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''dab1''欠損により引き起こされるこれらの神経細胞の移動障害が、''dab1''が欠損した細胞自身の障害によるものなのか、あるいは、''dab1''を欠損した周囲の細胞によって引き起こされた二次的な原因によるものなのか、あるいは両方なのか、Dab1の機能を解明する上で焦点となった。この問題を解決するため、野生型''dab1''を発現する細胞と''dab1''を欠損した細胞の[[wikipedia:ja:キメラ|キメラ]]マウスが作成された<ref><pubmed>11698592</pubmed></ref>。その結果、野生型の''dab1を''発現する細胞群が''dab1''を欠損した細胞群の上に配置されるような異常な皮質構造（スーパーコルテックス）が形成される一方、少数の野生型細胞が''dab1''欠損細胞群中に取り込まれることが示された。この結果より、''dab1''欠損による細胞の移動障害は主には細胞内因性の障害によって引き起こされているが、一部は周囲の細胞の障害にも影響されていることが示唆された。 | ''dab1''欠損により引き起こされるこれらの神経細胞の移動障害が、''dab1''が欠損した細胞自身の障害によるものなのか、あるいは、''dab1''を欠損した周囲の細胞によって引き起こされた二次的な原因によるものなのか、あるいは両方なのか、Dab1の機能を解明する上で焦点となった。この問題を解決するため、野生型''dab1''を発現する細胞と''dab1''を欠損した細胞の[[wikipedia:ja:キメラ|キメラ]]マウスが作成された<ref><pubmed>11698592</pubmed></ref>。その結果、野生型の''dab1を''発現する細胞群が''dab1''を欠損した細胞群の上に配置されるような異常な皮質構造（スーパーコルテックス）が形成される一方、少数の野生型細胞が''dab1''欠損細胞群中に取り込まれることが示された。この結果より、''dab1''欠損による細胞の移動障害は主には細胞内因性の障害によって引き起こされているが、一部は周囲の細胞の障害にも影響されていることが示唆された。 | ||
また、''dab1''を欠損した''scrambler''マウスや''yotari''マウスに''dab1''を[[wikipedia:ja:レトロウイルス|レトロウイルス]]や[[ | また、''dab1''を欠損した''scrambler''マウスや''yotari''マウスに''dab1''を[[wikipedia:ja:レトロウイルス|レトロウイルス]]や[[電気穿孔法#胎仔や組織の細胞の電気穿孔法|''in utero'' エレクトロポレーション法]]により導入し、''dab1''の発現をレスキューした場合においても、''dab1''を導入された神経細胞は''dab1''を欠損した神経細胞を追い越して脳表層まで到達し<ref name="sanada"><pubmed>15091337</pubmed></ref><ref name="morimura"><pubmed>19796633</pubmed></ref>、プレプレートスプリッティングも引き起こす<ref name="morimura" />ことから、''dab1''欠損による移動障害が主には細胞内在性に引き起こされていることが示唆されている。 | ||
では、''dab1''の欠損により、何が一次的に障害されているのか？、この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、''dab1''の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている<ref><pubmed>20182622</pubmed></ref>。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて[[細胞体]]を引き上げる、ソーマルトランスロケーション（somal translocation）と呼ばれる形式で移動する<ref><pubmed>11567613</pubmed></ref>。一方、遅生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、[[脳室下帯（subventricular zone:SVZ)]]の直上で多極性の形態（多極性細胞）をとり、突起を出したり縮めたりしながら多極性移動（Multipolar migration）と呼ばれる移動を行い、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして脳表面にロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する<ref><pubmed>14602813</pubmed></ref>。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた先導突起（leading process）と呼ばれる突起を辺縁帯（marginal zone）付近まで伸ばし、核を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う<ref><pubmed>11175874</pubmed></ref>。 | では、''dab1''の欠損により、何が一次的に障害されているのか？、この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、''dab1''の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている<ref><pubmed>20182622</pubmed></ref>。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて[[細胞体]]を引き上げる、ソーマルトランスロケーション（somal translocation）と呼ばれる形式で移動する<ref><pubmed>11567613</pubmed></ref>。一方、遅生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、[[脳室下帯（subventricular zone:SVZ)]]の直上で多極性の形態（多極性細胞）をとり、突起を出したり縮めたりしながら多極性移動（Multipolar migration）と呼ばれる移動を行い、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして脳表面にロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する<ref><pubmed>14602813</pubmed></ref>。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた先導突起（leading process）と呼ばれる突起を辺縁帯（marginal zone）付近まで伸ばし、核を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う<ref><pubmed>11175874</pubmed></ref>。 | ||
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しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的に''dab1''をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること<ref name="matsuki" />、''dab1''ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること<ref name="Niu" />等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。 | しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的に''dab1''をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること<ref name="matsuki" />、''dab1''ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること<ref name="Niu" />等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。 | ||
[[Image:Dab1 signaling pathway2.png|thumb|400px|<b>図3．大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図</b><br>主にCajal-Retzius細胞から分泌されたリーリンは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nckβ, Crkが結合する。Crkの下流でC3GがRap1をGDP結合型からGTP結合型に変換し、活性化されたRap1はインテグリンα5β1の活性を制御すると考えられている（青線で示された経路）。一方、N-カドヘリンについては、他のGEFを介したRap1の活性化によって機能制御を受けている可能性が示唆されている（緑線の経路）。NotchとDab1の結合にDab1のリン酸化が必要かは明らかになっていない。]] | [[Image:Dab1 signaling pathway2.png|thumb|400px|<b>図3．大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図</b><br>主にCajal-Retzius細胞から分泌されたリーリンは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nckβ, Crkが結合する。Crkの下流でC3GがRap1をGDP結合型からGTP結合型に変換し、活性化されたRap1はインテグリンα5β1の活性を制御すると考えられている（青線で示された経路）。一方、N-カドヘリンについては、他のGEFを介したRap1の活性化によって機能制御を受けている可能性が示唆されている（緑線の経路）。NotchとDab1の結合にDab1のリン酸化が必要かは明らかになっていない。]] | ||
===シグナル伝達機構=== | ===シグナル伝達機構=== | ||