「Gastrulation brain homeoboxファミリー」の版間の差分
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英：Gastrulation brain homeobox family | 英：Gastrulation brain homeobox family<br> | ||
英略語：Gbx family | 英略語：Gbx family | ||
{{box|text= ''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）遺伝子はほぼ全ての多細胞動物で存在が知られる、進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーであり、多様な機能が明らかになっている。脊椎動物で研究が進んでおり、初期神経板での中脳と後脳の境界の決定とその位置での峡部オーガナイザーの形成、そしてその後の小脳形成において''Gbx''が重要な役割を担うことから注目を集めた。その後、終脳、視床、脊髄などにおいて各種ニューロンの発生が''Gbx''により制御されること、この遺伝子は神経堤細胞や内耳原基の発生を制御すること、心臓の発生にも関わることなどが判明した。近年の研究は、''Gbx''が細胞の多能性維持に関わること、一方で各種疾患と関わりをもつことも明らかにしており、この遺伝子の役割は、今後も引きつづき、脳形成をはじめとする動物発生に関わる基礎生物科学、そして医学研究の重要な対象となると考えられる。}} | {{box|text= ''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）遺伝子はほぼ全ての多細胞動物で存在が知られる、進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーであり、多様な機能が明らかになっている。脊椎動物で研究が進んでおり、初期神経板での中脳と後脳の境界の決定とその位置での峡部オーガナイザーの形成、そしてその後の小脳形成において''Gbx''が重要な役割を担うことから注目を集めた。その後、終脳、視床、脊髄などにおいて各種ニューロンの発生が''Gbx''により制御されること、この遺伝子は神経堤細胞や内耳原基の発生を制御すること、心臓の発生にも関わることなどが判明した。近年の研究は、''Gbx''が細胞の多能性維持に関わること、一方で各種疾患と関わりをもつことも明らかにしており、この遺伝子の役割は、今後も引きつづき、脳形成をはじめとする動物発生に関わる基礎生物科学、そして医学研究の重要な対象となると考えられる。}} | ||
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なお、最初に報告された''Gbx''はニワトリGbx1であり、その時点ではChox7<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''MMoxB''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、Gbx2は、同定時には''MMoxA''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、''Stra7''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。 | なお、最初に報告された''Gbx''はニワトリGbx1であり、その時点ではChox7<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''MMoxB''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、Gbx2は、同定時には''MMoxA''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、''Stra7''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。 | ||
これまで、''Gbx1''についてはヒト<ref name=Matsui1993a><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref> <ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref> <ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>、''Gbx2''に関しては、ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> | これまで、''Gbx1''についてはヒト<ref name=Matsui1993a><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref> <ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref> <ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>、''Gbx2''に関しては、ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> 7903253 </pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、アフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> <ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> <ref name=Su2002></ref>などで初期の研究が行われた（'''表1'''）。''Gbx''はさらに、原始的脊椎動物である無顎類、脊椎動物と同じく脊索動物に属する頭索類<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに後口動物とされる半索動物<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と棘皮動物<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、前後軸を持つ多細胞動物のもう一つの主要系統である前口動物でも、節足動物（ショウジョウバエ）（''unplugged'', ''unpg''）<ref name=Chiang1995></ref>、軟体動物<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref> <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref> <ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、環形動物で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref> <ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、これら左右相称動物のみならず、放射相称動物である刺胞動物でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への遺伝子重複は確認されていない（'''表1'''）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされる無脊椎動物の尾索類（ホヤ、''Ciona''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。 | ||
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|+ 表1．動物界における ''Gbx'' 遺伝子の分布 | |+ 表1．動物界における ''Gbx'' 遺伝子の分布 | ||
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脊椎動物Gbx2は340–348アミノ酸からなるタンパク質であり、種間ではアミノ酸配列全長で65–72%の相同性を示す。一方、Gbx1については313–418アミノ酸から構成され、種間では全長で60–73%の一致が見られる。Gbx2内には、種間で特に保存性の高い4つの保存配列領域（CD1, CD2、ホメオドメイン、CD3）が存在する（'''図1A'''）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。''Gbx''タンパク質のホメオドメインは、''Antp''クラスの中で''EHGbox''グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>またはExtended Hoxグループに分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（''Unplugged''；以下''Unpg''）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（'''図1B'''）。 | 脊椎動物Gbx2は340–348アミノ酸からなるタンパク質であり、種間ではアミノ酸配列全長で65–72%の相同性を示す。一方、Gbx1については313–418アミノ酸から構成され、種間では全長で60–73%の一致が見られる。Gbx2内には、種間で特に保存性の高い4つの保存配列領域（CD1, CD2、ホメオドメイン、CD3）が存在する（'''図1A'''）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。''Gbx''タンパク質のホメオドメインは、''Antp''クラスの中で''EHGbox''グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>またはExtended Hoxグループに分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（''Unplugged''；以下''Unpg''）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（'''図1B'''）。 | ||
N末側領域に位置するCD1配列についてはNCR配列がGbx1でも保存されている<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>（'''図1C'''）。NCR内には、転写抑制活性をもつとされるEh1様配列<ref name=Heimbucher2007><pubmed> | N末側領域に位置するCD1配列についてはNCR配列がGbx1でも保存されている<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>（'''図1C'''）。NCR内には、転写抑制活性をもつとされるEh1様配列<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>に加え、Gbx2においては転写活性化能を持つとされるProline-rich（Pro-rich）配列<ref name=Mermod1989><pubmed>2504497</pubmed></ref>が含まれており<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>、さらにPro-rich様配列がGbx1とGbx2の両者で認められる。明確なCD2相同配列はGbx1では見られないが、CD3配列はGbx1のC末端領域と比較的高い相同性を示し、''Unpg''でも部分的に保存されている（'''図1D'''）。以上より、Gbx1、''Unpg''のいずれも分子的機能についてGbx2とは共通性があるとともに違いも予想される。なお、ゼブラフィッシュ胚での強制発現実験では、Gbx1とGbx2は同等の前方脳形成抑制効果を示しており<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>、両者の機能は少なくとも初期脊椎動物胚では類似していると考えられる。 | ||
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig2.jpg|サムネイル|'''図2．峡部オーガナイザーの形成に関わる遺伝子カスケード'''<br>主としてマウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュでの研究から推定された。原腸形成期ではたらくGbxは四足類ではGbx2、ゼブラフィッシュではgbx1と考えられる。出典は本文参照。ただし、1–3のゼブラフィッシュ遺伝子については文献<ref name=Belting2001><pubmed>11709144</pubmed></ref><ref name=Burgess2002></ref><ref name=Tallafuß2001><pubmed>11641225</pubmed></ref><ref name=Dworkin2012></ref>。]] | [[ファイル:Yamasu Gbx family Fig2.jpg|サムネイル|'''図2．峡部オーガナイザーの形成に関わる遺伝子カスケード'''<br>主としてマウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュでの研究から推定された。原腸形成期ではたらくGbxは四足類ではGbx2、ゼブラフィッシュではgbx1と考えられる。出典は本文参照。ただし、1–3のゼブラフィッシュ遺伝子については文献<ref name=Belting2001><pubmed>11709144</pubmed></ref><ref name=Burgess2002><pubmed>11861474</pubmed></ref><ref name=Tallafuß2001><pubmed>11641225</pubmed></ref><ref name=Dworkin2012><pubmed>22223680</pubmed></ref>。]] | ||
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig3.jpg|サムネイル|'''図3．DDCモデルによって説明される脊椎動物のGbx遺伝子の転写制御機構の分子進化（仮説）'''<br>祖先Gbx遺伝子は、少なくとも3種の独立したエンハンサーによって制御されている。第1のエンハンサーは原腸形成期において後方神経板での転写を活性化し（長方形）、第2のエンハンサーは原腸形成終了後において後脳前端での発現を誘導し（円）、第3のエンハンサーはr1を除く後脳などGbx1特有の発現を制御する （楕円）。推定エンハンサーの位置は任意に示している。脊椎動物の進化初期での遺伝子重複後、四足類の場合、初期神経板後方エンハンサーと後期後脳エンハンサーはGbx1で消失したが、Gbx2では保持された。一方、真骨魚系統のgbx1およびgbx2では相補的な形で保持されている。 四足類のGbx1がゲノムから排除されなかったのは、第3エンハンサーによって発現が駆動される領域において、この遺伝子が不可欠な役割を果たしているためと考えられる。結果的に、共通祖先でのGbxの発現は、無脊椎動物、脊椎動物各々について、Gbx1、Gbx2のいずれかが担うことになり、2種のGbxの間で機能的なシャッフリングが起きたと推定される。]] | [[ファイル:Yamasu Gbx family Fig3.jpg|サムネイル|'''図3．DDCモデルによって説明される脊椎動物のGbx遺伝子の転写制御機構の分子進化（仮説）'''<br>祖先Gbx遺伝子は、少なくとも3種の独立したエンハンサーによって制御されている。第1のエンハンサーは原腸形成期において後方神経板での転写を活性化し（長方形）、第2のエンハンサーは原腸形成終了後において後脳前端での発現を誘導し（円）、第3のエンハンサーはr1を除く後脳などGbx1特有の発現を制御する （楕円）。推定エンハンサーの位置は任意に示している。脊椎動物の進化初期での遺伝子重複後、四足類の場合、初期神経板後方エンハンサーと後期後脳エンハンサーはGbx1で消失したが、Gbx2では保持された。一方、真骨魚系統のgbx1およびgbx2では相補的な形で保持されている。 四足類のGbx1がゲノムから排除されなかったのは、第3エンハンサーによって発現が駆動される領域において、この遺伝子が不可欠な役割を果たしているためと考えられる。結果的に、共通祖先でのGbxの発現は、無脊椎動物、脊椎動物各々について、Gbx1、Gbx2のいずれかが担うことになり、2種のGbxの間で機能的なシャッフリングが起きたと推定される。]] | ||
==発現 == | ==発現 == | ||
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マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>頭褶期（E7.5–7.75）に胚後方の3胚葉すべてで発現が開始する。CNSでの発現は、前方で見られる ''Otx2'' 発現領域と接するように後方神経領域で広く認められるが、E10.5では後脳前端に収束する（'''図2, 3'''）。 | マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>頭褶期（E7.5–7.75）に胚後方の3胚葉すべてで発現が開始する。CNSでの発現は、前方で見られる ''Otx2'' 発現領域と接するように後方神経領域で広く認められるが、E10.5では後脳前端に収束する（'''図2, 3'''）。 | ||
ニワトリ、アフリカツメガエルでも、原腸形成中期にMHB周辺を前端として後方神経板で広範囲に発現が観察され、徐々に後脳前端へと限局する<ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref> <ref name=Shamim1998><pubmed> | ニワトリ、アフリカツメガエルでも、原腸形成中期にMHB周辺を前端として後方神経板で広範囲に発現が観察され、徐々に後脳前端へと限局する<ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>。なお、これらの動物種においても、神経板前方ではマウス同様 ''Otx2'' が発現しており、''Gbx2'' の発現はこれに接している<ref name=Hidalgo-Sánchez2005><pubmed>16111444</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Simeone2002><pubmed>12100885</pubmed></ref>。 | ||
マウスおよびニワトリでは、''Otx2'' と ''Gbx2'' の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で ''Fgf8'' の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。 | マウスおよびニワトリでは、''Otx2'' と ''Gbx2'' の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で ''Fgf8'' の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。 | ||
原腸形成以降は様々な領域で発現する。マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>、E8.5では前腸と尾芽、E9.5において脊髄全域、内耳原基（耳胞）、咽頭弓で発現し、E11.5になると、視床、線条体、小脳、延髄、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓でも観察される。成体では視床、膝状体、扁桃体で発現し、さらに脾臓とメス生殖管で発現が認められている<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>。ニワトリ<ref name=Martínez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed> | 原腸形成以降は様々な領域で発現する。マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>、E8.5では前腸と尾芽、E9.5において脊髄全域、内耳原基（耳胞）、咽頭弓で発現し、E11.5になると、視床、線条体、小脳、延髄、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓でも観察される。成体では視床、膝状体、扁桃体で発現し、さらに脾臓とメス生殖管で発現が認められている<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>。ニワトリ<ref name=Martínez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>とアフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> <ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>でもマウスと類似する（詳細は'''表2'''参照）。 | ||
なお、ニワトリでは、様々な造血系組織（骨髄、ファブリキウス嚢、肝臓、脾臓、胸腺）でも発現する<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ゼブラフィッシュ ''gbx2'' の発現パターンも、原腸形成終了後になると四足類のものと共通性が高いが<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed> | なお、ニワトリでは、様々な造血系組織（骨髄、ファブリキウス嚢、肝臓、脾臓、胸腺）でも発現する<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ゼブラフィッシュ ''gbx2'' の発現パターンも、原腸形成終了後になると四足類のものと共通性が高いが<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、発生初期（原腸形成期）においては ''gbx1'' の場合と同様に大きな違いが見られる。 | ||
ゼブラフィッシュでもは原腸形成初期から神経板前方で発現するが<ref name=Mori1994><pubmed>7898305</pubmed></ref>、発現開始時期が遅く、原腸形成終期（90% epiboly）に後脳前端（r1）で初めて発現が検出され<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed> | ゼブラフィッシュでもは原腸形成初期から神経板前方で発現するが<ref name=Mori1994><pubmed>7898305</pubmed></ref>、発現開始時期が遅く、原腸形成終期（90% epiboly）に後脳前端（r1）で初めて発現が検出され<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、原腸形成終了後も維持される（'''図2, 3'''）。体節形成期（18–24 hpf）では終脳で一過的な発現が認められ、36 hpf以降には視床原基でも発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>。体節形成期以降になると、耳原基/耳胞、移動中の神経堤細胞、咽頭弓、尾芽などでも発現が認められる。 | ||
=== 無脊椎動物の''Gbx''=== | === 無脊椎動物の''Gbx''=== | ||
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<ref name=Niss1998></ref><br> | <ref name=Niss1998></ref><br> | ||
<ref name=Shamim1998></ref><br> | <ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref> | ||
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<ref name=Martinez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref> | |||
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<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref> | <ref name=Kowenz-Leutz1997></ref> | ||
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| HEK293FT | | HEK293FT | ||
| 活性化 | | 活性化 | ||
| <ref name= | | <ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref> | ||
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| ゼブラフィッシュ fgf8a MHB エンハンサー | | ゼブラフィッシュ fgf8a MHB エンハンサー | ||