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英略語：NKCC<br> | 英略語：NKCC<br> | ||
{{box= | {{box|text= Na-K-2Cl共輸送体（Na-K-2Cl cotransporter; NKCC）は、細胞膜上に局在し、Na<sup>+</sup>、K<sup>+</sup>と2個のCl<sup>-</sup>を同時に輸送するイオントランスポーターである。高等動物ではNKCC1 (SLC12A1)とNKCC2 (SLC12A2)の2つのサブファミリーが存在し、NKCC1はユビキタスに、NKCC2は主に腎臓の尿細管に発現する。主な働きとして、細胞内外へのイオン輸送の制御と、それによる生体・細胞内の容量制御に関与する。その他、神経細胞においては、NKCC1が細胞内Cl<sup>-</sup>濃度の調節に関与し、細胞内Cl<sup>-</sup>濃度はGABAやグリシン受容体など陰イオンチャネルを介する膜電位変化（脱分極・過分極）に影響を及ぼすため、神経機能、特に生体における脳機能・精神機能に重要な役割を果たすことが示唆されている。ヒトNKCC2は低カリウム血症などを起こすBartter症候群の原因遺伝子であることが報告されている。}} | ||
==NKCCとは== | ==NKCCとは== | ||
16世紀から[[浮腫]]に対する[[利尿薬]]の治療効果が知られていた。20世紀に入り合成化学が進歩すると、1950年代に[[サイアザイド系利尿薬]]が、1960年代に[[ループ利尿薬]]が開発された<ref name=野田裕美2011><pubmed></pubmed></ref> 。ループ利尿薬の標的の分子実態を探す目的で、犬の腎臓の膜タンパク質抽出液を用いて放射線同位元素で標識したループ利尿薬と結合する分子を同定し、モノクローナル抗体を作成した<ref !!! INVALID CITATION !!! 2><pubmed></pubmed></ref> 。それらを用い、λファージのcDNAライブラリーを利用した発現クローニングでNKCC1<ref name=Xu1994><pubmed>8134373</pubmed></ref> とNKCC2<ref name=Payne1994><pubmed>7514306</pubmed></ref> がクローニングされ、その後各生物のNKCC1 (SLC12A1), SLC12A2及びNKCC2 (SLC12A2)の遺伝子が次々に同定された。 | |||
==構造== | ==構造== | ||
[[図1. NKCC1/2の構造<ref name=Garneau2020><pubmed>33052775</pubmed></ref> | [[図1. NKCC1/2の構造<ref name=Garneau2020><pubmed>33052775</pubmed></ref> | ||
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文献<ref name=Devuyst2015><pubmed>26579681</pubmed></ref>を改変]] | 文献<ref name=Devuyst2015><pubmed>26579681</pubmed></ref>を改変]] | ||
神経細胞においては、神経特異的KCC2と協働し細胞内Cl<sup>-</sup>濃度の調節に関与する。上述のようにNKCC1の発現レベルの変化については統一されていないが、KCC2は発達と共に発現レベルが上昇することが知られている<ref name=Rivera1999><pubmed>9930699</pubmed></ref> 。このため、KCCはCl<sup>-</sup>を細胞外にくみ出す活性を持つが、神経細胞では発達につれてKCC2の発現レベルが上昇し、KCC活性がCl<sup>-</sup>を流入させるNKCC活性を上回り、細胞内Cl<sup>-</sup> | 神経細胞においては、神経特異的KCC2と協働し細胞内Cl<sup>-</sup>濃度の調節に関与する。上述のようにNKCC1の発現レベルの変化については統一されていないが、KCC2は発達と共に発現レベルが上昇することが知られている<ref name=Rivera1999><pubmed>9930699</pubmed></ref> 。このため、KCCはCl<sup>-</sup>を細胞外にくみ出す活性を持つが、神経細胞では発達につれてKCC2の発現レベルが上昇し、KCC活性がCl<sup>-</sup>を流入させるNKCC活性を上回り、細胞内Cl<sup>-</sup>濃度は低下する。神経細胞に発現するGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体は陰イオンチャネルであり、活性化すると生理的条件下ではCl<sup>-</sup>やHCO<sub>3</sub><sup>-</sup>など陰イオンを透過する。細胞内外の陰イオンではCl<sup>-</sup>が最も多く、Cl<sup>-</sup>はHCO<sub>3</sub><sup>-</sup>より透過性が高いため(GABA<sub>A</sub>受容体ではP<small>HCO<sub>3</sub><sup>-</sup></small>/P<small>Cl<sup>-</sup></small>=~0.2<ref name=Kaila1994><pubmed>7522334</pubmed></ref> )、Cl<sup>-</sup>が優位に透過することになるが、その場合、膜電位変化はCl<sup>-</sup>の平衡電位に近づくように変化する。平衡電位はおおむね細胞内外の当該イオンの濃度からネルンストの式から計算される。 | ||
<math> | <math> | ||
\ | E_{ion} = \frac{RT}{Fz} ln\frac{[ion]_{out}}{[ion]_{in}} | ||
<math> | </math> | ||
E: 平衡電位、 R: 気体定数、 T: 温度(K)、 F: ファラデー定数、 z: イオンの価数、 [ion]out: 細胞外イオン濃度、 [ion]in: 細胞内イオン濃度 | E: 平衡電位、 R: 気体定数、 T: 温度(K)、 F: ファラデー定数、 z: イオンの価数、 [ion]<sub>out</sub>: 細胞外イオン濃度、 [ion]<sub>in</sub>: 細胞内イオン濃度 | ||
電気生理学的に平衡電位を測定することによりネルンストの式を用い、該当イオンの細胞内濃度を計算することができる。例として、NKCC1が検出できる生後1-3日のラット脳の皮質板（cortical plate）の[Cl<sup>-</sup>]inは約30 mMであるが、NKCC1が検出感度以下になる生後11-20日の大脳皮質II/III層の神経細胞の[Cl<sup>-</sup>]inは約9 mMであった<ref name=Yamada2004><pubmed>15090604</pubmed></ref> 。 | 電気生理学的に平衡電位を測定することによりネルンストの式を用い、該当イオンの細胞内濃度を計算することができる。例として、NKCC1が検出できる生後1-3日のラット脳の皮質板（cortical plate）の[Cl<sup>-</sup>]inは約30 mMであるが、NKCC1が検出感度以下になる生後11-20日の大脳皮質II/III層の神経細胞の[Cl<sup>-</sup>]inは約9 mMであった<ref name=Yamada2004><pubmed>15090604</pubmed></ref> 。 | ||
このようにKCC2が十分発現している細胞では[Cl<sup>-</sup>] | このようにKCC2が十分発現している細胞では[Cl<sup>-</sup>]inが減少することで、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化されると、細胞内イオンは細胞内へ流入し、過分極を引き起こすため、これらのリガンドは抑制性伝達物質として作用する。 | ||
NKCC1が優位な未熟な神経細胞ではGABA<sub>A</sub>受容体の活性化により細胞内のCl<sup>-</sup>が流出し脱分極を起こす。成長につれてKCC2の発現が上昇し[Cl<sup>-</sup>]inが低下するとGABA<sub>A</sub>受容体の活性化は細胞内へのCl<sup>-</sup>の流入を起こし過分極する<ref name=Andrews2020><pubmed>33266310</pubmed></ref> 。 | |||
==疾患との関わり== | ==疾患との関わり== | ||
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NKCC2が関わる遺伝病として、常染色体潜性（劣性）遺伝をとる1型Bartter症候群がある<ref name=Simon1996><pubmed>8640224</pubmed></ref><ref name=日本小児腎臓病学会2014><pubmed></pubmed></ref><ref name=松野下夏樹2015><pubmed></pubmed></ref> 。Bartter症候群は、低カリウム血症や代謝性アルカローシスなどをきたす先天性の尿細管機能障害に基づく疾患であり、他の原因遺伝子を含む型と合わせてBartter症候群をなす。Bartter症候群全体での有病率は1/100万人といわれる。1型Bartter症候群は新生児Bartter症候群とも呼ばれ、先進国では出生前から羊水過多などで発見される。他の型と比べ重篤になる傾向がある。 | NKCC2が関わる遺伝病として、常染色体潜性（劣性）遺伝をとる1型Bartter症候群がある<ref name=Simon1996><pubmed>8640224</pubmed></ref><ref name=日本小児腎臓病学会2014><pubmed></pubmed></ref><ref name=松野下夏樹2015><pubmed></pubmed></ref> 。Bartter症候群は、低カリウム血症や代謝性アルカローシスなどをきたす先天性の尿細管機能障害に基づく疾患であり、他の原因遺伝子を含む型と合わせてBartter症候群をなす。Bartter症候群全体での有病率は1/100万人といわれる。1型Bartter症候群は新生児Bartter症候群とも呼ばれ、先進国では出生前から羊水過多などで発見される。他の型と比べ重篤になる傾向がある。 | ||
Bartter症候群の分類と特徴 | {| class="wikitable" | ||
<ref name=松野下夏樹2015>< | |+'''表. Bartter症候群の分類と特徴 <ref name=松野下夏樹2015></ref> より改変''' | ||
! !! 1型 !! 2型 !! 3型 !! 4型 !! 4b型 | |||
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! 臨床分類 | |||
| 新生児型 || 新生児型 || 古典型 || 新生児型 || 新生児型 | |||
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! 責任遺伝子 | |||
| SLC12A1 || [[KCNJ1]] || [[CLCNKB]] || [[BSND]] || [[CLCNKA]]および[[CLCNKB]] | |||
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! タンパク質 | |||
| NKCC2 || [[ROMK]] || [[ClC-Kb]] || [[Barttin]] || [[ClC-Ka]]および[[ClC-Kb]] | |||
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! 遺伝形式 | |||
| 常染色体・潜性 || 常染色体・潜性 || 常染色体・潜性 || 常染色体・潜性 || 常染色体・潜性 | |||
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! 役割 | |||
| Na-K-2Cl共輸送体 || [[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]] || [[Cl-チャネル|Cl<sup>-</sup>チャネル]] || Cl<sup>-</sup>チャネルβサブユニット || Cl<sup>-</sup>チャネル | |||
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! 羊水過多 | |||
| あり || あり || 約半数であり || あり || あり | |||
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! 成長障害 | |||
| あり || あり || まれ || あり || あり | |||
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! 尿濃縮能障害 | |||
| ++ || ++ || + || +++ || +++ | |||
|- | |||
! 腎石灰化 | |||
| あり || あり || なし || なし || なし | |||
|- | |||
! 末期腎不全 | |||
| あり || あり || まれ || あり || あり | |||
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! 血清Mg | |||
| 正 || 正 || 正〜低 || 正〜低 || 正〜低 | |||
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! 尿中Ca | |||
| 高 || 高 || 低〜正常〜高 || 低〜正常〜高 || 低〜正常〜高 | |||
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! 発見時の年齢 | |||
| 胎児期 || 胎児期 || 新生児、乳児期 || 胎児期 || 胎児期 | |||
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! 利尿薬負荷試験 | |||
| [[フロセミド]]に無反応 || フロセミド・[[サイアザイド]]ともに反応 || サイアザイドに無反応 || ？ || ？ | |||
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! 合併症 | |||
| ー || 新生児期高カリウム血症 || ー || 難聴 || 難聴 | |||
|} | |||
===神経性聴覚障害=== | ===神経性聴覚障害=== | ||
NKCC1に関しては、先天性の[[神経性聴覚障害]]患者に顕性遺伝のNKCC1の変異が認められている<ref name=McNeill2020><pubmed>32658972</pubmed></ref><ref name=Mutai2020><pubmed>32294086</pubmed></ref> 。特記すべきこととしては、NKCC1の完全欠損の男児が見つかっており、難聴だけでなく、[[知的障害]]や消化器症状・呼吸困難など多岐にわたる症状を呈する<ref name=Macnamara2019><pubmed>30740830</pubmed></ref> 。 | |||
===NKCC阻害薬の応用=== | |||
NKCC阻害薬である[[ブメタニド]]は腎[[尿細管]]でのNKCC2によるNaClの再吸収を抑制し、体内のNaClとそれによって引き起こされる水分貯留を抑制することになるため、[[浮腫]]や（FDAの適応外ではあるが）[[高血圧]]の治療に利用される<ref name=Sidhu2022><pubmed>32644607</pubmed></ref> 。また、神経の過剰興奮が基となる[[てんかん]]患者で既存の薬物療法に耐性のある患者にブメタニドを投与したところ、病態の改善がみられたとの報告がある<ref name=Eftekhari2013><pubmed>23061490</pubmed></ref><ref name=Gharaylou2019><pubmed>30784026</pubmed></ref> 。NKCC1とKCC2のバランスに異常が生じる可能性がある[[自閉症スペクトラム症候群]]や[[レット症候群]]、[[統合失調症]]の患者にもブメタニドが治療薬として利用できる可能性が指摘されている<ref name=Ben-Ari2017><pubmed>28818303</pubmed></ref> 。 | |||
==関連項目== | ==関連項目== | ||