方PAAに移動するための分泌シグナルを放出する。このはたらきは ''Tbx1'' とその下流の ''Gbx2'' に依存しており、''Gbx2'' は特に心臓NCCsの移動に際して起きる Slit/Robo シグナル伝達経路の活性化に関与する<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref>。さらに、''Gbx2'' が ''Neuropilin 1'' の発現を介してNCCsの移動と三叉神経節の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

ツメガエル胚の場合、''gbx2'' はNCCs特異化の最初期ではたらく遺伝子である。この場合、''gbx2'' は Wnt/β-catenin シグナルで発現が活性化され、''zic1'' との相互作用、''six1'' の抑制、そして神経褶の決定因子 ''pax3'' と ''msx1'' の発現制御を通して神経堤の分化誘導を行う<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

===内耳原基の発生===

マウスでは、E9.5までに内耳原基で ''Gbx2'' mRNA が検出可能となる。これより形成される耳胞では背内側領域全体に発現し、E10.5になるとこの発現は耳胞の赤道域まで拡大するとともに、内部に生じる内リンパ管で ''Gbx2'' の発現が見られる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。実際、''Gbx2'' 変異体胚では内リンパ管の欠損と膜迷路の腫脹、さらに、半規管、球形嚢および蝸牛管の異常が見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。内耳の発生は後脳からのシグナルに依存するが、この際、内耳原基における ''Gbx2'' 発現の活性化が重要であり、''Gbx2'' は ''Wnt2b'' や ''Dlx5'' などを正に調節することで内リンパ管や半規管などの背側構造を発生させる一方、''Otx2'' 発現を制限することで球形嚢や蝸牛管などの腹側構造の発生を促進すると考えられている<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。

ツメガエルやニワトリの胚では、感覚性プラコード領域の前方領域と後方領域はそれぞれ ''Otx2'' と ''Gbx2'' に依存し、後方領域から耳胞領域が生じる<ref name=Steventon2012><pubmed>22564795</pubmed></ref>。ニワトリ胚の場合、初期（HH10）では予定耳胞全域で ''Gbx2'' が発現するが、HH14になると、耳胞の側方領域（予定前庭領域）では ''Otx2''、内側領域（予定蝸牛領域）では ''Gbx2'' が発現する。これら2領域に夾まれた境界領域では ''Pax2'' とともに ''Fgf8'' と ''Fgf10'' が発現し、この領域近傍で聴覚前庭神経節が出現する<ref name=Hidalgo-Sanchez2000><pubmed>10906468</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Calderon2002><pubmed>11922981</pubmed></ref>。この状況はMHBでの遺伝子相互作用を思わせるが、実際、異所性 ''Gbx2'' 発現は ''Otx2'' 発現を抑制し、その逆も同様であった。これらの結果は、内耳発生が、''Gbx2'' と ''Otx2'' の相互作用とこの下流での ''Fgf'' の発現により制御されていることを示唆する<ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。

===その他の組織・器官の発生での役割===

咽頭内胚葉での ''Gbx2'' と ''Pax9'' の遺伝学的相互作用が心血管系の発生で重要とされる<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。ニワトリでは ''Gbx2'' が ''Myb'' の標的遺伝子であり、骨髄芽球からの単球の分化を起こす一方、AMV v-Myb による細胞の悪性化に関わるとされた<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいては<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>、''unpg'' がCNSに進入する気管分枝と神経節分枝の形成に関わること、その発現は ''Ubx'' などのバイソラックス複合遺伝子（BX-C）の制御下にあることが示されている。刺胞動物は一般には放射相称とされ、前後パターンが明確には見られないが、この動物群でも ''Hox'' 様遺伝子が同定されており、近年 ''Gbx'' がこれら ''Hox'' 様遺伝子とともに内中胚葉の分節構造形成に関わるとされた<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。

 

''Gbx2'' に関する初期の研究では、マウスES細胞において ''Gbx2'' の発現が見られること、この発現が分化誘導に伴って消失すること、着床前の胚において内部細胞塊で発現していることが示され、多能性遺伝子の可能性が示唆されていたが<ref name=Chapman1997><pubmed>9417909</pubmed></ref><ref name=Palmqvist2005><pubmed>15849174</pubmed></ref>、近年これを支持する結果が報告されている。''Gbx2'' はマウスES細胞を維持する LIF/Stat3 シグナルの下流で ''Klf4'' を制御し、多能性幹細胞の誘導と維持に作用する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、ヒトiPS細胞の作成効率向上に ''GBX2'' が寄与すること、''OCT4''、''SOX2''、''NANOG''、''KLF4'' を含む多能性因子との間で相互作用を行うことが示された。このように、''GBX2'' は多能性維持や自己新生に寄与すると考えられる<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。

    

　ショウジョウバエ胚の脳では、前方から後方にかけて、''otd''、''Pax2/5/8''、''unpg''、そして ''Hox'' がこの順で発現している。''otd'' および ''unpg'' の変異による遺伝子の不活化は、''Pax2/5/8'' および ''Hox'' 遺伝子の脳特異的発現領域の喪失または位置異常を引き起こす。さらに、''otd'' と ''unpg'' はそれぞれの脳特異的発現領域の境界において相互に発現を抑制する（49）。つまり、各脳領域の形成において、''otd'' および ''unpg'' の相互抑制が必要であり、前口動物と後口動物の共通祖先において、CNS の前後軸に沿った領域化機構の基本が既に確立されていた可能性が高い。