「グルタミン酸受容体相互作用タンパク質」の版間の差分

<font size="+1">[http://researchmap.jp/7000027286/ 緑川良介]、[http://researchmap.jp/takamiya/ 髙宮考悟]</font><br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年6月18日　原稿完成日：2025年8月15日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>

　GRIP1, GRIP2はいずれも7つのPDZドメインを持つ('''図1''')。これらのドメインを介して他のシナプス構成因子や足場タンパクとの複合体を形成する。現在までのところ、GRIP全長のX線結晶構造は未報告である。一方、PDZドメイン断片（例：PDZ12タンデム）については結晶構造解析の報告があるが、GRIP PDZドメインとGluA2/3 C末端との高解像度X線結晶構造は報告されていない

　最も広く研究されているサブタイプで、AMPARの輸送と固定に特に重要な働きを持つ。さらに計5つのスプライシングバリアント(GRIP1a-e)の存在が報告される<ref name=Yamazaki2001><pubmed>11335060</pubmed></ref> <ref name=Charych2004><pubmed>15226318</pubmed></ref> <ref name=Charych2006><pubmed>16539648</pubmed></ref>(Yamazaki et al., 2001)( Charych et al., 2004)( Charych 2006)。

　GRIP1と高い相同性を持ち、類似の機能を果たすと考えられている。スプライシングバリアントとしてABP-L, pABP-L, ABP-Sの存在が報告される<ref name=Wyszynski1999><pubmed>10414981</pubmed></ref> <ref name=DeSouza2002><pubmed>11978826</pubmed></ref>(Wyszynski et al., 1999) (Desouza et al., 2002)。

　GRIPは中枢神経系において広く発現しており、特に海馬、大脳皮質、嗅球で高い発現がみられる<ref name=Dong1999 /><ref name=Wyszynski1999 /> (Dong et al., 1999) （Wyszynski et al., 1998）。細胞種としては、GRIP1は大脳皮質の錐体細胞、海馬CA1錐体細胞、小脳のプルキンエ細胞において高い発現が確認されている。

　細胞内では、主に細胞体-樹状突起、シナプス後膜近傍の樹状突起スパインに局在し、AMPARと共局在する<ref name=Dong1999 /><ref name=Wyszynski1999 /> (Dong et al., 1999)(Wyszynski et al., 1999）。

　特に樹状突起スパインにおいては、N末端にパルミトイル化配列をもつGRIP1bおよびpABP-Lが、パルミトイル化を介して高い割合で局在すると考えられている<ref name=DeSouza2002><pubmed>11978826</pubmed></ref>(Desouza et al., 2002)。

　これまでに報告されているGRIP結合タンパクの多くはPDZドメインを介して結合する。GRIPが認識するリガンドの多くはclassⅡ型（–X–Φ–X–Φ）に分類されるC末端配列を有するが、非典型的配列を認識するケースも報告されている<ref group="注釈2">PDZの項目参照。PDZドメインは一般に結合タンパクのC末端配列を介して相互作用し、その配列に基づいてclassⅠ～Ⅲに分類される。classⅡはC末端配列が–X–Φ–X–Φ（Xは任意のアミノ酸、Φは疎水性アミノ酸）であるタンパクと結合する傾向を示す。</ref>※。

<references group="注釈2" />

! PDZ ドメイン

! 結合タンパク

! 結合タンパクのC末端配列

! 参考文献

| PDZ1-3

| Fras1

| G-T-E-V

| <ref name=Takamiya2004><pubmed>14730302</pubmed></ref>et al., 2004

| PDZ4-5

| GluA2, GluA3 (short form)

| S-V-K-I

| <ref name=Dong1997 />Dong et al., 1997

| PDZ6

| EphB2

| S-V-E-V

| <ref name=Torres1998><pubmed>9883737</pubmed></ref>Torres et al., 1998

| PDZ6

| EphA7

| G-I-Q-V

| <ref name=Torres1998 />Torres et al., 1998

| PDZ6

| EphrinB1

| Y-Y-K-V

| <ref name=Bruckner1999><pubmed>10197531</pubmed></ref>Brückner K et al., 1999

| PDZ6

| Liprin-α

| T-Y-S-C

| <ref name=Wyszynski2002><pubmed>11931740</pubmed></ref>Wyszynski et al., 2002

| PDZ7

| GRASP-1<br>NG2

| Q-Y-W-V

| <ref name=Feng2002><pubmed>12196542</pubmed></ref>Feng et al., 2002

文献<ref name=Stegmuller2003><pubmed>12458226</pubmed></ref>Stegmüller et al., 2003<ref name=Sheng2001><pubmed>11283303</pubmed></ref>Sheng et al., 2001を参考に再構成

　GluA2/3<ref name=Dong1999 /> (Dong et al., 1999)、 ephrinB<ref name=Bruckner1999 /> (Brückner et al., 1999) 系タンパク、GRASP-1<ref name=Ye2000><pubmed>10896157</pubmed></ref>(Ye et al., 2000)、<ref name=Stegmuller2003 />NG2(Stegmüller et al., 2003)等との相互作用が報告されており、GRIP1 のホモログとして類似の足場機能を担うと考えられている。ただし、これらのタンパクとの相互作用に関して、GRIP1との機能分担の詳細は明らかにされていない。

　GRIPは同じくPDZドメインをもつPICK1との競合的相互作用により、AMPA受容体の内在化およびリサイクリングへの分子スイッチとして機能する。これによりLTDを代表とするシナプス可塑性機構の制御を担っている<ref name=Chung2000><pubmed>11007883</pubmed></ref><ref name=Perez2001><pubmed>11466413</pubmed></ref><ref name=Lu2005><pubmed>16055064</pubmed></ref><ref name=Steinberg2006><pubmed>16543133</pubmed></ref><ref name=Takamiya2008><pubmed>18509036</pubmed></ref><ref name=Mao2010><pubmed>20956289</pubmed></ref>(Chung et al., 2000; Perez et al., 2001; Lu et al., 2005; Steinberg et al., 2006; Takamiya et al., 2008; Mao et al., 2010 )。小脳プルキンエ細胞におけるGRIPおよびPICK1を介したLTD分子機構を'''図3'''に示す。

　GRIP1はPDZ1–3タンデムドメインを介してFras1のC末端配列に結合し、Fras1の基底膜側への輸送および分泌を制御する。分泌されたFras1はFrem1やFrem2などと巨大な細胞外マトリクス複合体を形成し、特に胚発生期における表皮と真皮の接着を安定化する<ref name=Takamiya2004 />（Takamiya et al., 2004）。このことから、GRIP1は神経系における受容体輸送のみならず、上皮組織の形態形成にも重要な役割を果たすことが示されている。その他GRIP1ノックアウトマウスの解析から、腎臓の形成初期にも重要な働きを担っていることが示されている。

=== 個体機能 ===

　GRIPファミリーは小脳プルキンエ細胞におけるLTD発現に必須であることが示されており<ref name=Takamiya2008 />（Takamiya et al., 2008）、さらにGRIP1条件付きノックアウトマウスでは海馬シナプス可塑性異常とともに学習・記憶障害が認められる<ref name=Tan2020><pubmed>32948689</pubmed></ref>（Tan et al., 2020）。これらの知見は、GRIPが個体レベルの神経機能に重要な役割を果たすことを示している。

　GRIP1の機能獲得型変異が自閉スペクトラム症（ASD）患者で報告されており、AMPAR輸送異常を介した神経発達障害への関与が示唆されている<ref name=Mejias2011><pubmed>21383172</pubmed></ref>（Mejias et al., 2011）。さらに、GRIP1欠損マウスではFras1の基底膜側への輸送障害により表皮と真皮の接着が維持できず、Frasier症候群様の表現型を示すことが報告されている<ref name=Takamiya2004 />（Takamiya et al., 2004）。ヒトにおいてもGRIP1変異がFrasier症候群の原因となることが示されており、GRIP1はその原因遺伝子の一つとされている。