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筋ジストロフィーは、骨格筋の進行性変性と筋力低下を主徴とする遺伝性筋疾患群である。従来は臨床症候に基づいて分類されてきたが、分子遺伝学の進歩により、それぞれ異なる原因遺伝子と病態機序をもつ疾患の集合体であることが明らかになった[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002>Emery AEH. The muscular dystrophies. Lancet. 2002;359:687-695.</ref>。現在では50を超える病型・病型亜分類が知られており、臨床像、遺伝形式、病理所見、遺伝学的所見を統合して分類される。代表的病型の分子基盤として、デュシェンヌ型筋ジストロフィー／ベッカー型筋ジストロフィーではDMD遺伝子、筋強直性ジストロフィー1型ではDMPK遺伝子のCTGリピート伸長、2型ではCNBP遺伝子のCCTGリピート伸長、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーではDUX4異常発現、肢帯型筋ジストロフィーではCAPN3やDYSFなど複数遺伝子の異常が知られる[3-5,12,13]<ref name=Harper2001/><ref name=Tawil2015/><ref name=Straub2018/><ref name=Richard1995>Richard I, Broux O, Allamand V, et al. Mutations in the proteolytic enzyme calpain 3 cause limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Cell. 1995;81:27-40.</ref><ref name=Liu1998>Liu J, Aoki M, Illa I, et al. Dysferlin, a novel skeletal muscle gene, is mutated in Miyoshi myopathy and limb-girdle muscular dystrophy. Nat Genet. 1998;20:31-36.</ref>。

脳科学との関連では、筋ジストロフィーは骨格筋のみの疾患ではない。デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーでは、脳内で発現するジストロフィン・アイソフォームの異常と関連して、発達、認知、行動面の変化がみられることがある。また、筋強直性ジストロフィーでは、認知機能障害、日中の過度の眠気、注意・遂行機能障害などの中枢神経症状がみられる[7-10]<ref name=Udd2012>Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2012;11:891-905.</ref><ref name=日本神経学会>日本神経学会. 筋強直性ジストロフィー診療ガイドライン.</ref><ref name=Hendriksen2008>Hendriksen JGM, Vles JSH. Neuropsychiatric disorders in males with Duchenne muscular dystrophy. J Child Neurol. 2008;23:477-481.</ref><ref name=Doorenweerd2017>Doorenweerd N, Mahfouz A, van Putten M, et al. Timing and localization of human dystrophin isoform expression provide insights into the cognitive phenotype of Duchenne muscular dystrophy. Sci Rep. 2017;7:12575.</ref>。代表的筋ジストロフィーの主な特徴と中枢神経系との対応を表1に示す。

診断

筋ジストロフィーの診断は、病歴、家族歴、神経学的診察、血清クレアチンキナーゼ（creatine kinase: CK）測定、筋電図、筋画像、筋生検、遺伝子検査などを組み合わせて行う。進行性筋力低下の分布、発症年齢、筋強直の有無、心筋障害、呼吸障害、中枢神経症状などの筋外症状、および家族歴は、病型推定に有用である[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/>。血清クレアチンキナーゼ値は多くの病型で上昇するが、上昇の程度は病型や病期によって異なる。近年は次世代シークエンスを含む遺伝学的検査が診断の中心であり、必要に応じて筋病理や画像所見を補助的に用いる[11]<ref name=Straub2022/>。とくにデュシェンヌ型筋ジストロフィー／ベッカー型筋ジストロフィーでは、欠失・重複、点変異、スプライシング異常の評価が重要である。

鑑別診断としては、炎症性筋疾患、代謝性ミオパチー、ミトコンドリア病、先天性ミオパチー、運動ニューロン疾患、末梢神経障害などが挙げられる。さらに、筋ジストロフィーの中でも病型間の鑑別は重要であり、発症年齢、筋障害の分布、筋外症状、遺伝形式が手がかりとなる。たとえば、中枢神経症状が前景に出る場合にはデュシェンヌ型筋ジストロフィー関連認知障害や筋強直性ジストロフィーを考慮し、顔面・肩甲帯優位なら顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、近位筋優位なら肢帯型筋ジストロフィーを疑う[2-5,7-10]<ref name=Birnkrant2018>Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, parts 1-3. Lancet Neurol. 2018;17:251-267.</ref><ref name=Harper2001/><ref name=Tawil2015/><ref name=Straub2018/><ref name=Udd2012/><ref name=日本神経学会/><ref name=Hendriksen2008/><ref name=Doorenweerd2017/>。

病態生理

筋ジストロフィーの病態は病型により異なるが、多くは筋線維膜（筋形質膜）の安定化、細胞骨格と細胞外マトリックスの連結、核膜機能、糖鎖修飾、膜修復（筋線維膜の微小損傷を修復する機構）、RNA代謝、転写制御などの異常に起因する[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/>。デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの原因分子であるジストロフィン・タンパク質（dystrophin）の主要ドメイン構造を図1に示す。ジストロフィン・タンパク質は筋線維膜においてジストロフィン糖タンパク質複合体を形成し、細胞骨格と細胞外マトリックスを連結する。この複合体の概要を図2に示す。デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーでは、この連結機構が障害されることで筋線維膜の脆弱性が増し、その結果、筋線維壊死と再生、慢性炎症、線維化、脂肪置換が進行し、筋力低下と筋萎縮を生じる。とくにデュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子の欠失、重複、点変異、スプライシング異常によりmRNAの読み枠が崩れると、機能的タンパク質が産生されず重症化する。一方、読み枠が保たれる場合には短縮型ジストロフィン・タンパク質が産生され、比較的軽症のベッカー型筋ジストロフィーとなることが多い。こうしたアウトオブフレーム変異とインフレーム変異の違い、およびエクソン53スキッピングによる読み枠回復の概念を図3に示す[11,16,18]<ref name=Straub2022/><ref name=Komaki2020/><ref name=Anthony2014>Anthony K, Arechavala-Gomeza V, Ricotti V, et al. Biochemical characterization of patients with in-frame or out-of-frame DMD deletions pertinent to exon 44 or 45 skipping. JAMA Neurol. 2014;71:32-40.</ref>。

さらに、多くの病型で骨格筋以外の臓器障害を伴う。心筋症や不整脈、呼吸障害、内分泌代謝異常、白内障、難聴、中枢神経症状などが代表的であり、病型特異性が高い[1,6,8]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/><ref name=日本神経学会/>。脳科学の観点からは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーにおけるジストロフィン・アイソフォーム異常に関連して、発達、認知、行動面の変化、たとえば発達遅滞、学習障害、注意障害、自閉スペクトラム症特性などがみられることがある。さらに、筋強直性ジストロフィーにおける中枢神経症候、一部の先天性筋ジストロフィーや肢帯型筋ジストロフィーでみられるてんかん、知的機能低下、発達特性などが重要である。

治療

多くの筋ジストロフィーでは、現時点でも治療の基本は対症療法である。理学療法、拘縮予防、装具療法、呼吸管理、心機能管理、栄養管理、嚥下評価、生活支援は、ほぼすべての病型で重要である[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/>。一部の病型では分子病態に基づく治療が導入されつつあり、遺伝学的診断は治療選択の観点からも重要性を増している。

デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど一部の病型では、アンチセンス核酸、ウイルスベクターによる遺伝子補充治療、ゲノム編集、RNA標的治療、細胞治療などの開発が進んでいる。たとえば、エクソン53スキッピング薬のビルトラルセン（ビルテプソ®）は、前駆体mRNAのスプライシングを操作して読み枠を回復し、短縮型ジストロフィン・タンパク質発現を促す治療である[16]<ref name=Komaki2020/>。また、マイクロジストロフィン遺伝子をAAVベクターで導入する遺伝子治療薬のデランジストロゲンモキセパルボベク（エレビジス®）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する疾患修飾薬として臨床導入された[17]<ref name=PMDA2025/>。一方で、適応となる病型や変異は限られており、長期的有効性と安全性の検討が続いている[2,11,14,15,17]<ref name=Birnkrant2018/><ref name=Straub2022/><ref name=Aartsma-Rus2017>Aartsma-Rus A, Krieg AM. FDA approves eteplirsen for Duchenne muscular dystrophy. Nucleic Acid Ther. 2017;27:1-3.</ref><ref name=Long2016>Long C, Amoasii L, Mireault AA, et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science. 2016;351:400-403.</ref><ref name=PMDA2025/>。

疫学

筋ジストロフィー全体の頻度は病型ごとに大きく異なる。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは小児期発症の筋ジストロフィーとして最も頻度が高く、筋強直性ジストロフィー1型は成人発症筋ジストロフィーの中で最も頻度が高い病型である[7,8]<ref name=Udd2012/><ref name=日本神経学会/>。一方、肢帯型筋ジストロフィーや先天性筋ジストロフィーは、原因遺伝子や地域差によって頻度が大きく変動する[3-5]<ref name=Harper2001/><ref name=Tawil2015/><ref name=Straub2018/>。

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 筋ジストロフィーは、骨格筋の進行性変性と筋力低下を主徴とする遺伝性筋疾患群である。従来は臨床症候に基づいて分類されてきたが、分子遺伝学の進歩により、それぞれ異なる原因遺伝子と病態機序をもつ疾患の集合体であることが明らかになった[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002>Emery AEH. The muscular dystrophies. Lancet. 2002;359:687-695.</ref>。現在では50を超える病型・病型亜分類が知られており、臨床像、遺伝形式、病理所見、遺伝学的所見を統合して分類される。代表的病型の分子基盤として、デュシェンヌ型筋ジストロフィー／ベッカー型筋ジストロフィーではDMD遺伝子、筋強直性ジストロフィー1型ではDMPK遺伝子のCTGリピート伸長、2型ではCNBP遺伝子のCCTGリピート伸長、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーではDUX4異常発現、肢帯型筋ジストロフィーではCAPN3やDYSFなど複数遺伝子の異常が知られる[3-5,12,13]<ref name=Harper2001/><ref name=Tawil2015/><ref name=Straub2018/><ref name=Richard1995>Richard I, Broux O, Allamand V, et al. Mutations in the proteolytic enzyme calpain 3 cause limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Cell. 1995;81:27-40.</ref><ref name=Liu1998>Liu J, Aoki M, Illa I, et al. Dysferlin, a novel skeletal muscle gene, is mutated in Miyoshi myopathy and limb-girdle muscular dystrophy. Nat Genet. 1998;20:31-36.</ref>。
 脳科学との関連では、筋ジストロフィーは骨格筋のみの疾患ではない。デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーでは、脳内で発現するジストロフィン・アイソフォームの異常と関連して、発達、認知、行動面の変化がみられることがある。また、筋強直性ジストロフィーでは、認知機能障害、日中の過度の眠気、注意・遂行機能障害などの中枢神経症状がみられる[7-10]<ref name=Udd2012>Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2012;11:891-905.</ref><ref name=日本神経学会>日本神経学会. 筋強直性ジストロフィー診療ガイドライン.</ref><ref name=Hendriksen2008>Hendriksen JGM, Vles JSH. Neuropsychiatric disorders in males with Duchenne muscular dystrophy. J Child Neurol. 2008;23:477-481.</ref><ref name=Doorenweerd2017>Doorenweerd N, Mahfouz A, van Putten M, et al. Timing and localization of human dystrophin isoform expression provide insights into the cognitive phenotype of Duchenne muscular dystrophy. Sci Rep. 2017;7:12575.</ref>。代表的筋ジストロフィーの主な特徴と中枢神経系との対応を表1に示す。
+診断
+筋ジストロフィーの診断は、病歴、家族歴、神経学的診察、血清クレアチンキナーゼ（creatine kinase: CK）測定、筋電図、筋画像、筋生検、遺伝子検査などを組み合わせて行う。進行性筋力低下の分布、発症年齢、筋強直の有無、心筋障害、呼吸障害、中枢神経症状などの筋外症状、および家族歴は、病型推定に有用である[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/>。血清クレアチンキナーゼ値は多くの病型で上昇するが、上昇の程度は病型や病期によって異なる。近年は次世代シークエンスを含む遺伝学的検査が診断の中心であり、必要に応じて筋病理や画像所見を補助的に用いる[11]<ref name=Straub2022/>。とくにデュシェンヌ型筋ジストロフィー／ベッカー型筋ジストロフィーでは、欠失・重複、点変異、スプライシング異常の評価が重要である。
+鑑別診断としては、炎症性筋疾患、代謝性ミオパチー、ミトコンドリア病、先天性ミオパチー、運動ニューロン疾患、末梢神経障害などが挙げられる。さらに、筋ジストロフィーの中でも病型間の鑑別は重要であり、発症年齢、筋障害の分布、筋外症状、遺伝形式が手がかりとなる。たとえば、中枢神経症状が前景に出る場合にはデュシェンヌ型筋ジストロフィー関連認知障害や筋強直性ジストロフィーを考慮し、顔面・肩甲帯優位なら顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、近位筋優位なら肢帯型筋ジストロフィーを疑う[2-5,7-10]<ref name=Birnkrant2018>Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, parts 1-3. Lancet Neurol. 2018;17:251-267.</ref><ref name=Harper2001/><ref name=Tawil2015/><ref name=Straub2018/><ref name=Udd2012/><ref name=日本神経学会/><ref name=Hendriksen2008/><ref name=Doorenweerd2017/>。
+病態生理
+筋ジストロフィーの病態は病型により異なるが、多くは筋線維膜（筋形質膜）の安定化、細胞骨格と細胞外マトリックスの連結、核膜機能、糖鎖修飾、膜修復（筋線維膜の微小損傷を修復する機構）、RNA代謝、転写制御などの異常に起因する[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/>。デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの原因分子であるジストロフィン・タンパク質（dystrophin）の主要ドメイン構造を図1に示す。ジストロフィン・タンパク質は筋線維膜においてジストロフィン糖タンパク質複合体を形成し、細胞骨格と細胞外マトリックスを連結する。この複合体の概要を図2に示す。デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーでは、この連結機構が障害されることで筋線維膜の脆弱性が増し、その結果、筋線維壊死と再生、慢性炎症、線維化、脂肪置換が進行し、筋力低下と筋萎縮を生じる。とくにデュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子の欠失、重複、点変異、スプライシング異常によりmRNAの読み枠が崩れると、機能的タンパク質が産生されず重症化する。一方、読み枠が保たれる場合には短縮型ジストロフィン・タンパク質が産生され、比較的軽症のベッカー型筋ジストロフィーとなることが多い。こうしたアウトオブフレーム変異とインフレーム変異の違い、およびエクソン53スキッピングによる読み枠回復の概念を図3に示す[11,16,18]<ref name=Straub2022/><ref name=Komaki2020/><ref name=Anthony2014>Anthony K, Arechavala-Gomeza V, Ricotti V, et al. Biochemical characterization of patients with in-frame or out-of-frame DMD deletions pertinent to exon 44 or 45 skipping. JAMA Neurol. 2014;71:32-40.</ref>。
+さらに、多くの病型で骨格筋以外の臓器障害を伴う。心筋症や不整脈、呼吸障害、内分泌代謝異常、白内障、難聴、中枢神経症状などが代表的であり、病型特異性が高い[1,6,8]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/><ref name=日本神経学会/>。脳科学の観点からは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーにおけるジストロフィン・アイソフォーム異常に関連して、発達、認知、行動面の変化、たとえば発達遅滞、学習障害、注意障害、自閉スペクトラム症特性などがみられることがある。さらに、筋強直性ジストロフィーにおける中枢神経症候、一部の先天性筋ジストロフィーや肢帯型筋ジストロフィーでみられるてんかん、知的機能低下、発達特性などが重要である。
+治療
+多くの筋ジストロフィーでは、現時点でも治療の基本は対症療法である。理学療法、拘縮予防、装具療法、呼吸管理、心機能管理、栄養管理、嚥下評価、生活支援は、ほぼすべての病型で重要である[1,6]<ref name=Mercuri2013/><ref name=Emery2002/>。一部の病型では分子病態に基づく治療が導入されつつあり、遺伝学的診断は治療選択の観点からも重要性を増している。
+デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど一部の病型では、アンチセンス核酸、ウイルスベクターによる遺伝子補充治療、ゲノム編集、RNA標的治療、細胞治療などの開発が進んでいる。たとえば、エクソン53スキッピング薬のビルトラルセン（ビルテプソ®）は、前駆体mRNAのスプライシングを操作して読み枠を回復し、短縮型ジストロフィン・タンパク質発現を促す治療である[16]<ref name=Komaki2020/>。また、マイクロジストロフィン遺伝子をAAVベクターで導入する遺伝子治療薬のデランジストロゲン モキセパルボベク（エレビジス®）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する疾患修飾薬として臨床導入された[17]<ref name=PMDA2025/>。一方で、適応となる病型や変異は限られており、長期的有効性と安全性の検討が続いている[2,11,14,15,17]<ref name=Birnkrant2018/><ref name=Straub2022/><ref name=Aartsma-Rus2017>Aartsma-Rus A, Krieg AM. FDA approves eteplirsen for Duchenne muscular dystrophy. Nucleic Acid Ther. 2017;27:1-3.</ref><ref name=Long2016>Long C, Amoasii L, Mireault AA, et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science. 2016;351:400-403.</ref><ref name=PMDA2025/>。
+疫学
+筋ジストロフィー全体の頻度は病型ごとに大きく異なる。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは小児期発症の筋ジストロフィーとして最も頻度が高く、筋強直性ジストロフィー1型は成人発症筋ジストロフィーの中で最も頻度が高い病型である[7,8]<ref name=Udd2012/><ref name=日本神経学会/>。一方、肢帯型筋ジストロフィーや先天性筋ジストロフィーは、原因遺伝子や地域差によって頻度が大きく変動する[3-5]<ref name=Harper2001/><ref name=Tawil2015/><ref name=Straub2018/>。