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(ページの作成:「PTF1A（Pancreas transcription factor 1a）/ p48は、1996年に膵臓外分泌細胞で特異的に発現するbHLH型転写因子として同定され、初期には膵外分泌酵素遺伝子群のプロモーター領域に結合する３量複合体PTF1を構成する48kDaのDNA結合タンパク質として知られていた<ref name=Krapp1996><pubmed>8861960</pubmed></ref><ref name=Knöfler1996><pubmed>8756445</pubmed></ref><ref name=Rose2001><pubmed>11110790…」) |
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Pancreas transcription factor 1a | |||
PTF1A | |||
{{box|text= 膵臓転写因子1A (Pancreas transcription factor 1A, PTF1A)は膵臓の腺房外分泌細胞や多くの中枢神経系ニューロンの分化において重要な役割を持つbHLH型転写因子である。胎生期発達過程において膵臓形成、小脳や脊髄、網膜などにおける主要な神経細胞サブタイプの運命決定、神経回路の構築、さらには視床下部のキスペプチンニューロンを介した脳の性分化にも関与するなど、多様な細胞系譜の分化過程で不可欠な役割を果たすことが明らかになってきた。その異常はヒト先天性疾患（小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病）の原因となる。}} | |||
== PTF1Aとは== | |||
PTF1A（Pancreas transcription factor 1a）/ p48は、1996年に膵臓外分泌細胞で特異的に発現するbHLH型転写因子として同定され、初期には膵外分泌酵素遺伝子群のプロモーター領域に結合する３量複合体PTF1を構成する48kDaのDNA結合タンパク質として知られていた<ref name=Krapp1996><pubmed>8861960</pubmed></ref><ref name=Knöfler1996><pubmed>8756445</pubmed></ref><ref name=Rose2001><pubmed>11110790</pubmed></ref>[Krapp EMBO 19961; Knöfler JBC 19962; Rose et al., JBC 20013]。その後、マウスPtf1a遺伝子が膵臓外分泌細胞の分化に必須であり、腸管未分化組織から全ての膵前駆細胞への運命獲得に重要な役割を果たすことが示された<ref name=Krapp1998><pubmed>9687503</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2002><pubmed>11850621</pubmed></ref>[Krapp et al., Gene Dev 19984; Kawaguchi et al., Nature Genet 20025]。 | |||
つづいて複数の血縁家系ゲノム連鎖解析により、PTF1A遺伝子の変異がヒト小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病と直接関連していることが報告され、PTF1Aの臨床医学的な重要性が注目された<ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref><ref name=Diabetes2003><pubmed>12525589</pubmed></ref><ref name=Hoveyda1999><pubmed>10394932</pubmed></ref><ref name=Masui2008><pubmed>18227106</pubmed></ref><ref name=Pan2013><pubmed>23364327</pubmed></ref><ref name=Burlison2008><pubmed>18162506</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21044184</pubmed></ref>[Sellick et al., Nature Genet 20046; Diabetes 20037; Hoveyda et al., 1999 J Med Genet8; Masui et al MCB 20089; Pan et al Development 201310; Burlison et al., DB 200811; Al-Shammari et al., Clinical Genetics 201112]。膵発生における知見は、遺伝子改変マウスを用いた膵臓形成不全モデルや膵臓がんモデルなどの構築に貢献した<ref name=Adell2000><pubmed>10714713</pubmed></ref><ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Magnuson2013><pubmed>23395170</pubmed></ref><ref name=Fujitani2017><pubmed>28154299</pubmed></ref><ref name=VeiteSchmahl2017><pubmed>28281537</pubmed></ref><ref name=Hingorani2003><pubmed>14585359</pubmed></ref>[Adell et al., Cell Growth Diff 200013; Masui et al., Genes Dev 200714; Magnuson and Osipovich, Cell Metab 201315; Fujitani EndocrJ 201716; Veite-Schmahl et al., BJC 201717; Hingorani et al., Cencer Cell 200318]。 | |||
神経系発達への関与については、発生中期胚の神経管背側でのmRNA発現があることで示唆されていた<ref name=Obata2001><pubmed>11442633</pubmed></ref>[Obata et al., Genes to Cells 200119]。2005年に小脳皮質を欠失するセレベレス変異体マウス(cerebelless)の原因遺伝子として同定され、プルキンエ細胞やゴルジ細胞などの小脳の全ての種類のGABA作動性ニューロンがPtf1aを発現する第4脳室周囲帯（ventricular zone）の神経上皮から発生することが示唆されたことから小脳抑制性ニューロンの運命決定因子であることが明らかとなった<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref>[Hoshino et al., Neuron 200520]。また小脳では、PTF1AがOLIG2やGSX1と協調してプルキンエ細胞およびPAX2陽性介在ニューロンといった小脳抑制性ニューロンの多様性を時空間的に制御すること、PTF1Aが別のbHLH型転写因子ATOH1と拮抗し、GABA作動性神経細胞とグルタミン酸作動性神経細胞の適切な産生バランスを制御することが報告されている<ref name=Hoshino2006><pubmed>17120184</pubmed></ref><ref name=Wullimann2011><pubmed>21344019</pubmed></ref><ref name=Yamada2014><pubmed>24501365</pubmed></ref><ref name=Seto2014><pubmed>24413533</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17428919</pubmed></ref><ref name=Millen2008><pubmed>18524572</pubmed></ref><ref name=Achim2013><pubmed>23740222</pubmed></ref><ref name=Lowenstein2023><pubmed>36763768</pubmed></ref><ref name=BenArie1997><pubmed>9177350</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16157276</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16157275</pubmed></ref>[Hoshino, The Cerebellum 200621; Wullimann Front in Neuroanat 201122; Yamada et al JN 201423; Seto et al., Nature Comn 201424; Pascual et al., PNAS 200725; Millen and Gleeson, Curr Opin Neurobiol 200826; Achim et al, 2013 Cell Mol Life Sci27; Lowenstein et al., FEBS 202328; Ben-Arie et al., Nature 199729; Machold and Fishell, Neuron 200530; Wang, Neuron 200531］。 | |||
さらに、脊髄においては、PTF1Aが脊髄の背側領域（dI4–dI6）におけるGABA作動性介在ニューロンの分化に不可欠であり、感覚入力の統合や運動制御に関わる神経回路ネットワークの発達において重要な役割を果たすことが知られている<ref name=Glasgow2005><pubmed>16176951</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22685661</pubmed></ref>[Glasgow et al., Development 200532; Hori and Hoshino, Neural Plast 201233］。 | |||
加えて、網膜発生過程での水平細胞とアマクリン細胞の分化に不可欠であることも示され、抑制性神経細胞の運命決定に関わるPTF1Aの機能が感覚器系にも及ぶことが明らかとなった<ref name=Fujitani2006><pubmed>16835439</pubmed></ref><ref name=Nakhai2007><pubmed>17699677</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17338800</pubmed></ref>[Fujitani et al., Development 200634; Nakhai et al., Development 200735; Dullin et al., BMC Dev Biol 200736］。 | |||
脳幹においては、聴覚伝達を司る蝸牛神経核（cochlear nucleus）のGABA作動性およびグリシン作動性ニューロンの発生に関与すること<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19029042</pubmed></ref>[Fujiyama et al., Development 200937]、小脳プルキンエ細胞へ投射する下オリーブ核（inferior olivary nucleus, ION）グルタミン酸作動性の登上線維ニューロン（climbing fiber neurons）の発生に必要であることが知られている<ref name=Yamada2007><pubmed>17428964</pubmed></ref>[Yamada et al., JN 200738]。これは、PTF1Aの機能は抑制性ニューロンの運命決定因子としてだけでなく、グルタミン酸作動性ニューロンの産生にも関与するという新たな知見であった<ref name=Aldinger2008><pubmed>18524896</pubmed></ref>[Aldinger and Elsen, JN 200839]。 | |||
一方、発生期視床下部においては、性分化に関与するキスペプチンニューロンの発生に細胞非自律的に必要であることが示され、脳の性分化能の獲得に重要であることが示唆されている<ref name=Fujiyama2018><pubmed>29719267</pubmed></ref>[Fujiyama et al., Cell Rep 201840］。 | |||
このように、Ptf1a遺伝子は膵前駆細胞の運命決定だけでなく、特定の脳領域における神経細胞サブタイプの運命決定において極めて中心的な役割を果たすと考えられている。また、PTF1Aの過剰発現により、無脊椎動物であるホヤの幼生においてドーパミン神経への分化を誘導促進する<ref name=Horie2018><pubmed>29500243</pubmed></ref>[Horie et al., Genes and Dev 201841]。さらに、マウス大脳皮質での異所性発現では、抑制性ニューロンの特性（遺伝子発現、細胞形態、移動様式）を付与することも示されている<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref><ref name=Russ2015><pubmed>25926450</pubmed></ref>[Hoshino 200520; Russ et al., JN 201542]。 | このように、Ptf1a遺伝子は膵前駆細胞の運命決定だけでなく、特定の脳領域における神経細胞サブタイプの運命決定において極めて中心的な役割を果たすと考えられている。また、PTF1Aの過剰発現により、無脊椎動物であるホヤの幼生においてドーパミン神経への分化を誘導促進する<ref name=Horie2018><pubmed>29500243</pubmed></ref>[Horie et al., Genes and Dev 201841]。さらに、マウス大脳皮質での異所性発現では、抑制性ニューロンの特性（遺伝子発現、細胞形態、移動様式）を付与することも示されている<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref><ref name=Russ2015><pubmed>25926450</pubmed></ref>[Hoshino 200520; Russ et al., JN 201542]。 | ||
構造 | == 構造 == | ||
ヒトPTF1Aタンパク質は328アミノ酸から成り、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（basic helix-loop-helix）型DNA結合ドメインを有するClass II bHLH因子群に属する（図１および２）。主に核内で転写因子として機能する。 | |||
＊図１ ヒトPTF1A（Q7RTS3）アミノ酸配列の模式図 | ＊図１ ヒトPTF1A（Q7RTS3）アミノ酸配列の模式図 | ||
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(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000168267-PTF1A)より | (https://www.proteinatlas.org/ENSG00000168267-PTF1A)より | ||
image available from v24.proteinatlas.org | image available from v24.proteinatlas.org | ||
== | == サブファミリー == | ||
PTF1Aのサブファミリーに属する因子はこれまで同定されていない。 | |||
== タンパク質機能 == | |||
=== PTF1複合体形成 === | === PTF1複合体形成 === | ||
PTF1AはEタンパク質およびRBPJ（Notchシグナルの媒介因子）とともに三量複合体PTF1を形成することで核内移行し、標的遺伝子プロモーター領域に結合、標的遺伝子の転写を特異的に活性化する<ref name=Obata2001><pubmed>11442633</pubmed></ref><ref name=Duque2022><pubmed>35704392</pubmed></ref>[Obata et al., 200119; Duque et al., FEBS 202244]。 | |||
=== Eタンパク質／E-protein（E12/E47, TCF3） === | === Eタンパク質／E-protein（E12/E47, TCF3） === | ||
| 42行目: | 45行目: | ||
=== RBPJ（Recombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region, mammalian Suppressor of Hairless）またはRBPJL === | === RBPJ（Recombination signal Binding Protein for immunoglobulin kappa J region, mammalian Suppressor of Hairless）またはRBPJL === | ||
Notchシグナル経路の中心的転写因子として知られ、DNA上のTC-box配列に結合する。活性化には補助因子との複合体形成が必要である。特に、膵外分泌酵素（elastase-1, amylase）の遺伝子や脊髄、網膜のGABA神経系分化関連遺伝子に対する転写制御においてPTF1複合体形成が転写活性に不可欠である<ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Masui2010><pubmed>20398664</pubmed></ref><ref name=Hori2008><pubmed>18227107</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21270207</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714; Masui et al., Gastroenterology 201046; Hori et al., Genes and Dev 200847; Lelièvre et al., DB 201148］。 | Notchシグナル経路の中心的転写因子として知られ、DNA上のTC-box配列に結合する。活性化には補助因子との複合体形成が必要である。特に、膵外分泌酵素（elastase-1, amylase）の遺伝子や脊髄、網膜のGABA神経系分化関連遺伝子に対する転写制御においてPTF1複合体形成が転写活性に不可欠である<ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Masui2010><pubmed>20398664</pubmed></ref><ref name=Hori2008><pubmed>18227107</pubmed></ref><ref name=Lelievre2011><pubmed>21270207</pubmed></ref>[Masui et al., Genes Dev 200714; Masui et al., Gastroenterology 201046; Hori et al., Genes and Dev 200847; Lelièvre et al., DB 201148］。 | ||
=== 翻訳後修飾 === | === 翻訳後修飾 === | ||
C末端側リジン残基を介してE3リガーゼのTRIP12によりユビキチン化プロテアソーム分解制御を受けることが知られている<ref name=Hanoun2014><pubmed>24599952</pubmed></ref>[Hanoun et al., JBC 201449]。 | C末端側リジン残基を介してE3リガーゼのTRIP12によりユビキチン化プロテアソーム分解制御を受けることが知られている<ref name=Hanoun2014><pubmed>24599952</pubmed></ref>[Hanoun et al., JBC 201449]。 | ||
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AKTキナーゼによるセリン残基リン酸化を介した活性制御の可能性があるが、詳細は不明<ref name=Jin2019><pubmed>30808811</pubmed></ref>[Jin and Xiang, 201951]。 | AKTキナーゼによるセリン残基リン酸化を介した活性制御の可能性があるが、詳細は不明<ref name=Jin2019><pubmed>30808811</pubmed></ref>[Jin and Xiang, 201951]。 | ||
=== 主な下流遺伝子の例 === | === 主な下流遺伝子の例 === | ||
| 81行目: | 81行目: | ||
=== クロマチン状態（エピゲノム） === | === クロマチン状態（エピゲノム） === | ||
標的遺伝子領域のエピジェネティック修飾状態（ヒストン修飾、DNAメチル化など）がPTF1Aの結合効率に影響を与える可能性がある。 | |||
一例として、PTF1複合体が標的とする膵臓遺伝子や神経管遺伝子のCANNTGモチーフ配列付近におけるオープンクロマチン状態が、標的遺伝子の発現に影響を与えることが示されている<ref name=Meredith2013><pubmed>23671184</pubmed></ref>[Meredith et al., MCB 201360]。 | |||
== 細胞レベルの機能 == | |||
=== 側方抑制（lateral inhibition）とNotchシグナル === | |||
マウス膵臓では、転写因子PTF1AとNKX6.1が互いに抑制し合うcross-repressiveな作用により、先端（tip）領域と基部（trunk）領域の境界で細胞分化の運命決定がなされる<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。 | |||
tip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22745315</pubmed></ref>[Ahnfelt-Rønne et al., Development 201262]。 | tip領域の膵外分泌（腺房）前駆細胞ではPTF1AがDll1の発現を活性化し、このDll1によって隣接細胞のNotch経路が活性化されHes1が誘導されることで内分泌細胞への分化が抑制される側方抑制機構が働く<ref name=AhnfeltRonne2012><pubmed>22745315</pubmed></ref>[Ahnfelt-Rønne et al., Development 201262]。 | ||
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NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。 | NKX6.1が発現するtrunk領域の細胞では、Notchシグナルと協調して内分泌・導管分化が促進される<ref name=Schaffer2010><pubmed>21145504</pubmed></ref>[Schaffer et al., Developmental Cell 201061]。 | ||
== 発現 == | |||
=== 組織分布・発現時期 === | |||
PTF1Aの発現は胎生期より主に以下の発生過程の組織で観察される。 | PTF1Aの発現は胎生期より主に以下の発生過程の組織で観察される。 | ||
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=== 自身の発現制御（上流側） === | === 自身の発現制御（上流側） === | ||
==== エンハンサー・上流因子 ==== | ==== エンハンサー・上流因子 ==== | ||
マウス神経管背側（脊髄）でのPtf1a発現制御において、遠位の3' エンハンサー領域でPAX6やSOX3が上流因子として機能することや<ref name=Mona2016><pubmed>27207792</pubmed></ref>[Mona et al., DB 201663]、PTF1複合体によるautoregulation作用を含む発現調節機構が知られている<ref name=Meredith2009><pubmed>19403816</pubmed></ref>[Meredith et al., JN 200964]。 | マウス神経管背側（脊髄）でのPtf1a発現制御において、遠位の3' エンハンサー領域でPAX6やSOX3が上流因子として機能することや<ref name=Mona2016><pubmed>27207792</pubmed></ref>[Mona et al., DB 201663]、PTF1複合体によるautoregulation作用を含む発現調節機構が知られている<ref name=Meredith2009><pubmed>19403816</pubmed></ref>[Meredith et al., JN 200964]。 | ||
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また、膵臓における上流因子として転写因子HHEXがPTF1AおよびNKX6.1の発現を亢進することが示されている<ref name=Ito2023><pubmed>36600673</pubmed></ref>[Ito et al., Sci Rep 202366]。 | また、膵臓における上流因子として転写因子HHEXがPTF1AおよびNKX6.1の発現を亢進することが示されている<ref name=Ito2023><pubmed>36600673</pubmed></ref>[Ito et al., Sci Rep 202366]。 | ||
== 機能 == | |||
=== | === 組織・個体レベル=== | ||
PTF1Aは膵臓発達のみならず、中枢神経系における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている。 | PTF1Aは膵臓発達のみならず、中枢神経系における多様なニューロンの運命決定および領域特異的な神経ネットワーク形成に中心的な役割を果たしている。 | ||
以下に主要な神経領域および膵臓でのPTF1Aの機能を示す。 | 以下に主要な神経領域および膵臓でのPTF1Aの機能を示す。 | ||
=== | ===神経系 === | ||
==== 小脳原基（前方菱脳、背側脳室周囲帯） ==== | ==== 小脳原基（前方菱脳、背側脳室周囲帯） ==== | ||