「ミトコンドリア」の版間の差分

{{box=　ミトコンドリアは、真核生物における細胞小器官の一つであり、ATP合成、Ca2+取り込み、脂質合成、アミノ酸代謝など細胞の恒常性維持に必須の生化学反応の場として知られる。また、ミトコンドリアは様々なシグナル伝達の“ハブ”として機能し、細胞の増殖、細胞死、代謝調節の制御に重要な働きを担う。構造的には他のオルガネラと異なり、外膜、内膜の2つの脂質二重膜からなり、内膜は複雑に入り組んだ膜構造を示す（クリステ構造）(図1)。核ゲノムとは異なる独自のDNA（mitochondrial DNA: mtDNA）を有しており、電子伝達系タンパク質複合体の一部およびそれらを翻訳するためのtransfer RNA, ribosomal RNAはmtDNAにコードされている。ミトコンドリアは静的なオルガネラではなく、生合成・分裂・融合・分解を経ることで動的にその形態を変え、モータータンパク質により細胞骨格上を活発に輸送されることで局所での細胞の機能発揮を支える。}}

TCA回路 (クエン酸回路, Krebs回路) は、脂肪酸やアミノ酸、ピルビン酸の酸化から生じた2炭素のアセチルCoAが、4炭素のオキサロ酢酸と結合して6炭素のクエン酸を生成する反応から始まる閉鎖型ループ反応である (図2)。一連の8段階の反応により、1分子のアセチルCoAから3分子のNADHと1分子のFADH2が生成される。これらはそれぞれ呼吸鎖複合体 (電子伝達系, Electron transport chain) のComplex IとComplex IIへ供給され、最終的に酸化的リン酸化を介したATP産生に利用される。また、TCA回路は異化反応 (Catabolism) だけでなく同化反応 (Anabolism) にも重要な役割を果たし、その中間体はアミノ酸やヌクレオチドなどの生体分子の合成に寄与する。例えば、オキサロ酢酸はアスパラギン酸、α -ケトグルタル酸はグルタミン酸の前駆体として各アミノ酸の生合成に関与する。同化反応によって回路内の中間体が不足すると、回路を維持するためにアナプレロシス (Anaplerosis) と呼ばれる補充経路が必要となる。代表的なアナプレロティック反応として、ピルビン酸カルボキシラーゼによって触媒されるピルビン酸からオキサロ酢酸への変換がある。

ミトコンドリアは分裂、融合を繰り返しながら移動を繰り返し、エネルギー需要等に応じて目的の細胞区画に輸送される。特に、数十cmから1mにも及ぶ軸索では、ミトコンドリアは神経突起の発達に伴って長距離を活発に輸送される (図3)。一方で、成熟したニューロンにおいては、軸索、樹状突起双方でミトコンドリアのダイナミクスは大きく低下する<ref name=Lewis2016><pubmed>27641765</pubmed></ref><ref name=Smit-Rigter2016><pubmed>27641766</pubmed></ref>32,33。未成熟なマウス皮質由来のニューロンでは、およそ70%ものミトコンドリアが動的な挙動を示す (Motile mitochondria) のに対し、成熟したニューロンにおいてはその割合はおよそ10%程度まで低下する。成熟した海馬由来のニューロンにおいて、その移動速度はおよそ0.2-2 µm/secと計測されている<ref name=Devine2018><pubmed>29348666</pubmed></ref>34。細胞体 (Soma) からプレシナプス (順行性輸送; Anterograde transport)、またプレシナプスから細胞体への輸送 (逆行性輸送; Retrograde transport) の長距離の移動においては、他のカーゴ（オルガネラ、膜小胞）と同様にモータータンパク質であるキネシン、ダイニンタンパク質に乗り微小管上を輸送される (図3)。モータータンパク質は、ミトコンドリア以外の様々なカーゴの運搬にも用いられる共通の装置であり、ミトコンドリアを選択的に輸送するための分子装置が存在する。TRAK (Trafficking kinesin-binding proteins) タンパク質 (ショウジョウバエにおいてはMiltonとして知られる) はKIF5 (kinesin heavy chain isoform 5) 及びDyneinと相互作用し、ミトコンドリア輸送に働く<ref name=Stowers2002><pubmed>12495622</pubmed></ref><ref name=vanSpronsen2013><pubmed>23395375</pubmed></ref>35,36。ミトコンドリア外膜上ミトコンドリアとモータータンパク質の繋留はmitochondrial Rho GTPases (MIROs) によって制御される<ref name=Guo2005><pubmed>16055062</pubmed></ref>37。

　上述の通り、成熟したニューロンにおいてミトコンドリアは主にプレシナプス近傍において移動速度が低下し安定的に局在する。MIROタンパク質は2つのGTPaseドメインと、それらに挟まれたCa2+結合能を有する2つのEF-hand motif、C末端にミトコンドリア外膜と結合するドメインを有す。プレシナプスにおいて神経活動に依存したCa2+流入によりMIROのEF-hand motifが構造変化し、ミトコンドリアがモータータンパク質から外れることでプレシナプスに局在するというモデルが提唱されている<ref name=Wang2009><pubmed>19135897</pubmed></ref>38。一方で、in vivoにおける二光子顕微鏡を用いた研究では自発的なCa2+ transientと樹状突起ミトコンドリアの移動性には正の相関がないという報告もあり議論が分かれている<ref name=Silva2021><pubmed>34491202</pubmed></ref>39。また、プレシナプスへミトコンドリアを繋留する因子としてSyntaphilinタンパク質が同定されており<ref name=Kang2008><pubmed>18191227</pubmed></ref>40、シグナル伝達経路として、LKB1-NUAKを介したキナーゼカスケードの必要性も示されている<ref name=Courchet2013><pubmed>23791179</pubmed></ref>41。さらに、細胞外の栄養状態に応じてミトコンドリアの動態が変化することも知られており、グルコースがミトコンドリアの移動制御に関わる可能性が示唆されている<ref name=Pekkurnaz2014><pubmed>24995978</pubmed></ref>42。TRAK1タンパク質はO‑linked N‑acetylglucosamine (O‑GlcNAc) transferase 110 kDa subunit (OGT)と複合体を組み、O‑GlcNAc修飾を受ける。細胞外のグルコース濃度の上昇によりTRAK1のO‑GlcNAc修飾量が増加しミトコンドリアの繋留が起きる。

=== プレシナプスのミトコンドリア ===

=== ポストシナプスのミトコンドリア ===

ニューロン軸索において、ミトコンドリアは微小管上をモータータンパク質により能動的に輸送される。軸索の微小管は、細胞体から軸索遠位部方向に(－)端から(＋)端へ決まった配向で伸展する。細胞体から軸索遠位部への輸送 (Anterograde transport)、軸索遠位部から細胞体への輸送  (Retrograde transport) はそれぞれモータータンパク質であるキネシン、ダイニンによって担われる。Miro, TRAKタンパク質はミトコンドリア外膜に局在し、ミトコンドリアを選択的にキネシンモータータンパク質にアンカーさせる。ニューロン成熟に伴い、ミトコンドリアはプレシナプス領域近傍においてモータータンパク質から離れ、安定的に局在するようになる。

大脳皮質グルタミン酸作動性ニューロンのプレシナプスにおいて、ミトコンドリアは粒状の構造をとり、その多くがプレシナプス近傍に局在する。プレシナプスのミトコンドリアは神経活動時に細胞質からカルシウムイオンを取り込み、シナプス小胞のエキソサイトーシスを抑制する。ミトコンドリア外膜にはミトコンドリアPorinであるVDAC (Voltage-dependent anion channels) が存在し5kDa程度以下の様々な物質を透過する。そのため、外膜のカルシウムイオンの透過率は非常に高く、IMSにおけるカルシウムイオン濃度は細胞質とほとんど変わらない。ミトコンドリアへのカルシウムイオンの取り込みは、ミトコンドリアの内膜に存在するトランスポータであるMCU (Mitochondria Calcium Uniporter) 複合体によって制御される。ニューロンにおいてはMCUのアクセサリータンパク質であるMICU3の発現が高く、比較的低い細胞質Ca2+濃度においてもMCUが開口し、細胞質Ca2+がミトコンドリアへと取り込まれる。

大脳皮質グルタミン酸作動性ニューロンのポストシナプスにおいて、ミトコンドリアは細長いチューブ状の構造を示す。神経活動やシナプスの長期増強によりDynamin-related protein 1 (Drp1) に依存したミトコンドリアの分裂が促進する。これら形態変化は、ミトコンドリアによるATP産生を促進すると考えられており、樹状突起ミトコンドリアのATP産生はスパインの構造的可塑性誘導に必要であることが示唆されている。また、樹状突起ミトコンドリアは、小胞体との接触 (Mitochondria-ER contact sites; MERCS) を介して小胞体から放出されるカルシウムイオンを取り込む。MERCS形成を阻害すると細胞質のカルシウムイオン濃度が上昇することから、ミトコンドリアによるカルシウムイオン取り込みは、細胞質カルシウム濃度の調節に寄与する。