「積分発火モデル」の版間の差分

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==はじめに==
==はじめに==
 神経細胞の電気的特性については、HodgkinとHuxleyによって細胞膜上に発現しているイオンチャネルの膜電位依存性とそれらによる活動電位生成機構、およびその数理的な表現が明らかにされたが<ref name=Hodgkin1952><pubmed>12991237</pubmed></ref>[1]、それ以前にLapicqueによって、細胞膜のキャパシタとしての特性や神経興奮現象(活動電位生成)に対する閾値となる電位、および、閾値に到るまでの過程について詳細に調べられていた<ref name=Lapicque1907><pubmed>Lapicque, L. (1907).<br>Recherches quantitatives sur l'excitation électrique des nerfs traitée comme une polarization. Journal de physiologie et de pathologie générale, 9, 620-635.</pubmed></ref> <ref name=Lapicque2007><pubmed>18046573</pubmed></ref> [2,3]。入力として与えられた電流はキャパシタとしての特性により膜電位に積算(integrate)される。膜電位が上昇して閾値に到達すると、活動電位を発生(fire)する。この膜電位の閾値に達するまでの積算過程をモデル化したのが、積分発火モデルである。このモデルでは活動電位生成中の膜電位変動は記述しない。それは非常に短時間(< 2msec)の過程であり、膜電位挙動のほとんどの時間が閾値に到るまでの積算過程であるとみなせるためである。神経細胞の状態を表す変数が膜電位のみの1変数であるため、計算量も多くない。このため、多くの研究において、採用されてきたモデルである。一方で、神経細胞応答の本質であるアクティブな膜伝導性を一切無視したモデルであるため、実際の神経細胞応答とは異なる特性を示すことから、その拡張モデルも多く提案されてきた。以下では、まず、基本となる積分発火モデルであるLeaky Integrate-and-Fireモデル(LIFモデル、と呼ばれる)を解説し、次にその拡張モデルとして代表的なものを紹介する。
 神経細胞の電気的特性については、HodgkinとHuxleyによって細胞膜上に発現しているイオンチャネルの膜電位依存性とそれらによる活動電位生成機構、およびその数理的な表現が明らかにされたが<ref name=Hodgkin1952><pubmed>12991237</pubmed></ref>[1]、それ以前にLapicqueによって、細胞膜のキャパシタとしての特性や神経興奮現象(活動電位生成)に対する閾値となる電位、および、閾値に到るまでの過程について詳細に調べられていた<ref name=Lapicque1907>Lapicque, L. (1907).<br>Recherches quantitatives sur l'excitation électrique des nerfs traitée comme une polarization. Journal de physiologie et de pathologie générale, 9, 620-635.</ref><ref name=Lapicque2007><pubmed>18046573</pubmed></ref> [2,3]。入力として与えられた電流はキャパシタとしての特性により膜電位に積算(integrate)される。膜電位が上昇して閾値に到達すると、活動電位を発生(fire)する。この膜電位の閾値に達するまでの積算過程をモデル化したのが、積分発火モデルである。このモデルでは活動電位生成中の膜電位変動は記述しない。それは非常に短時間(< 2msec)の過程であり、膜電位挙動のほとんどの時間が閾値に到るまでの積算過程であるとみなせるためである。神経細胞の状態を表す変数が膜電位のみの1変数であるため、計算量も多くない。このため、多くの研究において、採用されてきたモデルである。一方で、神経細胞応答の本質であるアクティブな膜伝導性を一切無視したモデルであるため、実際の神経細胞応答とは異なる特性を示すことから、その拡張モデルも多く提案されてきた。以下では、まず、基本となる積分発火モデルであるLeaky Integrate-and-Fireモデル(LIFモデル、と呼ばれる)を解説し、次にその拡張モデルとして代表的なものを紹介する。


積分発火モデル(Integrate and fire model)
== 積分発火モデル ==
脂質二重層からなる神経細胞の細胞膜により、電荷をもつイオンは細胞膜からの流出入を妨げてられている。細胞外の電位を基準電位 (0 mV) とした場合、細胞内の電位を表す膜電位は、通常、負の値をもつ過分極した状態(およそ–70 mV付近)をとる。神経細胞は、細胞膜の外側と内側にそれぞれ正の電荷および負の電荷をもつイオンを帯電させた状態になり、細胞膜はキャパシタの性質を有する。細胞膜上に発現したタンパク質であるイオンチャネルが、その状態によってイオンの流出入を促す場合があり、膜電位の変化をもたらす。膜電位をVとし、細胞膜の膜容量をCm、細胞膜(実際にはイオンチャンネル)を透過する電流 (膜電流) をImとすると、
(Integrate and fire model)
 
 脂質二重層からなる神経細胞の細胞膜により、電荷をもつイオンは細胞膜からの流出入を妨げてられている。細胞外の電位を基準電位 (0 mV) とした場合、細胞内の電位を表す膜電位は、通常、負の値をもつ過分極した状態(およそ–70 mV付近)をとる。神経細胞は、細胞膜の外側と内側にそれぞれ正の電荷および負の電荷をもつイオンを帯電させた状態になり、細胞膜はキャパシタの性質を有する。細胞膜上に発現したタンパク質であるイオンチャネルが、その状態によってイオンの流出入を促す場合があり、膜電位の変化をもたらす。膜電位をVとし、細胞膜の膜容量をCm、細胞膜(実際にはイオンチャンネル)を透過する電流 (膜電流) をImとすると、


と表せる(膜電流は慣習として、外向きを正にとる)。膜電位変化に寄与する電流として、外部からの注入電流Iextを考慮すると、
と表せる(膜電流は慣習として、外向きを正にとる)。膜電位変化に寄与する電流として、外部からの注入電流Iextを考慮すると、


のように書ける。
のように書ける。
 膜電流Imは、細胞膜上に発現するイオンチャネルを透過する電流を表す。イオンチャネルは、典型的には10種類程度発現し、それぞれ異なる特性を有する。各イオンチャネルを透過する電流のコンダクタンス(あるいは、その逆数の抵抗)は、膜電位に依存して変化するアクティブな性質をもち、この性質によりパルス状の膜電位変化である活動電位が生成される。しかし、活動電位は、膜電位が閾値と呼ばれるレベルまで上昇すると、そこからさらに急速に上昇して正の電位に到達後、急速に下降して閾値以下の過分極したレベルまで戻る(リセットと呼ぶ)という定型の変化を示すことから、活動電位生成中の変化は省略し、リセット後から閾値到達までの変化のみを定式化する。膜電流としては、アクティブな伝導性を無視し、伝導性の時間に不変な成分を括り出したリーク電流のみを採用する。リーク電流は、時間に不変なコンダクタンスをGL、この電流の反転電位をELとすると、
 膜電流Imは、細胞膜上に発現するイオンチャネルを透過する電流を表す。イオンチャネルは、典型的には10種類程度発現し、それぞれ異なる特性を有する。各イオンチャネルを透過する電流のコンダクタンス(あるいは、その逆数の抵抗)は、膜電位に依存して変化するアクティブな性質をもち、この性質によりパルス状の膜電位変化である活動電位が生成される。しかし、活動電位は、膜電位が閾値と呼ばれるレベルまで上昇すると、そこからさらに急速に上昇して正の電位に到達後、急速に下降して閾値以下の過分極したレベルまで戻る(リセットと呼ぶ)という定型の変化を示すことから、活動電位生成中の変化は省略し、リセット後から閾値到達までの変化のみを定式化する。膜電流としては、アクティブな伝導性を無視し、伝導性の時間に不変な成分を括り出したリーク電流のみを採用する。リーク電流は、時間に不変なコンダクタンスをGL、この電流の反転電位をELとすると、


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と表せる。閾値以下の範囲では、膜電位の変化は微分方程式(1)に従う。
と表せる。閾値以下の範囲では、膜電位の変化は微分方程式(1)に従う。
(1)式の両辺をGLで割ることにより、τm=Cm/GL, GL=Rm–1を用いて
 
 (1)式の両辺をGLで割ることにより、τm=Cm/GL, GL=Rm–1を用いて


を得る。τm、Rmはそれぞれ、膜時定数、膜抵抗と呼ばれる。
を得る。τm、Rmはそれぞれ、膜時定数、膜抵抗と呼ばれる。
  このように、積分発火モデルにおける膜電位の変化は、線形の微分方程式で表される。従って、膜電位の挙動は解析的に計算できることが可能であり、神経細胞や神経回路の挙動に関する理論的解析が行いやすく、多くの研究で用いられてきた。
   
   
このように、積分発火モデルにおける膜電位の変化は、線形の微分方程式で表される。従って、膜電位の挙動は解析的に計算できることが可能であり、神経細胞や神経回路の挙動に関する理論的解析が行いやすく、多くの研究で用いられてきた。


図1: 積分発火モデルとMATモデル (3 (ii)拡張された積分発火モデル を参照) の模式図。
図1: 積分発火モデルとMATモデル (3 (ii)拡張された積分発火モデル を参照) の模式図。
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B. MATモデル:スパイクを生成すると、膜電位をリセットせずに閾値 (マゼンタ) を変 [mV] である。
B. MATモデル:スパイクを生成すると、膜電位をリセットせずに閾値 (マゼンタ) を変 [mV] である。


==拡張された積分発火モデル==
拡張された積分発火モデル
 積分発火モデルは、単純化されすぎているため、神経細胞のスパイク応答のパターンを正確に再現できない、という問題がある。この問題を解決するため、積分発火モデルのさまざまな拡張が考えられてきた。以下、3つのタイプの拡張モデルを説明する。
積分発火モデルは、単純化されすぎているため、神経細胞のスパイク応答のパターンを正確に再現できない、という問題がある。この問題を解決するため、積分発火モデルのさまざまな拡張が考えられてきた。以下、3つのタイプの拡張モデルを説明する。


(i) 非線形積分発火モデル
===非線形積分発火モデル===
積分発火モデルは、
積分発火モデルは、
(1)
(1)
  (2)
  (2)
が1次関数) である。しかし、神経細胞は非線形システムであり、Hodgkin Huxley (HH) モデ を非線形関数で表したモデルがいくつか提案されてきた。また、HHモデルから、早いチャネ の関数に置き換え、遅いチャネル変数を定数に置き換える近似により、非線形積分発火モデルを導出できる<ref name=Abbott1990><pubmed>Abbott, L.F. & Kepler, T.B. (1990).<br>Model neurons: from Hodgkin-Huxley to Hopfield." In Statistical mechanics of neural networks (pp. 5-18). Springer, Berlin, Heidelberg.
が1次関数) である。しかし、神経細胞は非線形システムであり、Hodgkin Huxley (HH) モデ を非線形関数で表したモデルがいくつか提案されてきた。また、HHモデルから、早いチャネ の関数に置き換え、遅いチャネル変数を定数に置き換える近似により、非線形積分発火モデルを導出できる<ref name=Abbott1990><pubmed>Abbott, L.F. & Kepler, T.B. (1990).<br>Model neurons: from Hodgkin-Huxley to Hopfield." In Statistical mechanics of neural networks (pp. 5-18). Springer, Berlin, Heidelberg.
[https://doi.org/10.1007/3540532676_37 PDF]</pubmed></ref><ref name=Jolivet2004><pubmed>15277599</pubmed></ref>
[https://doi.org/10.1007/3540532676_37 PDF]</pubmed></ref><ref name=Jolivet2004><pubmed>15277599</pubmed></ref>[4,5]。
[4,5]。
 
に拡張したQuadratic Integrate and Fire (QIF) モデルである。このモデルはサドルノード分岐を示す力学系の分岐点近傍の標準系 (Normal form) として得られたものである<ref name=Ermentrout1996><pubmed>8697231</pubmed></ref>[6]。QIFモデルには限られたタの微分方程式に拡張した<ref name=Izhikevich2003><pubmed>18244602  MATLABコードが著者の [https://www.izhikevich.org/publications/spikes.htm ホームページ]にある。</pubmed></ref>[7]。
を2次関数  に拡張したQuadratic Integrate and Fire (QIF) モデルである。このモデルはサドルノード分岐を示す力学系の分岐点近傍の標準系 (Normal form) として得られたものである<ref name=Ermentrout1996><pubmed>8697231</pubmed></ref>[6]。QIFモデルには限られたタの微分方程式に拡張した<ref name=Izhikevich2003><pubmed>18244602  MATLABコードが著者の [https://www.izhikevich.org/publications/spikes.htm ホームページ]にある。</pubmed></ref>[7]。
(3)
(3)
(4)
(4)
にリセットされる。このモデルは、多様な神経細胞<ref name=McCormick1985><pubmed>2999347</pubmed></ref> <ref name=Nowak2003><pubmed>12626627</pubmed></ref> [8,9] が持つ、さまざまな発火特性を再現できる。
にリセットされる。このモデルは、多様な神経細胞<ref name=McCormick1985><pubmed>2999347</pubmed></ref> <ref name=Nowak2003><pubmed>12626627</pubmed></ref> [8,9] が持つ、さまざまな発火特性を再現できる。
 
2つ目の拡張は、リーク電流に加え、指数関数のスパイク生成電流を考慮に入れたExponential Integrate and Fire (EIF) モデルである<ref name=Fourcaud-Trocme2003><pubmed>14684865</pubmed></ref> [10]。
2つ目の拡張は、リーク電流に加え、指数関数のスパイク生成電流を考慮に入れたExponential Integrate and Fire (EIF) モデルである<ref name=Fourcaud-Trocme2003><pubmed>14684865</pubmed></ref> [10]。
, (5)
, (5)
の極限で EIF は通常の積分発火モデルになる。EIF モデルもQIFモデルと同様、限られたタイ の微分方程式に拡張した<ref name=Brette2005><pubmed>16014787</pubmed></ref> [11]。このモデルも、多様な神経細胞が持つ、さまざまな発火パターンを再現できる<ref name=Naud2008><pubmed>19011922</pubmed></ref>[12]。


(ii) 変動閾値モデル  
はスパイクの立ち上がりの度合いを表現するパラメータであり が小さいほどスパイクの立の極限で EIF は通常の積分発火モデルになる。EIF モデルもQIFモデルと同様、限られたタイ の微分方程式に拡張した<ref name=Brette2005><pubmed>16014787</pubmed></ref> [11]。このモデルも、多様な神経細胞が持つ、さまざまな発火パターンを再現できる<ref name=Naud2008><pubmed>19011922</pubmed></ref>[12]。
  をリセットする。積分発火モデルでは閾値を定数としている。その一方で、実験データ<ref name=Azouz2000><pubmed>10859358</pubmed></ref> <ref name=Henze2001><pubmed>11483306</pubmed></ref>[13,14] やHHモデル<ref name=Platkiewicz2010><pubmed>20628619</pubmed></ref> <ref name=Kobayashi2016><pubmed>27085337</pubmed></ref>[15,16] では閾値が変動しているという報告がある。
 
===変動閾値モデル===
 積分発火モデルは、膜電位  が閾値 に達すると、スパイクを生成し、膜電位 をリセットする。積分発火モデルでは閾値を定数としている。その一方で、実験データ<ref name=Azouz2000><pubmed>10859358</pubmed></ref> <ref name=Henze2001><pubmed>11483306</pubmed></ref>[13,14] やHHモデル<ref name=Platkiewicz2010><pubmed>20628619</pubmed></ref> <ref name=Kobayashi2016><pubmed>27085337</pubmed></ref>[15,16] では閾値が変動しているという報告がある。


 以下、閾値の変動を取り入れたモデルを紹介する。
 以下、閾値の変動を取り入れたモデルを紹介する。


まず、スパイクによって閾値が変動すると考えられる。閾値がスパイクによって変動するモデルとして、Multi-timescale Adaptive Threshold (MAT) モデル<ref name=Kobayashi2009><pubmed>19668702</pubmed>C および MATLABコードが著者の[http://www.hk.k.u-tokyo.ac.jp/r-koba/applications/pred_JP.html ホームページ]にある。</ref>
 まず、スパイクによって閾値が変動すると考えられる。閾値がスパイクによって変動するモデルとして、Multi-timescale Adaptive Threshold (MAT) モデル<ref name=Kobayashi2009><pubmed>19668702</pubmed>C および MATLABコードが著者の[http://www.hk.k.u-tokyo.ac.jp/r-koba/applications/pred_JP.html ホームページ]にある。</ref>は次の式で書ける。
は次の式で書ける。
 
(6)
(6)
. (7)
. (7)
[ms] は時定数である。MATモデルは、膜電位が閾値に達したら、膜電位をリセットする代わりに閾値を上昇させるという点において積分発火モデルと異なる(図1)。このモデルは、わずか3つのパラメータで脳を構成する多様な発火パターンを再現する (図2)。MATモデルは、スパイクに着目した線形化近似を行うことで、HHモデルから導出することもできる<ref name=Kobayashi2016></ref> [16]。この解析により、速い時定数〜10 [ms] は膜時定数、遅い時定数〜200 [ms] は遅いカリウムイオン電流 (Mタイプ電流K+電流やCa2+活性化K+電流) に対 として指数関数を仮定し、膜電位をリセットするモデルもある<ref name=Liu2001><pubmed>11316338</pubmed></ref><ref name=Jolivet2008><pubmed>18160135</pubmed></ref><ref name=Levakova2019><pubmed>31387478</pubmed></ref> [18,19,20]。
 
[ms] は時定数である。MATモデルは、膜電位が閾値に達したら、膜電位をリセットする代わりに閾値を上昇させるという点において積分発火モデルと異なる(図1)。このモデルは、わずか3つのパラメータで脳を構成する多様な発火パターンを再現する (図2)。MATモデルは、スパイクに着目した線形化近似を行うことで、HHモデルから導出することもできる<ref name=Kobayashi2016></ref> [16]。この解析により、速い時定数〜10 [ms] は膜時定数、遅い時定数〜200 [ms] は遅いカリウムイオン電流 (Mタイプ電流K+電流やCa2+活性化K+電流) に対 として指数関数を仮定し、膜電位をリセットするモデルもある<ref name=Liu2001><pubmed>11316338</pubmed></ref><ref name=Jolivet2008><pubmed>18160135</pubmed></ref><ref name=Levakova2019><pubmed>31387478</pubmed></ref> [18,19,20]。


  によって変動すると考えられる。Azouz とGray は in vivo 膜電位データを分析し、閾値が膜電位の微分に依存することを示した<ref name=Azouz2000><pubmed>10859358</pubmed></ref>[13]。また、膜電位の微分情報を活用することによって、HHモデルに対するスパイクの予測精度が向上することが示されている [21]。この結果は、HHモデルの閾値が膜電位の微分に依存することを示唆している。PlatkiewiczとBretteは、HHモデルの閾値は近似的に以下の式に従うことを示した<ref name=Platkiewicz2010><pubmed>20628619</pubmed></ref>[15]。 
  によって変動すると考えられる。Azouz とGray は in vivo 膜電位データを分析し、閾値が膜電位の微分に依存することを示した<ref name=Azouz2000><pubmed>10859358</pubmed></ref>[13]。また、膜電位の微分情報を活用することによって、HHモデルに対するスパイクの予測精度が向上することが示されている [21]。この結果は、HHモデルの閾値が膜電位の微分に依存することを示唆している。PlatkiewiczとBretteは、HHモデルの閾値は近似的に以下の式に従うことを示した<ref name=Platkiewicz2010><pubmed>20628619</pubmed></ref>[15]。