「メチル化CpG結合タンパク質2」の版間の差分

　メチル化CpG結合タンパク質2 (Methyl-CpG binding protein 2, MeCP2)は、1992年にBirdらによって哺乳類のメチル化されたDNAに強い親和性を持って結合するタンパク質として初めて同定され<ref name=Lewis1992><pubmed>1606614</pubmed></ref> (Lewis JD et al., Cell, 69, 905-914, 1992)、その後の研究により、MeCP2がメチル化された標的遺伝子に結合し、その遺伝子発現を抑制することが報告された<ref name=Nan1997><pubmed>9038338</pubmed></ref> (Nan X et al., Cell, 88, 471-481, 1997)。一方で1999年、Hudaらのグループにより進行性の神経症状と発達遅延を特徴とする重度の神経発達症・レット症候群の女児患者がX染色体に存在するMECP2遺伝子に変異を有することが示され、MECP2がレット症候群の原因遺伝子であることが明らかとなった<ref name=Amir1999><pubmed>10508514</pubmed></ref> (Amir RE et al., Nat Genet, 23, 185-188, 1999)。2005年には重度の精神遅滞と進行性の神経症状を呈する複数の男児患者らにおいてMECP2遺伝子の重複が見出され、MECP2遺伝子の重複がレット症候群とは異なる神経発達症・MECP2重複症候群を引き起こすことが判った<ref name=VanEsch2005><pubmed>16080119</pubmed></ref><ref name=Meins2005><pubmed>15689435</pubmed></ref> (Van Esch H et al., Am J Hum Genet, 77(3), 442-53, 2005; Meins M et al., J Med Genet, 42(2), e12, 2005)。これらの報告により、MeCP2はエピジェネティクスと脳機能・神経疾患を結びつける分子として注目を集めている。MECP2遺伝子の異常はレット症候群やMECP2重複症候群だけでなく、広範な神経疾患患者にも認められることが続々と明らかになっており、MeCP2の機能を明らかにすることは脳機能や幅広い神経疾患病態の解明に寄与すると考えられている<ref name=Chahrour2007><pubmed>17988628</pubmed></ref> (Chahrour M & Zoghbi HY Neuron, 56, 422-437, 2007)。

　MECP2遺伝子は4つのエクソンから成り、エクソン2の選択的スプライシングにより2つの異なるアイソフォームをコードしている(図1)。MECP2aによってコードされるMeCP2-e1アイソフォームは、エクソン1によってコードされる24アミノ酸を含み、エクソン2によってコードされる9アミノ酸を欠いている。一方、MECP2bによってコードされるMeCP2-e2アイソフォームの転写開始部位はエクソン2にある。さらに、MECP2遺伝子には複数のポリアデニル化部位を含む保存性の高い3’末端非翻訳領域があり、これにより代替的に4つの異なる転写産物を産生する<ref name=Chahrour2007><pubmed>17988628</pubmed></ref> (Chahrour M & Zoghbi HY Neuron, 56, 422-437, 2007)。

　メチル化DNA結合ドメイン(MBD)、転写抑制ドメイン(TRD)、NCOR-SMRT interaction domain (NID)ドメイン、3つのAT-hookドメインなどの機能ドメインを有している<ref name=Lyst2015><pubmed>25732612</pubmed></ref> (Lyst MJ & Bird A, Nat Rev Genet, 16(5), 261-75, 2015)(図2)。MeCP2はMBDを介して高度にメチル化されたヘテロクロマチン領域と相互作用する。転写抑制ドメインはMeCP2の転写抑制活性に重要なドメインであり、TRD内に位置するNIDを介してNCOR-SMRT転写抑制複合体と相互作用し標的遺伝子の転写を抑制する。AT-hookドメインはAT配列が豊富なDNA領域への相互作用を媒介する機能ドメインであり遺伝学的にMECP2の機能に重要な役割を果たしていることが示されている<ref name=Baker2013><pubmed>23452848</pubmed></ref> (Baker SA et al., Cell 152(5), 984-996, 2013)。

　MBDドメインによるメチル化DNAへの結合様式については結晶構造解析により原子レベルでの研究が報告されている。関連タンパク質MBD1のMBDとメチル化DNAとの複合体の溶液構造は、MBD内の疎水性残基のパッチによって特異的結合が媒介されることが示唆された<ref name=Ohki2001><pubmed>11371345</pubmed></ref> (Ohki I et al., Cell 105, 487-497, 2001)。しかしながら、その後の研究によりDNAと結合したMeCP2 MBDの共結晶構造から、結合特異性はDNAの主溝(Major Groove)のメチル化依存的な水和の認識によってもたらされることが示唆されている<ref name=Ho2008><pubmed>18313390</pubmed></ref> (Ho KL et al., Mol Cell 29, 525-531, 2008)。