「Gastrulation brain homeoboxファミリー」の版間の差分

英：Gastrulation brain homeobox family<br>

英略語：Gbx family

==Gastrulation brain homeoboxファミリーとは==

　''[[Antp]]''クラスに分類される[[ホメオボックス遺伝子]]群の一つで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、[[無脊椎動物]]、[[脊椎動物]]を問わず[[動物界]]に広く存在する（'''表1'''）。名称は、[[原腸形成]](gastrulation)期の[[アフリカツメガエル]]胚および発生初期の[[マウス]][[脳]]に発現が認められたことに由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>'''Frohman, M.A.''' ''Personal communication.''</ref>。

{| class="wikitable"

|+ 表1．動物界における ''Gbx'' 遺伝子の分布

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| 放射相称動物 ||  || 刺胞動物 || ''Gbx'' || [[イソギンチャクモドキ]]（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>

|rowspan="3"|脊椎動物|| ''Gbx'' || [[ヤツメウナギ]]（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>

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|''Gbx2'' || ヒト、マウス、ニワトリ、[[アフリカツメガエル]]（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ（''Danio rerio''） ||ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> 7903253 </pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、アフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002></ref>

|}

[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig1.jpg|サムネイル|'''図1. Gbxタンパク質の構造と保存配列'''<br>'''A.''' Gbxタンパク質の構造の模式図。代表としてヒトGBX1とＧBX2について、アミノ酸の位置を下に示す。CD1配列と非保存領域配列の範囲はＧBX2についてのみ上に直線で示されている。<br>'''B.''' 脊椎動物のGbx2とGbx1、ショウジョウバエのUnpgとAntp各々のホメオドメインのアラインメント。<br>'''C.''' Gbx2とGbx1のNCR配列のアラインメント。典型的なPro-rich配列はGbx2のみだが、Pro-rich様配列（下線部）がGbx2とGbx1の両者で見られる。<br>'''D.''' Gbx2とGbx1のCD3配列のアラインメント。 h, m, z；各々ヒト、マウス、ゼブラフィッシュを示す。右に最上段の配列との一致度（%）を示す。ただし、非保存領域についてはGbx2で見られるN末側のPro-rich配列を考慮していない。]]

== 構造==

==発現 ==

　マウスの場合、E7.5から胚体の後方領域で後端ほど強く発現しており、発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にある。その後、[[後脳]]第2-第7[[菱脳]]節（r2-7）、[[脊髄]]、[[眼胞]]、[[内側基底核原基]]（[[medial ganglionic eminence]], [[内側基底核原基]]）、[[前脳基底部]]などで発現が見られる<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。神経系以外では、[[原条]]、[[尿嚢]]、[[側板中胚葉]]でも発現する<ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。

=== ''Gbx2'' ===

　マウスおよびニワトリでは、''[[Otx2]]'' と ''[[Gbx2]]'' の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で ''[[Fgf8]]'' の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。

=== 無脊椎動物の''Gbx''===

　半索動物胚の ''Otx'' と ''Gbx'' は、重なりはあるもののそれぞれ前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。頭索類胚の中枢神経系では、前方の ''Otx'' 発現と後方の ''Gbx'' 発現が明瞭な境界をつくる<ref name=Holland2008><pubmed>18836256</pubmed></ref> <ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref> <ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>。

　以上の観察は、中枢神経系のパターニングではたらく ''Otx2''–''Gbx'' の制御系が進化的に保存されてきたことを示唆する。なお、''unpg'' は、後述する変異体の表現型からも予想されるように第一[[気管]]分節内の脳分枝形成細胞でも発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"

! 遺伝子 !! 動物種 !! 発現 !! 出典

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| マウス

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尿素、尿嚢、側板中胚葉でも発現が見られる。

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<ref name=Wang2018></ref>

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| マウス

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頭尾軸（E7.5–7.75）に後方の3胚葉全てで発現開始し、その後中枢神経系で顕著となる。E7.75には中脳後脳境界周辺を前端として後方中枢神経系で広く認められるが、徐々に前方に限定され、E10.5では後脳前端に収束する。<br>

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<ref name=Bouillet1995></ref><br>

| ニワトリ

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<ref name=Niss1998></ref><br>

| アフリカツメガエル

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<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><br>

<ref name=Wang2018></ref>

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| 半索動物（ギボシムシ）

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<ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>

| 頭索類（ナメクジウオ）

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<ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>

| ショウジョウバエ

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<ref name=Chiang1995></ref><br>

| 環形動物（ゴカイ）

|rowspan="2" |

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<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>

|}

2. 発生段階：マウスは受精後の日数で示し（E）、ニワトリはHamburger and Hamiltonに従う（HH）。なお、中間段階は+、–で示す<ref name=Hamburger1951><pubmed>24539719</pubmed></ref>。ツメガエルはNiewukoop とFaberに従う（st.）<ref name=Nieuwkoop1967>'''P. D. Nieuwkoop & J. Faber, (1967).'''<br>Normal Table of Xenopus laevis (Daudin) North Holland, Amsterdam</ref>。ゼブラフィッシュは受精後の時間数で示す（hpf）<ref name=Kimmel1995><pubmed>8589427</pubmed></ref>。ショウジョウバエはHartensein and Campos-Ortegaに従う（st.）<ref name=Campos-Ortega1985>'''J. A. Campos-Ortega & V. Hartenstein (1985).'''<br>The Embryonic Development of Drosophila melanogaster, Springer-Verlag</ref>。

==タンパク質機能==

。

| ATWWWH<br>WWWAYW

| ChIP-Seq, [[Motif Sampler]]

| N/A

| <ref name=Roeseler2012></ref>

| ATTA

| レポーターアッセイ

| 活性化

| <ref name=Gao2000></ref>

| <ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>

|-

| TAATTA

| レポーターアッセイ

| <ref name=Inoue2008></ref>

|-

| TAATTA

| レポーターアッセイ

| <ref name=Inoue2012></ref>

|-

| CTAATTAG

| レポーターアッセイ

:　''Gbx2'' 遺伝子破壊（KO）マウス胚では、峡部、小脳、そして r1-3 が欠損する一方で、中脳は尾側に拡大していた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。この実験は、峡部発生、そして結果的には小脳と中脳の発生において ''Gbx2'' が不可欠であることを初めて示したものである。一方、''Otx2'' を後脳前方に異所的に発現させた[[ノックイン]]マウスでは、新たに生じた ''Otx2'' の発現後端に従って中脳後脳境界遺伝子の発現領域も後方へシフトしていた<ref name=Broccoli1999><pubmed>10490025</pubmed></ref>。これに対し、''Gbx2'' を中脳後方に異所的に発現させたノックインマウスでは、''Gbx2'' の発現前端とともに中脳後脳境界遺伝子の発現について前方へのシフトが見られた<ref name=Millet1999><pubmed>10490024</pubmed></ref>。以上より、原腸形成時における ''Otx2'' と ''Gbx2'' の発現境界が中脳後脳境界の位置を決定すると考えられる<ref name=Simeone2000><pubmed>10827447</pubmed></ref><ref name=Joyner2000><pubmed>11063941</pubmed></ref>。また、中脳-r1 領域に ''Gbx2'' を異所的に発現させると、中脳、小脳が欠損することから<ref name=Sunmonu2009><pubmed>19603509</pubmed></ref>、''Gbx2'' は前方脳の形成には抑制的であると考えられる。中脳後脳境界遺伝子（''Fgf8'', ''Wnt1'', ''Pax2'', ''En''）の発現開始は ''Otx2'' 及び ''Gbx2'' とは独立して起きるが、その後の発現制御には ''Otx2-Gbx2'' 相互作用が必要である<ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref><ref name=Li2005><pubmed>15790971</pubmed></ref><ref name=Liu2001><pubmed>11124114</pubmed></ref><ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2002><pubmed>11803577</pubmed></ref><ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。近年、ヒト[[ES細胞]]から誘導された前方後脳細胞では ''[[SOX1]]'' が高発現して ''GBX2'' を活性化すること、''SOX1'' の発現は ''OTX2'' により抑制されることが観察されており、こうした機構も 中脳後脳境界の維持と後脳前方の発生に寄与すると考えられている<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

:　一方、''Gbx1'' は、少なくともマウス胚では中脳後脳境界領域の決定時期には中脳後脳境界より後方で発現することから、峡部形成には関与しないと考えられる。

===== ゼブラフィッシュ =====

:　なお、''gbx1'' と ''gbx2'' の二重変異胚では峡部形成の異常が明瞭に観察された。単独変異での異常は軽微とされたが、原腸形成終了前後では後脳前端において ''gbx1'' と ''gbx2'' の発現が重複しており、このことが原因と考えられる。

====小脳・後脳前方領域====

====終脳====   

　マウス ''Gbx2''は、E12.5 の時期に[[大脳基底核]]、特に内側基底核原基で発現する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。誘導性遺伝学的発生運命追跡法により、内側基底核原基で生じて接線方向に移動する ''Gbx2'' 発現細胞からは[[線条体]]の[[コリン]]作動性[[介在ニューロン]]が生じるのに対し、放射状移動をする ''Gbx2'' 発現細胞は主に前脳基底部において [[GABA]]作動性ニューロンや他の非コリン作動性ニューロンに分化するとされた。変異マウス解析では、''Gbx2'' が、線条体のコリン作動性ニューロンの移動に必要であること、内側基底核原基でのコリン作動性ニューロンの分化において ''[[Lhx8]]'' の下流で機能することも確認された<ref name=Chen2010><pubmed>21048141</pubmed></ref><ref name=Zhao2003><pubmed>12855770</pubmed></ref>。

====視床====   

　先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2'' は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性 ''gbx2'' を用い、視床での ''gbx2'' の発現開始に先だって ''gbx2'' の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''[[irx1b]]'', ''[[dbx1a]]'', ''[[olig2]]''）の発現が抑制されており、''gbx2'' は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

　''Gbx1'' は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、マウスではE12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1'' 欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1'' が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の ''[[ISL1]]'' 陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。

　長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2'' の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1'' 変異体と ''Gbx2'' 変異体の脊髄ではそれぞれ ''Gbx2'' と ''Gbx1'' の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

===内耳原基===

　アフリカツメガエルやニワトリの胚では、[[感覚性プラコード領域]]の前方領域と後方領域はそれぞれ ''Otx2'' と ''Gbx2'' に依存し、後方領域から耳胞領域が生じる<ref name=Steventon2012><pubmed>22564795</pubmed></ref>。ニワトリ胚の場合、初期（HH10）では予定耳胞全域で ''Gbx2'' が発現するが、HH14になると、耳胞の側方領域（予定前庭領域）では ''Otx2''、内側領域（予定蝸牛領域）では ''Gbx2'' が発現する。これら2領域に夾まれた境界領域では ''Pax2'' とともに ''Fgf8'' と ''[[Fgf10]]'' が発現し、この領域近傍で[[聴覚前庭神経節]]が出現する<ref name=Hidalgo-Sanchez2000><pubmed>10906468</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Calderon2002><pubmed>11922981</pubmed></ref>。この状況は中脳後脳境界での遺伝子相互作用を思わせるが、実際、異所性 ''Gbx2'' 発現は ''Otx2'' 発現を抑制し、その逆も同様であった。これらの結果は、内耳発生が、''Gbx2'' と ''Otx2'' の相互作用とこの下流での ''Fgf'' の発現により制御されていることを示唆する<ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。

===細胞の多能性との係わり===

=== 無脊椎動物（ショウジョウバエ） ===

==発現制御因子 ==

　ゼブラフィッシュでは、後脳発生において、''gbx1''と''gbx2''の発現が各々[[E2F]]ファミリー[[転写因子]][[E2F3]]と[[ヒストン脱アセチル化酵素]][[HDAC1]]を介し、[[Rb1]]により[[エピジェネティクス]]レベルで抑制される<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。また、ゼブラフィッシュ''gbx2''については、体節形成中期以降において[[後脳前端]]（[[anterior-most hindbrain]], AMH）と[[視床下部]]での発現を再現する転写調節cis領域（[[AMHエンハンサー]]）が、胚を用いたレポーター解析により計3か所同定されている。これらは機能的に冗長であり、[[シャドウエンハンサー]]といえる。その一つであるAMH1にはPax2の結合部位があり、この配列へのPax2の結合が転写制御に必要とされた<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>。

== 疾患との係わり ==

==参考文献==